Лекции / 4 МФЗ

Глубокоуважаемые студенты, разрешите представить вашему вниманию лекцию на тему «Геном человека. Мультифакториальные заболевания».

Геном человека представляет собой весь набор нуклеотидных последовательностей, содержащийся в ядре клеток и митохондриях. Если рассматривать в более узком спектре, то весь геном человека можно подразделить на ядерный геном, то есть совокупность нуклеотидных последовательностей в 23 парах хромосом ядра, и на митохондриальный геном – ДНК митохондрий.

Основная часть всей генетической информации человека сосредоточена в ядре клеток. Это легко себе представить путем сопоставления размеров ядреного и митохондриального геномов. Так, в составе 23 пар хромосом ядра содержатся около 6 миллиардов пар нуклеотидов (в гаплоидном наборе – соответственно – 3 миллиарда). В то же время геном отдельной митохондрии человека содержит всего 16569 пар нуклеотидов, что более чем в 350000 раз меньше.

Геном – это вся совокупность нуклеотидных последовательностей ДНК клетки, или организма. Размеры генома оцениваются по весу и по длине. Вес суммарной ДНК из одной диплоидной соматической клетки человека составляет 6 пикограммов (пк), т.е. 6*10¹² грамма. Длина генома измеряется: в метрических единицах - ангстремах, миллиметрах, сантиметрах, метрах; по числу точек кроссинговера - в морганидах или сантиморганидах; по числу пар оснований или нуклеотидов- в базах, килобазах, мегабазах. 1Мб (мегабаза) = 1 млн. п.о. Длина полнстью деспирализованной суммарной ДНК из одной диплоидной соматической клетки человека составляет 110 см, 6.4 * 10⁹ п.о. или 6400 Мб (мегабаз).

У различных эукариот размеры геномов значительно варьируют от 10⁶ до 10¹¹ п.н. Например, у дрозофилы геномная ДНК состоит из 1,4 х 10⁸ п.н.

Средний размер геномов прокариот обычно не превышает 8 х 10⁶ п.н.

В составе ядра ДНК имеет прерывистую структуру, представляя собой набор хромосом, содержащих центромеру, плечи и теломеры. При этом основная часть всех нуклеотидных последовательностей не кодирует белки. Всего в геноме человека выявлено около 25 000 генов. Кодирующие участки этих генов, то есть экзоны, составляют лишь 1% всей ДНК. Остальная часть генома состоит из некодирующих областей, разнообразных повторяющихся последовательностей, большинство из которых выполняют ту или иную регуляторную роль.

Следует вспомнить организацию генов у человека. Каждый ген считывается с 5’ к 3’ концам ДНК.

Большинство генов человека имеет интрон-экзонную структуру. Каждый ген имеет определенное количество интронов и экзонов. Количество и размеры интронов и экзонов у разных генов различны. Суммарные размеры интронов значительно превышают размеры экзонов. Каждый ген начинается и заканчивается экзонами. На границе экзонов и интронов располагается консенсусная, т.е. эволюционно консервативная последовательность, которая распознается ферментами сплайсинга, осуществляющими вырезание интронов из первичного РНК-транскрипта.

Гены можно классифицировать:

1. По структуре на содержащие интроны и не содержащие интронов.

2. По размерам на: малые (100 – 5000 пар нуклеотидов), средние (5000 – 50 000), большие (50 000-150 000), гигантские (200 000 – 1 000 000), супергигантсткие (более 1 000 000). пар нуклеотидов

3. По локализации в хромосоме: одиночные (разделены спейсерами) и Сгруппированные кластеры (группа последовательно расположенных генов, занимающих определенный район ДНК или хромосомы, например, кластеры α-глобиновых и β-глобиновых генов).

Кроме того, выделяют супергены и семейства генов.

4. По значимости генного продукта классфицируют гены «домашнего хозяйства», которые экспрессируются во всех клетках и необходимы для их жизнеобеспечения и гены «роскоши», которые экспрессируют только в определенных тканях и органах.

5. По характеру экспрессии гены могут быть активными и неактивными (в случае, если их экспрессия не нужна для функции данной ткани).

6. По функции гены могут кодировать регуляторные и структурные молекулы. Следует отметить, что гены могут кодировать не только белковые молекулы, но и функциональные РНК, самыми известными из которых являются транспортные и рибосомальные РНК.

Однако, как я уже говорил, рассматриваемые нами гены составляют лишь около 1% всех нуклеотидных последовательностей ДНК человека. Более 95% генома представлена некодирующими областями.

Часть генома, занимаемая генами составляет до 37%, но из них лишь 5% - это экзоны, а 95% - интроны, то есть также некодирующие последовательности. Мозаичная интрон-экзонная структура генов человека и других эукариот позволила пересмотреть определение гена как участка ДНК, кодирующего определенный белок или функциональную РНК.

В настоящее время доказано, что многие гены человека подвергаются альтернативному сплайсингу, благодаря чему один ген может кодировать тысячи белков. Например, из трех генов за счет альтернативного сплайсинга и альтернативных промоторов синтезируются тысячи изоформ нейрексина.

Сплайсинг представляет собой один из механизмов посттранскрипционной модификации молекул РНК. В отличии от бактерий, у которых процессы транскрипции и трансляции сопряжены, у эукариот образуемая РНК, прежде чем выйти через поры ядерной мембраны в агрессивную среду цитоплазмы, должна подвергнуться множеству превращений.

Процессинг пре-мРНК эукариот состоит из 5’-кэпирования, 3’-полиаденилирования, сплайсинга и редактирования.

Явление сплайсинга (от английского to splace – сшивать), заключающееся в вырезании интронов и сшивании экзонов между собой, было открыто в 1978 году Филиппом Шарпом из Массачусетского технологического института.

Существуют 2 обязательных правила при сплайсинге генов человека и других высших эукариот:

1) Концы, которые ограничивают интрон и необходимы для его удаления, всегда консервативны: на 5’-конце всегда GT, на 3’-конце всегда AG.

2) При сшивании экзонов соблюдается порядок их расположения в гене. Но некоторые из экзонов могут не включатся в зрелую РНК.

Для сплайсинга используется особая сложная структура, которая называется сплайсосомой. В ее состав входят различные белки и малые ядерные РНК (мяРНК), к которым относятся U1, U2, U3, U4, U5, U6.

Альтернативный сплайсинг имеет большое значение в функционировании нашего организма и объясняет как столь незначительное количество генов (25000) обеспечивает наш рост и развитие. Например, альтернативный сплайсинг транскрипта одного и того же гена в клетках щитовидной железы вызывает образование гормона кальцитонина, а в головном мозге – нейропептида.

Другой пример – это образование 40320 альтернативных сплайсинговых вариантов из одного гена SLO, который экспрессируется во внутреннем ухе и участвует в распознавании звука разной высоты.

Таким образом, большую роль в особенностях экспрессии и посттранскрипционной регуляции генов играют регуляторные области генома, изучение которых имеет важное значение для исследования нашего организма в норме и при патологии.

В настоящее время существует наука ГЕНОМИКА, которая посвящена изучению геномов живых организмов и их генов. Данная наука направлена на установление полной генетической характеристики клеток организма.

ГЕНОМИКА подразделяется на структурную (изучает содержание и организацию геномной информации), функциональную (исследует реализацию информации, записанной в геноме, от гена – к признаку) и сравнительную (проводятся сравнительные исследования содержания и организации геномов разных организмов).

ГЕНОМИКА является разделом молекулярной генетики. Одним из важнейших итогов изучения генома человека является развитие молекулярной медицины – особого раздела медицинской науки.

Молекулярная медицина направлена на диагностику, лечение и профилактику заболеваний человека при помощи изучения нуклеиновых и кислот и продуктов их экспрессии.

В настоящее время появилась новая парадигма медицины 21 века, складывающаяся из принципов 7П:

1. Предиктивная (предсказательная) – предсказание особенностей здоровья (заболевания, возможные в будущем, особенности реагирования и др.) конкретного человека, до появления первых симптомов.

2. Превентивная (предупредительная) – проведение профилактических мероприятий в отношении возможных, предсказанных заболеваний до появления первых симптомов.

3. Персонализированная – выбор лечебных воздействий с учетом индивидуальных (генетических) особенностей конкретного человека.

4. Партисипативная – активное участие пациента в профилактике возможных заболеваний и их лечение.

5. Медицина обеспечивающая - providing, подготовка новых кадров для здравоохранения за счет трансдициплинарного медицинского образования.

6. Упреждающая - preemptive, междисциплинарные исследования на дальний горизонт.

7. Точка ухода за пациентом - point of care, которая предполагает эволюцию соприкосновения больного с медициной не только в больнице, но и за ее пределами.

Поскольку мы плавно перешли к разделу лекции, посвященной медицине, следует остановиться на том, что большинство болезней человека являются мультифакториальными (синоним – многофакторные или болезни с наследственной предрасположенностью). Они составляют около 95% всех заболеваний, связанных с наследственностью. Менее 5% занимают моногенные болезни (несмотря на это, их описано уже более 6000) и менее 1% - хромосомные.

В настоящее время идентифицировано уже более 15 000 генов наследственных болезней, для 2000 из которых возможна дородовая и пресимптоматическая ДНК-диагностика в мире и для 500 – в России и Республике Башкортостан.

Мультифакториальные заболевания (МФЗ) – это результат совместного действия различных генетических и средовых факторов вследствие случайных причин. МФЗ может быть обусловлена влиянием как мутациями во множестве генов, так и мутацией в одном единственном гене. Но, в отличие от моногенных болезней, МФЗ, обусловленные изменением всего в одном гене, характеризуются неполной пенетрантностью. Это означает, что для клинического проявления болезни необходимо воздействие факторов внешней среды, и даже в этом случае болезнь не всегда проявляется.

Однако большинство МФЗ вызваны влиянием аллельных вариантов множества различных генов. Полигенная природа этой патологии исследуется при помощи популяционно-статистического, близнецового, молекулярно-генетического и клинико-генеалогического методов. Так, с помощью близнецового метода показана наследственная предрасположенность к некоторым инфекционным заболеваниям (туберкулез, полиомиелит) и многим распространенным болезням ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, язвенная болезнь, шизофрения и др.

К многофакторным болезням относятся как распространенные хронические болезни (такие как гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, ишемическая болезнь сердца, злокачественные новообразования, псориаз, сахарный диабет, психические заболевания, болезни ЖКТ), так и врожденные пороки развития (анэнцефалия, spina bifida, врожденная косолапость, врожденный вывих бедра, гипоспадия, расщелина верхней губы и неба, болезнь Гиршпрунга, атрезия пищевода, синдром Робена (микрогения, глоссоптоз – недоразвитие и западение, расещелина неба).

Частота встречаемости МФЗ значительно выше моногенных патологий. Так, для определенных возрастных групп населения гипертоническая болезнь встречается у 20%, ишемическая болезнь сердца – у 10%, язвенная болезнь желудка – у 5%, псориаз и сахарный диабет – у 2%.

Гены предрасположенности к заболеванию представляют структурные варианты генов (аллели), «которые совместимы с рождением и жизнью в постнатальном периоде, но при определённых неблагоприятных условиях могут способствовать развитию того или иного заболевания. Они могут быть подразделены на Гены внешней среды (ответственны за метаболизм, деградацию и детоксикацию ксенобиотиков - Р-450: CYP3A4, CYP1A1, CYP2C и др; суперсемейства глутатион-трансфераз: GSTM1, GSTT1, GSTP1 и др.; ацетилтрансферазы - NAT1, NAT2; параоксоназа – PON); гены «тригеры»: обеспечивают ключевые биохимические реакции - АСЕ, Apo E, MTHFR (метилен-тетрагидро-фолат-редуктаза); гены клеточных рецепторов (определяют поступление веществ в клетки, AT1R, AR, CCR-5 (С-С-рецептор хемокина 5).

Организм человека в понятии биоинформатики представляет собой глобальную сеть из множества локальных генных сетей. А все процессы в организме — результат взаимодействия (интеграции) его генных сетей. Различают горизонтальную интеграцию - взаимодействие сетей одного уровня, и вертикальную (иерархическую) интеграцию - регулировка работы сети другого уровня. Генная сеть – это группа координированно экспрессирующихся генов, контролирующих выполнение определенной функции организма.

Особенности МФЗ:

1. Высокая частота встречаемости в популяции.

2. Несоответствие наследования законам Менделя.

3. Выраженная аллельная и межаллельная генетическая гетерогенность.

4. Риск развития болезни у обследуемого зависит от тяжести МФЗ у его родителей или родственников (чем тяжелее, тем больше риск).

5. Риск развития МФЗ зависит от количества больных родственников 1 степени родства (для сахарного диабета – если больны оба родителя риск=40%, если один=20%, если не больны=10%).

6. Риск развития МФЗ в семье зависит от ЧВ болезни в данной популяции.

Для изучения генетики МФЗ необходимо ознакомиться с некоторыми понятиями, к которым относятся:

НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ - это преобладающий генетический компонент, от вклада которого зависит результат суммарного эффекта генетических и средовых факторов, вызывающих у обследуемого вероятность заболеть МФЗ.

ПОРОГ ПОДВЕРЖЕННОСТИ – уровень значений предрасположенности, при превышении которого запускается механизм развития МФЗ.

ОСОБЕННОСТЬ МФЗ – аддитивное (суммарное) действие множества генных локусов и большого числа внешних факторов.

Коэффициент наследуемости h²=Vg/Vp, где Vg – генетическая компонента дисперсии, Vp – фенотипичекая компонента дисперсии. Дисперсия – это разнообразие признаков в популяции.

ПРИ ИЗУЧЕНИИ МФЗ ОПРЕДЕЛЯЮТ:

1. Вклад распространенных SNP (single nucleotide polymorphism) генов в развитие болезни.

2. Роль полиморфных тандемных повторов в патогенезе заболевания (VNTR – variable number tandem repeats).

3. Значение определенных генов в развитие болезни для уточнения ее патогенеза.

4. Ассоциацию развития болезни со средовыми факторами с целью их устранения (гиподинамия и избыток холестерина в пище в развитии болезней ССС).

Для поиска генетических причин предрасположенности к МФЗ исследуется ассоциация с полиморфными генами.

АССОЦИАЦИЯ – более высокая частота полиморфного гена-маркера при конкретном МФЗ.

Ассоциации с антигенами системы HLA:

HLA-В27 – болезнь Бехтерева и Рейтера, псориатический спондилит,

HLA-DRB1 – рассеянный склероз,

HLA-DR4 – сахарный диабет 1 типа,

HLA-A3 – гемохроматоз,

HLA-CW6 – псориаз.

Для анализа сцепления МФЗ с полиморфными маркерами используются от 300 до 500 ДНК-маркеров, распределенных по всему геному – метод полногеномного скрининга (GWAS - Genome-wide association study).

Важное значение для исследования природы МФЗ имеют молекулярно-генетические методы исследования. Используются такие методы как:

1. Анализ сцепления признака (болезни).

2. Поиск ассоциации с генами-кандидатами.

3. Полногеномный анализ ассоциаций.

Для реализации данных методов используются разнообразные методики, главным образом ПЦР-ПДРФ (для известных полиморфных вариантов аллелей), секвенирование генома по Сэнгеру и секвенирование нового поколения (NGS), микрочипы. В качестве вспомогательных методик могут использоваться цитогенетические (кариотипирование) и молекулярно-цитогенетические методы исследования (FISH-анализ).

Для идентификации генов предрасположенности к МФЗ проводится характеристика структуры генов и их многочисленных аллельных вариантов, а также определение точной локализации генов на определенной хромосоме.

Анализ сцепления - это метод генетического картирования, основанный на прослеживании косегрегации генов при передаче от родителей к потомкам в ряду поколений. Он состоит в проверке сегрегации признаков и генетических маркеров в родословной на соответствие определенной модели наследования. При этом рассчитывают шансы (вероятности) за и против сцепления в конкретной семье. Анализ картирования простых моногенных признаков. Зависит от размера родословной, типа наследования, уровня пенетрантности, распределения генотипов в популяции.

Применяется метод идентичных по происхождению аллелей (IBD – identical by descent) – информация о сцеплении только на основе наследования маркеров в парах больных родственников без предположения о типе наследования и других параметрах. При этом оценивают, насколько чаще по сравнению со случайной сегрегацией пара больных родственников наследует одну и ту же (идентичную по происхождению) копию участка генома.

Используется также тест на неравновесие при передаче (TDT – transmission disequilibrium test) – если какой-то аллель изучаемого локуса ассоциирован с заболеванием, то его должны чаще обнаруживать у больных людей по сравнению с другими аллелями того же локуса. Для проверки этого в TDT применяют сравнение частот аллелей, наследуемых и ненаследуемых больными потомками от своих родителей. Особенность TDT состоит в том, что в расчет принимают аллели, полученные только от гетерозиготных по изучаемому локусу родителей.

Для изучения МФЗ широко применяются гипотезы рисковых аллелей. В данном методе используют такие значения как CD/CV (common disease/common variant — распространенная болезнь/распространенный вариант гена) и CD/RA (common disease/rare allele — распространенная болезнь/редкий аллель). Проводится идентификация генетических вариантов в соответствии с частотой рисковых аллелей и силой генетических эффектов.

Для поиска ассоциаций с генами кандидатами вначале формируется гипотеза о связи какого-либо гена с признаком. В ассоциативных исследованиях сопоставляется встречаемость определенного аллеля гена-кандидата в популяции в целом и у лиц, обладающих интересующим признаком. Если данный аллель чаще встречается у носителей более выраженного признака, можно предположить участие этого аллеля в наследственной детерминации данного признака.

Генетический маркер – аллельный вариант гена, белковый продукт которого участвует в патогенезе исследуемого заболевания. Используют такие показатели, как отношение шансов (OR – odds ratio). OR получают путем сравнения частот двух сравниваемых показателей М¹ и М² у больных (обозначаем М_с – «с» – означает случай) и у здоровых (обозначаем М_к – «к» – означает контроль). Например, М¹ – наличие нормального аллеля изучаемого гена, М² – наличие мутантного аллеля. Соответственно можно определить во сколько раз (или на сколько процентов) возрастает шанс заболеть у носителей мутантного аллеля.

ПОЛНОГЕНОМНЫЙ АНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ МНОГОФАКТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (GWAS – genome-wide assotiation study), как видно из рисунка, подобен поиску иголки в стоге сена. Проводят поиск связей между различными SNP (не менее 300, распределенных по всему геному) и конкретным заболеванием. Большинство известных полиморфных вариантов генов предрасположенности к сложным фенотипам оказывают слабо или средне-выраженный эффект (1-2%). Многие локусы, ассоциированные с фенотипами, не являются функционально значимыми.

В результате проведенных методик по анализу сцепления признака (болезни), поиску ассоциации с генами-кандидатами, полногеномному анализу ассоциаций были идентифицированы множество генов, аллельные варианты которых связаны с развитием известных МФЗ.

Например, для сахарного диабета 1 типа выявлены ассоциации с генами IDDM (insulin-dependent diabetes mutations), к которым относятся главным образом варианты HLA (6p21.3): HLA-DRB1, DQA-1, DQB-1, DPB-1. Полученные данные подтверждают роль аутоиммунных процессов в развитии болезни. Кроме того, с сахарным диабетом 1 типа выявлены ассоциации с VNTR (variable number tandem repeats 11p15.5) в 5’-UTR гена инсулина, что указывает на роль нарушения регуляции экспрессии гена в развитии болезни. В связи с этим в перспективе можно использовать полученные данные для эффективной таргетной терапии болезни путем направленной коррекции нарушенных звеньев иммунитета, а также путем восстановления уровня экспрессии гена инсулина.

Для сахарного диабета 2 типа выявлены ассоциации с генами MODY (maturity onset diabetes of the young – начало диабета зрелых у молодых). Гены инсулинрезистентности: PPARG (3р25.2, кодирует рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом- участвует в метаболизме углеводов и жиров), KLF14 (кодирует Круппель-подобный транскрипционный фактор). Ассоциации выявленных полиморфизмов определяют для прогноза эффективности применяемой диеты, а также для прогнозирования развития болезни у людей с факторами риска.

Для бронхимальной астым выявлены ассоциации с генами, расположенными на 5q23-24 – кластер генов семества интерлейкинов 3, 4, 5, 13. Данные гены связаны с Т-хелперами. Кроме того, определена ассоциация с генами функционирования дыхательной системы (ADRB2 – 5q32, кодирует бета-2-адренергический рецептор; GSTM1 – кодирует глутатион S-трансферазу Мu1 – 1р13.3, фермент детоксикации ксенобиотиков; GSTP1 – глутатион-S-трансфераза Р – 11q13.2; LTA – 6р21.33 – кодирует лимфотоксин-альфа (синоним – фактор некроза опухоли бета);NOS1 – 5 хромосома, кодирует синтетазу оксида азота1. Также бронхиальная астма оказалась ассоциирована с генами врожденного иммуниета (IL10, TLR2 и TLR4 – кодирует толл-подобный рецептор 2 или 4, обеспечивающий функционирование врожденного иммунитета).

В связи с необходимостью анализа всего генома при определении роли аллельных вариантов различных генов, а также роли разнообразных SNP в развитии МФЗ, в настоящее время все более широко внедряются современные методы анализа генома, такие как секвенирование нового поколения (NGS). Методика NGS отличается высокой производительностью (возможно тестирование сразу нескольких генетических заболеваний у нескольких десятков пациентов за одну реакцию секвенирования, что значительно снижает себестоимость проводимого анализа), чувствительностью (позволяет находить мутации, представленные лишь в небольшой популяции клеток анализируемого биоматериала), короткой продолжительностью рабочего цикла. Существуют различные технологии NGS, такие как полпроводниковая, ДНК-лигазная флуоресцентная, ДНК-полимеразная флуоресцентная, биолюминисцентная. В связи с развитием этих технологий, стоимость секвенирования всего генома значительно снизилась. Если, например, в 2002 году она стоила 70 000 000 долларов, то сейчас менее 5 000 долларов (то есть цена снизилась более чем в 10 000 раз). Это говорит об эффективности развития современных методов генетики и о возможности их внедрения в современную медицину.

Как уже говорилось ранее, экзоны генов составляют всего 1 – 1,5% всех последовательностей ДНК. Однако эти последовательности играют наиболее важное диагностическое значение, так как несут информацию о последовательности всех белков нашего организма. В настоящее время применяется такое понятие как экзом — часть генома, представляющая экзоны, т. е. последовательности, которые транскрибируются на матричную РНК после того, как интроны удаляются в процессе сплайсинга РНК. В связи с этим применяется полноэкзомное секвенирование: анализ 1.2 - 1.5% всего генома, состоит из 230 000 экзонов. Он обеспечивает покрытие более чем 95% экзонов, которые содержат примерно 85% мутаций наследственных болезней и SNP многих МФЗ.

Важное значение для исследования МФЗ имеет близнецовый метод, который введен в медицинскую практику еще в 1875 году Гальтоном. Метод основан на явлении многоплодной беременности у человека и позволяет определить соотносительную роль генотипа и среды в проявлении признаков. Различают монозиготных и дизиготных близнецов. Частота появления близнецов у людей составляет около 1% (1/3 монозиготных, 2/3 дизиготных).

Процент сходства близнецов по изучаемому признаку называется конкордантностью, а процент различия - дискордантностью. При сопоставлении монозиготных и дизиготных близнецов определяют коэффициент парной конкордантности, указывающий на долю близнецовых пар, в которых изучаемый признак проявился у обоих партнеров. Этот коэффициент выражается в процентах или в долях единицы и определяется по формуле: К = С / С+Д, где С – число конкордантных пар, Д – число дискордантных пар. Так как монозиготные близнецы имеют одинаковый генотип, то конкордантность у них выше, чем у дизиготных.

Для количественной оценки роли наследственности и среды в развитии того или иного признака обычно используется коэффициент наследуемости, вычисляемый по формуле Хольцингера:

Н = К_МБ(%) - К_ДБ(%) /100%-К_ДБ(%),

где Н – коэффициент наследуемости, К_МБ - конкордантность монозиготных близнецов, К_ДБ - конкордантность дизиготных близнецов. Если результат расчетов по формуле Хольцингера приближается к единице, то основная роль в развитии признака принадлежит наследственности, и наоборот, чем ближе результат к нулю, тем больше роль средовых факторов. Доля среды в формировании признака (болезни): С = 1 – Н.

Конкордантность монозиготных близнецов (Кмб) по болезням: для мультифакториальных составляет 10 – 60% (например, для ревматизма и гипертонической болезни 26%, для инсульта 22%, для инфаркта миокарда - 20%), для моногенных составляет 100%.

Конкордантность для ДЗБ (Кдб) по болезням: для мультифакториальных = 4 – 18% (ревматизм и ГБ=10%, инсульт=10%, инфаркт миокарда=15%), для аутосомно-доминантного типа наследования = 50%, для аутосомно-рецессивного типа наследования = 25%.

Общее свойство МФЗ – склонность к более ранней манифестации первых признаков болезни, более тяжелому течению и исходам у пациентов с отягощенной наследственностью по конкретному заболеванию в сравнении с людьми с благоприятной наследственностью.

Для определения семейного накопления МФЗ используют относительный коэффициент риска – меру семейного накопления, который обозначается буквой лямбда (λ) и вычисляется по формуле:

λ = (распространенность болезни среди родственников больного)/(распространенность болезни в популяции).