Лекции / Лекция 6 Фармакогенетика

Лекция 7. Фармакогенетика.

В клинической практике зачастую применение одного и того же препарата в группе пациентов с одним и тем же заболеванием приводит к тому, что желаемый терапевтический эффект развивается не у всех пациентов. У части больных, принимающих один и тот же препарат, могут развиться различные побочные эффекты, у части – атипичная реакция, кроме того, может наблюдаться отсутствие эффекта лекарственного средства.

Таким образом, индивидуальная реакция на лекарственные средства может варьировать в широких пределах: терапевтический эффект различной выраженности, от полного отсутствия до передозировки при нормальной дозировке (токсический эффект), а также развитие различных осложнений и побочных эффектов, в том числе неожиданные, исходя из механизма действия препарата (парадоксальная реакция).

60-80% наблюдаемых различий индивидуальных реакций на лекарства обусловлены генетическими факторами.

ФАРМАКОГЕНЕТИКА – это наука, изучающая роль генетических факторов в формировании индивидуальных реакций на лекарственные препараты.

История фармакогенетики уходит своими корнями в далекое прошлое. Известно, что древнегреческий математик и философ Пифагор запрещал своим ученикам есть и даже прикасаться к бобам. Это связано с тем, что у некоторых при употреблении в пищу бобов развивается желтуха. В настоящее время известно, что у людей с недостаточностью фермента глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (G6PD) употребление бобов вызывает гемолитическую анемию (фавизм).

В 1931 году американский химик Артур Фокс, проводя эксперименты с фенилтиомочевиной, обнаружил, что разные люди по-разному воспринимают её на вкус: некоторые люди ощущают горький вкус.

Подобные индивидуальные вкусовые различия характерны и для других продуктов: в частности, некоторые люди при употреблении в пищу кориандра (или кинзы) ощущают «мыльный» вкус. Это обусловлено воздействием содержащихся в кориандре альдегидов на вкусовые рецепторы, структура которых у разных людей может различаться. В основе этих различий лежит ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ.

Генетический полиморфизм – это существование в популяции двух и более аллелей в одном локусе.

В 1957 году Арно Мотульски высказал предположение о том, что “наследственность может лежать в основе индивидуальной чувствительности к лекарствам и возникновении побочных эффектов”.

В 1959 – Фридрих Фогель впервые применил термин “фармакогенетика” после открытия полиморфных форм ферментов.

Развитие молекулярной генетики в конце XX- начале XXI века, в частности, расшифровка генома человека, привели к появлению ФАРМАКОГЕНОМИКИ – науки, изучающей влияние всего генома на лекарственный ответ.

ФАРМАКОГЕНОМИКА проводит систематический геномный поиск генетических вариантов (генов и их аллелей), которые позволяют предсказать ответ индивида на лекарство, включая неблагоприятные эффекты.

В фармакогеномике используются следующие подходы:

1) анализ ассоциаций генетических маркеров с реакцией на лекарство (случай-контроль) в популяциях человека;

2) изучение экспрессии генов в ответ на лекарственный препарат (мыши, крысы) с использованием биочипов.

ГЕНОМ человека состоит приблизительно из 3,2 миллиардов пар нуклеотидов и содержит около 20000 генов. Индивидуальные различия обусловлены только 0,1% генома.

В процессе транскрипции происходит перенос информации с ДНК на мРНК, при помощи которой в процессе трансляции синтезируется белок.

Три последовательных нуклеотида представляют собой КОДОН, каждому кодону соответствует аминокислота или сигнал об остановке синтеза белка.

Генетический код отличается вырожденностью – одной аминокислоте может соответствовать более чем один кодон.

Аминокислоты являются мономерами белков, которые выполняют все функции в организме. В составе белков человека встречается 20 различных аминокислот.

ГЕН – это последовательность кодонов, отвечающая за состав определенного белка.

В составе гена присутствуют ЭКЗОНЫ – участки, которые несут информацию об аминокислотной последовательности белков, ИНТРОНЫ – некодирующие участки, и РЕГУЛЯТОРНЫЕ УЧАСТКИ, которые контролируют процесс транскрипции. Регуляторные участки могут также встречаться в составе интронов.

В большинстве случаев у человека в геноме присутствует два АЛЛЕЛЯ в каждом локусе, по одному от каждого из родителей.

АЛЛЕЛЬ – это два и более варианта нуклеотидной последовательности в определенном участке (ЛОКУСЕ) хромосом человека.

Два одинаковых аллеля представляют собой ГОМОЗИГОТНЫЙ генотип, два отличающихся между собой аллеля – ГЕТЕРОЗИГОТНЫЙ. ФЕНОТИП – это внешнее проявление генотипа.

Полиморфизм генов, отвечающих за лекарственный ответ, приводит к тому, что применение одного и того же препарата у пациентов с одним и тем же заболеванием может значительно отличаться по безопасности и эффективности.

Продукты генов, отвечающих за развитие лекарственного ответа, контролируют фармакокинетику и фармакодинамику препаратов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА – это изменения, происходящие с препаратом в организме. ФАРМАКОДИНАМИКА - - это влияние препарата на организм.

Фармакокинетические процессы можно объединить аббревиатурой ADME: A – абсорбция, или всасывание (absorption), D – распределение (distribution), M – метаболизм (metabolism), E – выведение (elimination).

Метаболизм, или биотрансформация лекарственных средств, складывается из фазы 1 – реакции окисления, гидроксилирования, деалкилирования, дезаминирования или гидролиза, фазы 2 – реакции коньюгации, и фазы 3 – выведения.

В частности, аспирин (ацетилсалициловая кислота) в процессе биотрансформации превращается сначала в салициловую кислоту (гидролиз), а затем при помощи фермента УДФ-трансферазы превращается в салицилмочевую кислоту и глюкуронид.

Выделяют ферменты первой и второй фазы биотрансформации.

К ферментам первой фазы относят ферменты цитохрома P450 (CYP), алкогольдегидрогеназу, моноаминоксидазы (MAO), дигидропиримидин дегидрогеназу, эстеразы, в т.ч. карбоксилэстеразы, холинэстеразы (ацетилхолинэстераза и бутирилхолинэстераза) и параоксоназу, альдегиддегидрогеназу, альдокеторедуктазы.

К ферментам второй фазы причисляют УДФ-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансеразы, N-ацетилтрансферазы (NAT), глутатион- S-трансферазы (GST).

В зависимости от скорости метаболизма лекарственных средств в популяции выделяют следующие группы:

• «Сверхактивные» или «БЫСТРЫЕ» метаболизаторы (ultraextensivе metabolism)

• «АКТИВНЫЕ» (нормальные) метаболизаторы (extensive metabolism)

• "ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ" (средние) метаболизаторы

• "МЕДЛЕННЫЕ" метаболизаторы (poor metabolism)

Известно более 20 изоформ ферментов семейства цитохрома Р450. Часть из них принимает участие в метаболизме лекарств. Существуют различия в активности ферментов как на индивидуальном, так и на популяционном уровне.

• CYP 1A2: быстрый, средний или медленный метаболизм кофеина

• CYP 2B6: отсутствует у 3-4 % европейцев

• CYP 2C9: дефицит у 1-3 % европейцев

• CYP 2C19: отсутствует активность фермента у 3-6 % европейцев и 15-20% азиатов

• CYP 2D6: среди европейцев 5-8 % медленные метаболизаторы, среди азиатов <1%, в африканских и ближневосточных популяциях большое количество быстрых метаболизаторов (дупликации гена)

• CYP 3A4: описано всего несколько мутаций

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ различия в активности ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, приводят к тому, что у некоторых людей в популяции наблюдается низкий эффект и кратковременное действие препарата (БЫСТРЫЕ МЕТАБОЛИЗАТОРЫ), у других – продолжительный и выраженный эффект препарата (ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ и МЕДЛЕННЫЕ МЕТАБОЛИЗАТОРЫ), а у третьих наблюдаются нормальные показатели терапевтического эффекта и скорости выведения лекарственного средства (НОРМАЛЬНЫЕ, или РАСПРОСТРАНЕННЫЕ, или ЭКСТЕНСИВНЫЕ МЕТАБОЛИЗАТОРЫ).

Быстрый метаболизм лекарственных средств обусловлен наличием дополнительной копии гена, промежуточный и медленный метаболизм – наличием аллельных вариантов, связанных со снижением или полным отсутствием активности фермента.

ПОПУЛЯЦИОННЫЕ различия в активности ферментов, метаболизирующих лекарства, приводят к тому, что в разных популяциях может встречаться разный процент людей с быстрым или медленным метаболизмом лекарств.

Рассмотрим влияние генетических факторов на действие лекарственных средств на примере варфарина. ВАРФАРИН – это непрямой антикоагулянт, использующийся для профилактики тромбоза, в частности, при фибрилляции предсердий или при наличии искуственных клапанов сердца.

Механизм действия варфарина основан на подавлении витамин К-зависимого синтеза активных форм кальций-зависимых факторов свертывания крови II, VII, IX и X в печени. Это происходит благодаря блокаде варфарином фермента, называющегося витамин К эпоксид редуктазой (VCOR), функция которого заключается в активации витамина К.

Метаболизм варфарина происходит в печени при помощи ферментов цитохрома Р450, в особенности CYP2C9.

Таким образом, для развития терапевтического эффекта варфарина необходима полноценная работа продуктов двух генов - CYP2C9, кодирующего изоформу 2С9 цитохрома Р450, и VCORС1, кодирующего субъединицу 1 витамин К эпоксидредуктазного комплекса. Кроме того, для нормальной работы витамин К эпоксид редуктазы нужен стабильный обмен витамина К, который обеспечивает фермент оксидаза витамина К (CYP4F2).

ВАРФАРИН метаболизируется в печени при участии фермента цитохрома Р450 2С9. НИЗКАЯ АКТИВНОСТЬ этого фермента приводит к тому, что происходит замедленное выведение варфарина и развивается ТОКСИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ, что проявляется в виде различных КРОВОТЕЧЕНИЙ, наиболее опасными из которых являются кровтоечения в головной и спинной мозг. Риск кровотечений значительно возрастает, когда показатель МНО превышает 4,5.

Низкая активность фермента, метаболизирующего варфарин (CYP2C9), обусловлена наличием «медленных» аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Практическое значение этого заключается в том, что пациентам, гомозиготным по аллелю CYP2C9*1, который отвечает за нормальную активность фермента, показано назначение варфарина в дозе 7,5 мг.

Пациентам, гетерозиготным по «медленным» аллелям (CYP2C9*2 или CYP2C9*3), варфарин назначается в дозе 2,5 мг.

Пациентам, гомозиготным по «медленным» аллелям CYP2C9*2 или CYP2C9*3, варфарин назначается в дозе 1.25 мг.

Кроме того, для расчета дозировки варфарина имеет значение генотип пациента по ГЕНЕТИЧЕСКОМУ ПОЛИМОРФИЗМУ, расположенному в промоторе гена фермента эпоксид редуктазы витамина К (VCORC1). Пациентам, гомозиготным по аллелю 1639*А гена VCORC1, показано сниждение дозировки варфарина.

Помимо уже перечисленных генетических факторов, для расчета оптимальной начальной дозы варфарина нужно принимать во внимание возраст, пол и расовую принадлежность пациента, совместно принимаемые препараты, которые могут взаимодйствовать с варфарином (амиодарон, статины), а также целевой уровень МНО. Для облегчения расчетов можно воспользоваться сайтом WarfarinDosing.org

Другим представителем ферментов семейства цитохрома Р450, который принимает участие в метаболизме широкого круга лекарственных препаратов, является фермент CYP2D6. Этот фермент участвует в биотрансформации бета-блокаторов (таких, как метопролол, пропранолол, тимолол), антиаритмических препаратов (амиодарон, флекаинид, мексилетин), антидепрессантов (включая трициклические и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептиков (аминазина, галоперидола, а также атипичных).

Одним из препаратов, которые метаболизируются с помощью фермента CYP2D6, является трамадол. ТРАМАДОЛ – это опиоидный анальгетик, который является агонистом м-опиоидных рецепторов. В печени трамадол подвергается метаболизму под действием CYP2D6 с образованием О-дезметилтрамадола, который обладает большим сродством к м-опиоидным рецепторам, чем сам трамадол.

Таким образом, у пациентов с низкой активностью фермента CYP2D6 (МЕДЛЕННЫХ МЕТАБОЛИЗАТОРОВ) наблюдается слабо выраженный анальгетический эффект и требуется увеличение дозы препарата.

У пациентов с дупликацией гена CYP2D6 (УЛЬТРАБЫСТРЫХ МЕТАБОЛИЗАТОРОВ) образуется большое количество активного метаболита, быстро наступает выраженный терапевтический эффект, а ткже наблюдаеются побочные эффекты (тошнота, нарушения дыхания, миоз).

Примером ферментов второй фазы биотрансформации, влияющих на лекарственный ответ, является N-ацетилтрансфераза (NAT).

У пациентов с низкой активностью этого фермента (МЕДЛЕННЫХ МЕТАБОЛИЗАТОРОВ) при применении препаратов, которые являются его субстратами, может развиться лекарственный гепатит.

У пациентов с высокой активностью фермента (БЫСТРЫХ МЕТАБОЛИЗАТОРОВ) может возникнуть лекарственная резистентность.

При помощи N-ацетилтрансферазы метаболизируются противотуберкулезные прапараты (изониазид), антигипертензивные (гидралазин), антиаритмические (прокаинамид), анксиолитики (нитразепам), препараты для лечения проказы (дапсон), а также кофеин.

В европейских популяциях доля носителей «медленных» аллелей гена NAT может достигать 60%.

Среди представителей монголоидной расы, напротив, 90-95% являются быстрыми метаболизаторами.

Важное значение имеет учет индивидуальных и популяционных фармакогенетических особенностей по гену N-ацетилтрасферазы при применении препаратов, которые назначаются в течение длительного времени, например, для лечения туберкулеза (изониазид).

У МЕДЛЕННЫХ МЕТАБОЛИЗАТОРОВ наблюдается замедленное выведение препарата по сравнению с НОРМАЛЬНЫМИ МЕТАБОЛИЗАТОРАМИ, и происходит кумуляция гепатотоксичного действия прапарата.

Помимо ферментов, в биотрансформации лекарственных средств принимают участие также белки-переносчики.

Генетический полиморфизм в гене транспортера серотонина приводит к образованию двух аллельных форм: S - короткой (short), и L - длинной (long).

У носителей короткого аллеля наблюдается снижение активности гена, что проявляется клинически в виде повышенного риска психических расстройств, а также в виде изменения фармакокинетики некоторых препаратов, в частности, замедленное развитие эффекта селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Таким образом, среди индивидуальных генетических особенностей, влияющих на лекарственный ответ, можно выделить ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ и ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ расположены в генах, продукты которых влияют на фармакокинетические процессы (такие, как метаболизм или выведение препаратов).

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ расположены в генах, продукты которых являются мишенями действия лекарственных средств (рецепторы, ионные каналы, ферменты и т.д.).

В частности, полиморфизм в гене MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктазы) связан с измененным ответом на метотрексат, в гене HTR2A (гидрокситриптаминового рецептора 2А) – ответом на антидепрессанты, в гене ADRB2 (бета-2-адренорецептора) – ответ на бета-адреномиметики, в гене HMGCR (Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA Reductase - гидрокси метил глутарил коА редуктазы) – ответ на статины, полиморфизмы в генах ионных каналов – с ответом на антиаритмические препараты, полиморфизм в гене ACE (ангиотензинпревращающего фермента) – с ответом на ингибиторы АПФ.

Назначение лекарственных средств без учета фармакогенетических особенностей приводит к тому, что они оказываются неэффективными, а в некоторых случаях – вредными. В частности, ингибиторы АПФ неэффективны в 10-30% случаев, бета-блокаторы – в 15-25%, антидепрессанты – в 20-50% случаев, статины – в 30-70% случаев, бета-2-адреномиметики – в 40-70% случаев.

Аллель Arg полиморфизма в гене бета-2-адреномиметиков связан с резистентностью к бета-2-агонистам и развитием побочных эффектов. В популяции 16% людей являются гомозиготами по этому аллелю.

У больных астмой, принимавших сальметерол, утренняя пиковая скорость выдоха была выше у пациентов с генотипом Gly/Gly по сравнению с пациентами с генотипом Arg/Arg.

Таким образом, среди факторов, влияющих на лекарственный ответ, помимо пола, возраста, тяжести течения основного заболевания, сопутствующих заболеваний, совместно применяемых препаратов, особенностей препаратов, вредных привычек, примерно 50% составляют генетические особенности пациента.

У женщин селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, пароксетин) действуют лучше, чем трициклические антидепрессанты (амитриптилин)

Бета-блокаторы (карведилол) оказывают более выраженный антигипертензивный эффект на лиц африканского происхождения

Ингибиторы АПФ (эналаприл) более эффективны у лиц европеоидной расы

Среди азиатов доля лиц с повышенной активностью алкогольдегидрогеназы достигает 85%, среди европейцев – 10-20%.

Повышенная активность алкогольдегидрогеназы связана с ускоренным оксилением этанола и образованием ацетальдегида.

Дельнейший метаболизм образовавшегося ацетальдегида происходит с участием альдегиддегидрогеназы. Аллельный вариант 504Lys в гене ALDH2 связан с развитием повышенной чувствительности к алкоголю – прилив крови к коже, учащение сердцебиения, головная боль. Этот аллель особенно часто встречается среди азиатов, особенно жителей Восточной Азии.

Вернемся к состоянию, замеченному в древние века Пифагором, - фавизму, или НЕДОСТАТОЧНОСТИ ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТ ДЕГИДРОГЕНАЗЫ. Как мы уже сказали, при нём у больных при употреблению в пищу бобовых может развиваться желтуха.

Помимо бобовых, приступы желтухи могут провоцироваться также приемом некоторых лекарств: препаратов хининового ряда, антибактериальных препаратов, таких, как сульфометоксазол.

Это состояние обусловлено мутациями в гене фермента глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, который находится на Х хромосоме, и, следовательно, наследуется по сцепленному с полом, рецессивному типу.

Мутации в этом гене приводят к повышенной подверженности эритроцитов гемолизу, в результате чего развивается ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ.

Выделяют три основных класса мутаций в гене, которые обуслолвивают развличную тяжесть течения заболевания.

Мутации первого класса приводят к развитию наследственной хронической несфероцитарной гемолитической анемии.

Мутации третьего класса приводят к развитию наиболее легкой формы заболевания, при которой нестабильность фермента глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы проявляется только в зрелых эритроцитах.

Мутации второго класса (так называемый среиземноморский тип) приводят к развитию средней по тяжести формы заболевания, при которой наблюдается стабильно низкая активность фермента во всех популяциях эритроцитов.

Заболевание проявлется в осовном у мужчин, хотя в некоторых популяциях с высокой частотой мутантного аллеля встречаются случаи заболевания у женщин-гомзигот.

Кроме того, у женщин проявления недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы могут возникать в результате лайонизации (инактивации одной из Х-хромосом).

Помимо употребления в пищу бобов и приема лекарственных препаратов, развитию гемолитической анемии способствуют различные инфекции (гепатиты А и В, цитомегаловирусная инфекция, брюшной тиф, пневмония).

Наиболее тяжелым осложнением недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы является почечная недостаточность.

Другим примером развития лекарственных осложнений вследствие индивидуальных особенностей генетической конституции является ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ.

Это состояние характеризуется повышением температуры тела, развиитием ригидности мышц и рабдомиолиза, а также метаболического и дыхательного ацидоза в ответ на введение ингаляционных анестетиков и миорелаксантов.

Наследуется аутосомно-доминантно.

Причиной злокачественной гипертермии является нарушение кальциевого обмена в клетке вследствие мутаций в гене рианодинового рецептора.

Злокачественная гипертермия вызывает около 60% летальных исходов при применении наркоза и клинически проявляется повышением температуры тела до 44ºС, гипоксией, тахикардией и возможной остановкой сердца.

Индивидуальные генетические особенности пациентов также играют значительную роль в развитии лекарственного ответа на такой широко применяющийся в клинике антиагрегантный препарат, как клопидогрель, или плавикс.

Этот препарат метаболизируется с участием фермента цитохрома Р450 CYP2C19 и превращается в активный метаболит.

Соответственно, при нарушении активности фермента у пациентов будет набюдаться измененная реакция на клопидогрель.

Существуют несколько аллельных вариантов гена, характеризующихся различной активостью фермента.

В частности, у носителей аллеля 1 наблюдается нормальная активность фермента CYP2C19 и нормальный метаболизм клопидогреля.

Аллель 2 связан с нарушением сплайсинга мРНК, и, как следствие, отсутствием активности фермента.

Аллель 3 связан с носителством нонсенс-мутации, то есть преждевременным появлением стоп-кодона, и также характеризуется отсутствием активности фермента.

Аллель 17 связан с увеличением экспрессии гена и, соответсвенно, сверхбыстрым метаболизмом клопидогреля.

Клинически это будет проявляться тем, что у пациентов с аллелями 2 или 3 при применении клопидогреля буде недостаточное снижение агрегации тромбоцитов и высокий риск тромбоза.

Носители этих «медленных» аллелей достаточно редко встречаются в европейской популяции (2-3%), а в азиатских популяциях составляют уже около 15%.

Еще реже, с частотой менее 0,5%, встречается носительство аллеля 17, вязанного с быстрым метаболизмом клопидогреля. У таких людей при приеме препарата отмечается усиленное пдавление агрегации тромбоцитов, и, как следствие, высокий риск развития крвотечения.

У таких пациентов целесообразно назначение альтернативных препаратов, которые не метаболизируются ферментом CYP2C19, таких, как прасугрел или тикагрелор.

Есть ряд лекарственных средств, при приеме которых индивидуальные фармакогенетические особенности играют настолько значительную роль, что информация о них уже внесена в инструкции по применению этих препаратов.

Особенно важен учет индивидуальных фармакогенетических особенностей, влияющих на лекарственный ответ, в следующих клинических ситуациях:

1. При назначении длительно применяющихся препаратов (сердечно-сосудистые, психотропные, гормональные и т. д.)

2. При назначении препаратов с узкой широтой терапевтического действия.

3. При назначении препаратов с широким спектром и большой выраженностью побочных эффектов.

4. У пациентов из групп риска развития нежелательных лекарственных реакций.

5. При применении препаратов, которые могут вызвать прогности неблагоприятное осложнение.

Для внедрения того или иного фармакогенетического теста важно, чтобы он соответствовал ряду требований:

1. Анализируемый аллель гена биотрансформации лекарственного препарата должен встречаться в популяции с частотой не менее 1%.

2. Применяемая методика должна обладать специфичностью, высокой чувствительностью и предсказательной ценностью отрицательного и положительного результатов.

3. Должна быть выраженная ассоциация анализируемого аллеля гена с развитием нежелательной лекарственной реакцией.

4. Применяемая методика должна доказывать преимущество использования лекарственного препарата с точки зрения экономической выгоды, повышения эффективности и безопасности фармакотерапии.

5. В зависимости от результатов фармакогенетического тестирования должен быть разработан четкий алгоритм применения лекарственного препарата. У медленных метаболизаторов при развитии выраженного токсического эффекта даже при снижении дозы должен быть разработан выбор другого лекарственного препарата. Для быстрых метаболизаторов возможна «агрессивная» тактика ведения с повышением дозы лекарственного препарата до достижении эффекта. Для медленных метаболизаторов возможно применение лекарственных препаратов с использованием режима дозирования.

Существуют установленные интерпретации и алгоритмы фармакогенетического тестирования.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) зафиксировало более 200 фармакогенетических взаимодействий, которые включали 163 лекарственных препарата. В 43% случаев речь шла об изменениях метаболизма или транспорта лекарственных препаратов, 34% - изменения мишеней лекарственных средств, и в 23% - иммунологических и других взаимодействиях.

В половине случаев обнаруженные фармакогенетические взаимодействия требовали корректировки дозы либо отмены препарата.

Существует Интернет-портал pharmgkb.org, на котором собрана вся имеющаяся на настоящий момент фармакогенетическая информация. На нем представлены аннотации к лекарственным препаратам и клинические рекомендации по применению и дозировке препаратов в зависимости от выявления фармакогенетических особенностей пациентов.

Возьмем для примера такой препарат, как симвастатин, который применяется для коррекции липидного профиля с целью профилактики инфаркта миокарда, инсульта, атеросклероза. Одним из наиболее грозных осложнений при назначении этого препарата является рабдомиолиз, возникающий в результате симвастатин-зависимой миопатии, которая проявляется в результате генетической предрасположенности у носителей аллеля С по полиморфизму rs4149056 гена белка-переносчика лекарственных препаратов SLCO1B1. Также риск развития миопатии могут увеличивать совместно принимаемые препараты, такие, как антиаритмический амиодарон, противогрибковые средства итраконазол, кетоконазол и позаконазол, макролиды эритромицин и кларитромицин, антибиотик телитромицин, ингибиторы протеазы вируса гепатипа С боцепревир, телапревир, антидепрессант нефазодон, а также сок грейпфрута в больших количествах (более 1 л в день).

Индивидуальные фармакогенетические особенности могут также влиять на восприимчивость к кофеину. Известно, что кофеин метаболизируется с участием нескольких ферментов цитохрома Р450, наиболее значимым из которых является CYP1A2. Механизм действия кофеина связан с конкурентным взаимодействием с рецепотрами к аденозину ADORA2А. У людей, гомозиготных по аллелю А полиморфного варианта гена CYP1A2, наблюдается ускоренный метаболизм кофеина, выраженное повышение работоспособности при употреблении кофе, ускоренное выведение. У носителей аллеля С гена CYP1A2 отмечается замедленный метаболизм и выведение кофеина, а также повышенный риск инфаркта миокарда при употреблении кофе.

У людей с генотипом ТТ по гену ADORA2А при употреблении кофеин-содержащих напитков наблюдается выраженное повышение работоспосбности и повышенная нервозность, а у носителей аллеля С – бессоница.

Говоря о значимости фармакогенетических особенностей в клинической практике, хочу привести высказывание Джеймса Уотсона, одного из авторов открытия структуры молекулы ДНК. Он сказал: “Я гомозиготный носитель аллеля 10 гена CYP2D6, в результате чего я медленный метаболизатор бета-блокаторов. До того, как я узнал об этой своей особенности, прием бета-блокаторов для контроля артериального давления приводил к тому, что у меня была постоянная сонливость. Сейчас, вместо того, чтобы принимать по таблетке в день, я принимаю одну таблетку в неделю”.