Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / @xirurgi_2025 / @xirurgi_2025 - 1653 - файл
.pdf
RU 2 560 314 C2
https://t.me/medicina_free
контрольное обследование. Пациенты с отсутствием рецидива опухоли мочевого пузыря
и удовлетворительной переносимостью лечения переводились на второй курс
поддерживающей терапии. Второй курс поддерживающей терапии указанной
лекарственной композицией: вакцину БЦЖ Имурон (120 мг) и гель Тизоль (10 г) с
5
разведением физиологическим раствором (50 мл) вводили 1 раз в месяц в течение 12
месяцев. Контрольное обследование проводили после окончания курса лечения и
каждые 3 месяца в течение последующих 2 лет, при отсутствии рецидива опухоли
мочевого пузыря - ежегодно.
Медиана наблюдения для всей когорты пациентов составила 30,9 месяцев. В течение
10
этого периода рецидивы выявлены у 26 (43,3%) больных в первой, у 8 (13,3%) - во второй
группе.
При оценке выживаемости во второй группе трехлетняя безрецидивная выживаемость
оказалась выше (78,5±6,8%), чем в первой (62,6±6,3%), различия признаны статистически
не значимыми (Dks=0,43; р-value=0,999), λ
15
Прогрессирование наблюдалось у 11 (9,7%) больных: у 9 (15,0%) - в первой группе
=0,43<1,36=λкр.
эмп
и у 2 (7,0%) - из второй группе. Достоверных различий в выживаемости до
прогрессирования в группах не выявлено (p-value=0,83). Полный курс лечения закончили
44 (73,3%) больных первой группы и 57 (95%) - второй группы. Курс лечения был
прерван из-за развившихся осложнений у 16 (26,6%) больных в первой группе, у 3 (5,0%)
20
больных - во второй.
Из системных побочных эффектов зарегистрированы 2 случая аллергической реакции
в первой группе. Гипертермия >38,5°С наблюдалась у 5 (8,3%) больных первой группы
и у 1 (1,7%) - второй группы. Развитие легочных осложнений в виде БЦЖ-пневмонита
зафиксировано у 1 (1,7%) пациента во второй группе. В данном случае потребовалось
25
назначение длительной противотуберкулезной терапии.
Среди местных токсических проявлений внутрипузырной терапии отмечены
дизурические явления у 11 (18,3%) пациентов первой группы и у 2 (3,3%) больных из
второй группы. Гематурия развилась соответственно у 5 (8,3%) и 1 (1,7%) пациентов
первой и второй групп. Сравнение числа осложнений в группах с учетом степени
30
токсичности и общего количества осложнений показало статистически значимые
различия между группами (p-value=0,011 и p-value=0,045, соответственно). Сравнение
частоты осложнений в исследуемых группах показало, что в группе с использованием
лекарственной композиции состава: вакцина БЦЖ + гель Тизоль наблюдалось меньшее
число осложнений, причем это различие было статистически значимо (p-value=0,024).
35
Кроме того, отмечено статистически значимое различие в частоте осложнений II-III
степени токсичности в пользу второй группы по сравнению с химиотерапией в
комбинации с Тизолем (p-value=0,013).
Выводы. Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали, что
основными клиническими преимуществами внутрипузырной адъювантной
40
иммунотерапии лекарственной композицией вакцины БЦЖ (Имурон) и геля Тизоль,
используемой в эндоуретральном лечении больных мышечно-неинвазивным РМП,
перед адъювантной внутрипузырной лекарственной химиотерапией для большинства
пациентов являются: сокращение местных и системных токсических проявлений;
уменьшение частоты рецидирования и прогрессирования мышечно-неинвазивного рака
45
мочевого пузыря, а также увеличение трехлетней безрецидивной выживаемости.
Пример 2. В период с 2004 по 2011 гг. в исследование было включено 95 больных,
получавших лечение по поводу переходно-клеточного мышечно-неинвазивного РМП:
TaN0M0 - у 48 (50,5%), T1N0M0 - у 42 (44,2%) на базе ГБУЗ «Областной онкологический
Стр.: 11
RU 2 560 314 C2
https://t.me/medicina_free
диспансер» г. Иркутска. Степень дифференцировки опухоли G1 диагностирована у 18
(18,9%), G2 - у 30 (31,6%) и G3 - у 46 (48,4%) пациентов. Размер опухоли МП варьировался
от 3,5 см до 6,3 см.
В соответствии с критериями включения проводилась рандомизация, больные
5
разделялись на 2 группы. В группе А (n=45) пациенты получали предлагаемый нами
новый способ иммунотерапии комбинацией вакцины БЦЖ и геля Тизоль. На 25-30-е
сутки после проведенной биполярной трансуретральной резекции (TURis) в
физиологическом растворе (0,9% NaCl) по поводу мышечно-неинвазивного РМП
(генератор OLYMPUS VES-40 Surg. Master) проводили внутрипузырную иммунотерапию
10
лекарственной композицией, содержащей противоопухолевый препарат - вакцину БЦЖ
Имурон 100-120 г, гель Тизоль 10 г, разведенные в 50 мл физиологического раствора
(0,9% NaCl). В ходе процедуры в асептических условиях мочевой пузырь
катетеризировали тонким уретральным катетером Нелатона диаметром 12 Fr.,
освобождали от мочи и дважды промывали физиологическим раствором (0,9% NaCl)
15
с целью максимального удаления электролитов мочи и контроля отсутствия в промывной
жидкости примеси крови. После этого в одноразовом шприце смешивали вакцину БЦЖ
Имурон (100-120 мг), гель Тизоль (10 г) и 50 мл физиологического раствора (0,9% NaCl).
Готовую лекарственную композицию в виде суспензии после механического
перемешивания вводили по катетеру в мочевой пузырь. Лекарственную композицию
20
предлагали пациенту удерживать в полости мочевого пузыря в течение 30 минут. Для
равномерного контакта вакцины со стенками мочевого пузыря пациенту предлагали
менять положение тела. Через 30 минут мочевой пузырь предлагали опорожнить в
емкость, содержащую не менее 500 мл дезинфицирующего раствора (5% хлорамин).
Рекомендуемая разовая доза вакцины БЦЖ Имурон - 100-120 мг. Введение
25
лекарственной композиции осуществляют 1 раз в неделю в течение 1,5-2 месяцев.
Суммарная доза вакцины БЦЖ Имурон составляла 600-720 мг÷800-960 мг. Через 4
недели после окончания основного (индукционного) 1,5-2-месячного курса проводили
контрольную фиброуретроцистоскопию. Пациентов с отсутствием рецидива опухоли
мочевого пузыря и удовлетворительной переносимостью лечения переводили на
30
поддерживающую терапию, состоящую из двух курсов. Первый курс поддерживающей
терапии заключается в том, что через 1 месяц перерыва после основного
(индукционного) курса иммунотерапии внутрипузырно вводили лекарственную
композицию состава вакцины БЦЖ Имурон (120 мг) и геля Тизоль (10 г), разведенные
в 50 мл физиологического раствореа (0,9% NaCl) один раз в месяц в течение 12 месяцев.
35
По завершении первого курса поддерживающей терапии и перерыва в течение 1 месяца
больным проводили контрольное обследование, включающее: ультразвуковое
исследование почек, мочевого пузыря; эндоскопическое исследование мочевого пузыря
с целью определения состояния стенок органа и верхних мочевыводящих путей. Из
участков очаговой гиперемии в мочевом пузыре брали биопсию для исключения
40
рецидива. Пациенты с отсутствием рецидива опухоли мочевого пузыря и
удовлетворительной переносимостью лечения переводятся на второй курс
поддерживающей терапии. Второй курс поддерживающей терапии указанной
лекарственной композицией: вакцина БЦЖ Имурон (120 мг) и гель Тизоль (10 г) с
разведением физиологическим раствором (50 мл) 1 раз в месяц в течение 12 месяцев.
45
Контрольное обследование проводили после окончания курса лечения и каждые 3
месяца в течение 2 лет, при отсутствии рецидива опухоли мочевого пузыря - ежегодно.
Больным из группы Б (n=50) после проведения биполярной трансуретральной
резекции на 25-30 сутки назначался стандартный 6-недельный индукционный курс
Стр.: 12
RU 2 560 314 C2
https://t.me/medicina_free
внутрипузырных инстилляций 120 мг вакцины БЦЖ (один раз в неделю) и
поддерживающий курс: 12 внутрипузырных инстилляций вакцины БЦЖ (120 мг) 1 раз
в месяц с интервалом 4 недели и затем, после очередного контрольного обследования,
последующие 12 инстилляций по 120 мг вакцины БЦЖ 1 раз в месяц. Время удержания
5
вакцины в полости МП составляло 2 часа.
Возраст 95 больных, включенных в исследование, среди которых 59 (62,1%) мужчин
и 36 (37,9%) женщин, представлен следующими данными сводной статистики: среднее
58,7; мода мн.; минимум 40; 1-квартиль 52 лет; медиана 60; 3-квартиль 66; максимум
79 [95% (ДИ) 56,9-60,6].
10
Медиана наблюдения за больными составила 36,8 мес. Полный курс лечения
закончили 44 (97,8%) пациента из группы А и 31 (62,0%) из группы Б.
15
20
25
Непосредственные и отдаленные результаты лечения больных мышечнонеинвазивным РМП в исследуемых группах при использовании различных методик
адъювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ анализировали путем
30
сравнения частоты и характера локальных и системных побочных явлений, особенностей
переносимости лечения, влияния инстилляций на частоту рецидивирования и
прогрессирования РМП, а также 3-летнюю выживаемость (общую, скорректированную,
безрецидивную и безрецидивную скорректированную).
Гематурия значительно реже возникала в группе А - у 4 (8,9%) наблюдаемых, в
35
группе Б - в 16 (32,0%) случаев. Сравнение частоты возникновения гематурии в
исследуемых группах показало статистически значимые различия между группами
(р(χ2)=0,00001).
Системные побочные эффекты адъювантной внутрипузырной иммунотерапии
вакциной БЦЖ в нашем исследовании встречались значительно реже, чем местные.
40
После проведения иммунотерапии вакциной БЦЖ мы зарегистрировали 57 различных
системных осложнений у 38 (40,0%) больных, из них у 15 (33,3%) пациентов из группы
45
Стр.: 13
А и у 23 (46,0%) из группы Б (р(χ2)=0,0004).
https://t.me/medicina_free
5
10
15
RU 2 560 314 C2
20
25
30
Аллергические реакции в виде кожной сыпи отмечены в 2 (2,1%) случаях после второй
и третьей инстилляции вакцины БЦЖ, что потребовало временного назначения
35
Н2-гистаминоблокаторов. Все аллергические реакции возникли в группе клинического
сравнения Б (4,0%).
40
45
Стр.: 14
RU 2 560 314 C2
https://t.me/medicina_free
5
10
15
20
25
30
35
Комбинация вакцины БЦЖ и геля Тизоль показала статистически значимо более
низкую токсичность по сравнению с монотерапией вакциной БЦЖ в отношении частоты
развития локальных урогенитальных (группа А - 28,9% и группа Б - 82,0%, р=0,0012)
и системных осложнений (группа А - 42,2% и группа Б - 76,0%, р=0,042).
40
Критерий χ2подтвердил статистически значимое уменьшение частоты
рецидивирования (группа А - 15,6% и группа Б - 42,0%, р=0,0001) и прогрессирования
РМП (группа А - не зарегистрировано и группа Б -10,0%, р=0,0023) при использовании
вакцины БЦЖ и геля Тизоль по сравнению с монотерапией вакциной БЦЖ.
45
Стр.: 15
RU 2 560 314 C2
https://t.me/medicina_free
5
10
15
20
Анализ эффективности нового метода адъювантной внутрипузырной иммунотерапии
вакциной БЦЖ (Имурон) и гелем Тизоль обеспечивает статистически значимое
улучшение на 27,8% безрецидивной (p
скорректированной (p
25
выраженная статистически значимая тенденция к улучшению 3-летней выживаемости
Log-Rank
=0,03420) выживаемости (Рисунок 1 и 2). Наиболее
Log-Rank
=0,00759) и на 26,2% - безрецидивной
(безрецидивной и безрецидивной скорректированной) отмечается при мышечнонеинвазивных опухолях с глубиной инвазии T1N0M0 и степенью дифференцировки G3:
группа А - 72,7% и группа Б - 20,0% (p
30
35
Log-Rank
=0,00644).
40
45
Стр.: 16
RU 2 560 314 C2
https://t.me/medicina_free
5
10
15
20
25
Таким образом, использование в комплексном лечении 45 больных мышечнонеинвазивным РМП промежуточного и высокого риска рецидивирования и
прогрессирования новой методики адъювантной внутрипузырной лекарственной
терапии вакциной БЦЖ (Имурон) и аквакомплексом глицеросольвата титана - гелем
30
Тизоль позволило добиться статистически значимого (р(χ2)=0,0012) снижения частоты
локальных осложнений в 2,8 раза (28,9%) по сравнению с группой клинического
сравнения Б (82,0%), где использовался стандартный курс внутрипузырных инстилляций
120 мг вакцины БЦЖ (Имурон).
35
Назначение в качестве адъювантной лекарственной терапии внутрипузырных
инстилляций вакцины БЦЖ (Имурон) и геля Тизоль обеспечило снижение частоты
рецидивирования мышечно-неинвазивного РМП в 2,7 раза по сравнению с традиционной
методикой внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ (группа А - 15,6% и группа
Б - 42,0%, р(χ2)=0,0001).
40
Внедрение в клиническую практику новой методики внутрипузырной лекарственной
иммунотерапии в комбинации вакцины БЦЖ и геля Тизоль оказало существенное
влияние на показатель безрецидивной и безрецидивной скорректированной 3-летней
вероятности выживания мышечно-неинвазивного РМП (Та, Т1).
Анализ эффективности нового метода адъювантной внутрипузырной иммунотерапии
вакциной БЦЖ (Имурон) и гелем Тизоль, проведенный в сравнении с результатами
45
использования традиционного метода иммунотерапии вакциной БЦЖ, позволил выявить
в отдаленном трехлетнем периоде наблюдения следующие преимущества метода:
- статистически значимое улучшение на 27,8% безрецидивной (группа А - 77,8%,
Стр.: 17
RU 2 560 314 C2
https://t.me/medicina_free
группа Б - 50,0%, p
Log-Rank
(группа А - 82,2%, группа Б - 56,0%, p
=0,00759) и на 26,2% - безрецидивной скорректированной
Log-Rank
=0,03420) трехлетней выживаемости;
- наиболее выраженная статистически значимая тенденция к улучшению 3-летней
выживаемости (безрецидивной и безрецидивной скорректированной) отмечалась при
5
мышечно-неинвазивных опухолях с глубиной инвазии T1N0M0 и степенью
дифференцировки G3. Указанная тенденция прослеживается в течение всего периода
динамического наблюдения, начиная с первого года после завершения лечения.
Выводы. Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали, что
основными клиническими преимуществами внутрипузырной адъювантной
10
иммунотерапии лекарственной композицией вакцины БЦЖ (Имурон) и геля Тизоль,
используемой в эндоуретральном лечении больных мышечно-неинвазивным РМП,
перед адъювантной внутрипузырной лекарственной химиотерапией для большинства
пациентов являются: сокращение местных и системных токсических проявлений;
уменьшение частоты рецидирования и прогрессирования мышечно-неинвазивного рака
15
мочевого пузыря, а также увеличение трехлетней безрецидивной выживаемости.
Заявляемый способ комплексного эндоуретрального лечения и профилактики
рецидивов мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря позволяет получить
значительный клинический эффект, проводя лечение в интенсивном режиме, добиваясь
максимального положительного результата при минимальном количестве осложнений,
20
снижается частота рецидивирования и прогрессии рака мочевого пузыря у больных с
низким, промежуточным и высоким риском рецидива, уменьшается токсичность вакцины
БЦЖ Имурон.
Биоадгезивные свойства геля Тизоль сокращают время удержания вакцины БЦЖ
Имурон в полости мочевого пузыря до 30 минут, что способствует уменьшению риска
25
развития выраженных токсических осложнений, не снижая высокую противоопухолевую
эффективность вакцины.
Заявляемый способ является одним из возможных путей преодоления токсичности
внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ Имурон без уменьшения разовой дозы
основного противоопухолевого препарата.
30
Новым не очевидным эффектом применения способа является отсутствие
дизурических расстройств и болевого синдрома.
Способ может быть использован при лечении больных с высоким риском прогрессии
рака мочевого пузыря (T1, G3, множественные, часто рецидивирующие опухоли) и
carcinoma in situ.
35
Способ является альтернативой противоопухолевому лечению рака мочевого пузыря
у больных, плохо переносящих внутрипузырную химиотерапию и имеющих
противопоказания к проведению радикальной цистэктомии.
Таким образом, достигаемый технический результат заявляемого способа заключается
в уменьшении длительности оперативного вмешательства и обеспечении более
40
качественного интраоперационного гемостаза, сокращении количества
послеоперационных осложнений, снижении продолжительности дренирования полости
мочевого пузыря уретральным катетером и числа дней, проводимых пациентом на
лечении в стационаре, сокращении времени удержания противоопухолевого препарата
в полости мочевого пузыря, что снижает риск развития выраженных токсических
45
осложнений, не изменяя высокую противоопухолевую эффективность вакцины БЦЖ
Имурон, уменьшении частоты рецидирования и прогрессирования мышечнонеинвазивного рака мочевого пузыря, увеличении длительности безрецидивного периода
и трехлетней выживаемости, а также способствует улучшению качества жизни пациентов.
Стр.: 18
RU 2 560 314 C2
https://t.me/medicina_free
Литература
1. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. М.: Вердана,
2001. - 244 с.
2. Herr H.W. Tumor progression and survival of patients with high grade, noninvasive papillary
5
(TaG3) bladder tumors: 15 - year outcome. // J. Urol 2000; 163: 60-62.8, 23.
3. Лопаткин H.A., Мартов А.Г., Крендель Б.М., Гущин Б.Л. и др. Современные
подходы в лечении поверхностного рака мочевого пузыря. // Актуальные вопросы
лечения онкоурологических заболеваний: Материалы 4-й Всероссийской науч. конф. М., 2001. - С. 66-6.
10
4. Kamat A.M., Lamm D.L. Intravesical therapy for bladder cancer. // Urology. 2000 Feb; 55
(2): 161-8.
5. Oosterlinck W., Solsona E., van der Meijden A.P., Sylvester R., Bohle A., Rintala E., Lobel
B. European Association of Urology. EAU guidelines on diagnosis and treatment of upper urinary
tract transitional cell carcinoma. // Eur Urol. 2004 Aug; 46(2): 147-54.
15
6. Au J. L., Badalament R.A., Wientjes M. G. Methods to Improve Efficacy of Intravesical
Mitomycin C: Results of a Randomized Phase III Trial. // J. Natl Cancer inst 2001; 93 (8): 597-
604.
7. Morales A., Eidinger D., Bruce A. Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment
of superi cial bladder tumors. // J. Urol. - 1976. - Vol. 116. - P. 180.
20
8. Ткачук B.H., Аль-Хани Ф.М. Иммунотерапия рецидивов рака мочевого пузыря
после трансуретральной резекции. // Пленум Всероссийского общества урологов: Тезисы
докладов. - Кемерово, 1995. - С. 290-29.
9. Замятин А. В., Магер В.О., Берзин С.А. Адъювантная внутрипузырная
химиотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря промежуточной группы
25
риска с использованием традиционной методики инстилляций и с применением 40%
водного раствора Тизоля / А.В. Замятин, B.О. Магер, С.А. Берзин и др. // Материалы
III Конгресса Российского общества онкоурологов. - М.: Российское общество
онкоурологов. - 2008. - C. 96-97.
10. Althausen A.F., Prout G.R.Jr., Daly J.J. Non-invasive papillary carcinoma of the bladder
30
associated with carcinoma in situ. // J. Urol. 1976 Nov; 116(5): 575-80.
11. Lutzeyer W., Rubben H., Dahm H. Prognostic parameters in superficial bladder cancer: an
analysis of 315 cases. // J. Urol. 1982 Feb; 127 (2): 250-2.
12. Oddens J.R., van der Meijden A.P., Sylvester R. One immediate postoperative instillation
of chemotherapy in low risk Та, T1 bladder cancer patients. Is it always safe? // Eur. Urol. 2004
35
Sep; 46 (3): 336-8.
Способ комплексного эндоуретрального лечения и профилактики рецидивов
мышечно-неинвазивных форм рака мочевого пузыря, включающий трансуретральную
резекцию опухоли мочевого пузыря, последующее проведение внутрипузырной терапии
40
противоопухолевым препаратом с добавлением Тизоля, отличающийся тем, что
осуществляют биполярную трансуретральную резекцию опухоли мочевого пузыря в
физиологическом растворе (0,9% NaCl), затем на 25-30-е сутки один раз в неделю
проводят 1,5-2-месячный индукционный курс внутрипузырной иммунотерапии
лекарственной композицией, содержащей противоопухолевый препарат - вакцину БЦЖ
45
Имурон и гель Тизоль, и далее через 1 месяц перерыва после индукционного курса при
отсутствии рецидива опухоли мочевого пузыря и удовлетворительной переносимости
лечения проводят первый курс поддерживающей внутрипузырной терапии указанной
Формула изобретения
Стр.: 19
RU 2 560 314 C2
https://t.me/medicina_free
лекарственной композицией однократно ежемесячно продолжительностью 12 месяцев,
по окончании делают перерыв в течение 1 месяца, далее при отсутствии рецидива
опухоли мочевого пузыря и удовлетворительной переносимости лечения проводят
второй курс поддерживающей внутрипузырной терапии указанной лекарственной
5
композицией однократно ежемесячно продолжительностью 12 месяцев, при этом
лекарственную композицию готовят непосредственно перед введением в мочевой
пузырь путем механического перемешивания вакцины БЦЖ Имурон 100-120 мг и геля
Тизоль 10 г в физиологическом растворе 50 мл (0,9% NaCl) и время выдержки
лекарственной композиции в мочевом пузыре составляет 30 минут.
10
15
20
25
30
35
40
45
Стр.: 20
Соседние файлы в папке @xirurgi_2025