Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) - заболевание, обусловленное иммунологигеским конфликтом (изоиммунизация) вследствие несовместимости плода и матери по эритроцитарным антигенам: системы «резус», АВО или более редким факторам. ГБН в России диагностируют у 0,6% новорожденных.

Этиология. антигены системы «резус» и АВО, реже конфликтом по антигенам систем Keel, Duffy, Kidd, S, М и др. Система «резус» состоит из 6 основных антигенов, синтез которых определяют 3 пары генов. Для их обозначения используют две терминологии: Фишера (антигены при этом обозначают С,с; D,d; Е,е) и Виннера (антигены Rh', hr'; Rho, Hro, Rh", hr"). Резус-положительные эритроциты содержат D-фактор (Rho), а так назы­ ваемые резус-отрицательные — его не имеют, хотя в них присутствуют (за редчайшими исключениями) другие антигены системы «резус». D-анти- ген — липопротеин располагается на внутренней поверхности цитоплазматиче- ской мембраны, в то время как А-, В-антигены — на наружной. Сам факт различий матери и ребенка по эритроцитарным антигенам является лишь предпосылкой к возможному конфликту — ГБН возникает в 3—6% таких случаев.

При резус-конфликте имеет место предшествующая сенсибилизация матери (аборты, рождение резус-положительного ребенка при предшествующей беременности, так как в родах всегда имеет место небольшая фетоматеринская трансфузия). В связи с этим необходимо напомнить, что D-антигены появляются у эмбриона уже на 5—6-й неделе, следовательно, возможна сенсибилизация даже на ранних сроках абортов и не только эритроцитарными антигенами, но и тканевыми.

При АВО-несовместимости плода и матери ГБН может развиваться даже при первой беременности, так как ведущим патогенетическим моментом явля­ ется нарушение плацентарного барьера, вызванное различными причинами: гестозом, соматическими заболеваниями матери, инфекцией, гипоксией, при­ вивками.

Патогенез. В основе патогенеза ГБН, как уже указывалось, лежит изоиммунизация матери эритроцитарными антигенами плода, транспорт антиэритроцитарных антител матери через плаценту, внутриклеточный (внесосудистый), а иногда и внутрисосудистый гемолиз эритроцитов ребенка и гипербилирубинемия за счет неконъюгированной его фракции. Различия в локализа- ции гемо­ лиза связаны с классом и субклассом антител, обладающих свойствами гемаг- глютининов или гемолизинов (гемолитическими свойствами, в частности, обладают субклассы IgG, и IgG3).

Характер и тяжесть повреждений при ГБН также связывают со сроком на­ чала и длительностью транспорта антител от матери к плоду. Массивное поступление материнских антител имеет место в родах. Некоторое их количество может поступать с молоком матери. Наибольшую опасность при ГБН представляет высокий уровень в крови — неконъюгированного билирубина (НБ), обладающего липотропностью и спо­ собностью проникать в мозг, вызывая ядерную желтуху. Имеет значение кон­ центрация НБ в крови: при его содержании 428-496 мкмоль/л ядерная желтуха возникает у 30% детей, а при 518—684 мкмоль/л — у 70%. Вместе с тем прямой корреляции между уровнем НБ в сыворотке крови и развитием ядерной желтухи нет, и огромное значение имеют факторы риска нейротоксигности НБ:

1) повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера, срок гестации; гиперосмолярность плазмы, в том числе вследствие гипергликемии и введения гиперосмолярных растворов; тяжелый ацидоз; на­ личие инфекционных осложнений; кровоизлияния в мозг; артериальная гипер­ тензия и другие факторы;

2) повышение гувствительности нейронов к токсигескому действию НБ: недоношенность, тяжелая асфиксия, гипотермия, голодание, анемия, гипогликемия;

3) снижение способности альбумина связывать НБ: гипоальбумине- мия, ацидоз, инфекции или конкуренция за места связывания вследствие внут- рисосудистого гемолиза, повышенной концентрации неэстерифицированных жирных кислот, некоторых лекарств (сульфаниламидов, фуросемида, дифенина, индометацина, салицилатов, метициллина, оксациллина, цефалотина, цефо- перазона), алкоголя.

Все перечисленные выше факторы увеличивают риск билирубиновой энце­ фалопатии, и' наличие 2—3 из них у больного требует заменного переливания при меньших величинах гипербилирубинемии.

Классификация гбн предусматривает установление:

1) вида конфликта (резус, АВО, редко встречающимся факторам);

2) клинической формы (внутриутробная смерть плода с мацерацией, отечная, желтушная, анемическая);

3) степеней тяжести при желтушной и анемической формах (легкая, средней тяжести и тяжелая);

4) осложнения (билирубиновая энцефалопатия - ядерная желтуха, другие неврологические расстройства, геморрагический или отечный синдром, пора­ жение печени, сердца, почек, надпочечников, синдром «сгущения желчи>>, ин­ фекционные процессы из-за иммунодефицита, обменные нарушения: гипогли­ кемия и др.);

5) сопутствующих заболеваний и фоновых состояний (недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксия и другие).

Клиническая картина.

• Отёчная форма - наиболее тяжелое проявление ГБН. В анамнезе матери типичны: выкидыши, мертворождения, повторные аборты, недонашивание. При УЗИ «поза Будды» плода, ореол вокруг свода черепа. Резко увеличена масса плаценты вследствие отека (в норме она составляет 1/6—1/7 массы тела плода, а при отеке — 1/3 и даже равна массе тела плода). Течение беременности часто осложня­ ется гестозом в форме преэклампсии и эклампсии. У ребенка при рождении имеется асцит, анасарка с выраженным отеком наружных половых органов, ног, головы. Резко увеличен живот (бочкообразный). Выражены гепато- и спленомегалия вследствие эритроидной метаплазии и фиброза. Имеются при­ знаки расстройств центральной и периферической гемодинамики в виде расши­ рения границ относительной сердечной тупости, приглушенности тонов, блед­ ности кожных покровов, олигурии и дыхательной недостаточности (часто в ре­ зультате гипопластических легких или болезни гиалиновых мембран).

У детей с отечной формой нередко имеется геморрагический синдром (кровоизлияния в мозг, легкие, желудочно-кишечный тракт, кожу). У части этих детей гемостазиологически выявляют ДВС-синдром, но у всех отмечается очень низкий уровень в плазме прокоагулянтов, синтез которых осуществляет­ ся в печени. Характерны: гипопротеинемия, повышение в пуповинной крови общего билирубина (как за счет прямого, так и непрямого), тяжелая анемия (концентрация гемоглобина менее 100 г/л), разной степени выраженности нормобластоз и эритробластоз, тромбоцитопения. У выживших после активно­ го лечения детей с врожденной отечной формой ГБН нередко развиваются тя­ желые неонатальные инфекции, цирроз печени, энцефалопатии.

• Желтушная форма — наиболее часто диагностируемая форма ГБН. У ча­ сти детей желтуха имеется уже при рождении (врожденная желтушная форма), у большинства она появляется в первые сутки жизни. Чем раньше появилась желтуха, тем обычно тяжелее течение ГБН. прокрашивание ладоней характерно для уровня НБ более 205 мкмоль/л. При АВО конфликте гипербилирубинемия обычно появляется на 2—3-й сутки жизни и даже позже. Характерны также гепатоспленомегалия, желтушное прокра­ шивание склер, слизистых оболочек, пастозность живота. По мере нарастания уровня НБ в крови у детей нарастают признаки синдрома угнетения ЦНС, свя­ занные с билирубиновой интоксикацией. При врожденной желтушной форме у ребенка часто имеется иммунодефицит и, как следствие, инфекционные про­ цессы. В анализах крови характерны: разной степени выраженности гиперреге­ нераторная анемия с ретикулоцитозом, нормобластозом и эритробластозом, что отражается в виде повышенного количества ядросодержащих клеток кро­ ви. Иногда наблюдается и истинный лейкоцитоз с лейкемоидной реакцией.

• Билирубиновая энцефалопатия (БЭ) — клинически редко выявляется в первые 36 ч жизни, обычно ее диагностируют на 3-6-е сутки. Выделяют четыре фазы течения:

1) доминирование признаков билирубиновой интоксикации, нарастающий синдром угнетения ЦНС: монотонный крик, выявление только первой фазы рефлекса Моро, снижение мышечного тонуса, отказ от пищи, срыгивание, рво­ та, патологическое зевание, блуждающий взгляд;

2) появление классигеских признаков ядерной желтухи — спастичность, ри­ гидность затылочных мышц, опистотонус, отсутствие реакции на звуковое раз­ дражение, периодическое возбуждение и пронзительный «мозговой» крик, вы­ бухание большого родничка, подергивание мышц лица или полная амимия, крупноразмашистый тремор, судороги; глазная симптоматика: симптом «захо­ дящего солнца», нистагм, симптом Грефе; отмечаются остановки дыхания, на­ рушения сердечного ритма, летаргия, иногда — повышение температуры;

3) период ложного благополугия — обратное развитие неврологической симптоматики, когда создается впечатление, что обратное развитие неврологи­ ческой симптоматики приведет даже к полной реабилитации;

4) период формирования клинической картины неврологигеских осложнений — клиника детского церебрального паралича; атетоз, хореоатетоз, парезы, глухота; задержка нервно-психического развития; дизартрия — все эти призна­ ки начинают проявляться в конце периода новорожденности или на 3—5-м месяце жизни. Летальный исход, как следствие поражений мозга, развитие ды­ хательной и/или сердечной недостаточности, нередко на фоне геморрагиче­ ского синдрома, может быть в первые две фазы билирубиновой энцефалопа­ тии. Отмечено, что у новорожденных, особенно у недоношенных, не всегда имеются классические признаки «ядерной желтухи», поэтому в настоящее вре­ мя разрабатываются различные инструментальные методы ее диагностики, на­ правленные на выявление снижения слуха.

• Анемическую форму ГБН диагностируют у 10—20% больных с ГБН. Дети бледные, вялые, вяло сосут и плохо прибавляют в массе тела. Часто отмечает­ ся гепатоспленомегалия, могут быть расстройства дыхания (тахипноэ вследст­ вие гемической гипоксии). В периферической крови обнаруживают анемию разной степени выраженности. Чаще она сочетается со сфероцитозом, нормо­ бластозом, ретикулоцитозом, т. е. является регенераторной. Так как в этом случае эритроциты не успевают полностью гемоглобинизироваться, то наблю­ дается гипохромия. Иногда отмечают гипорегенераторную анемию, что объ­ ясняется торможением функций костного мозга и задержкой выхода из него зрелых и незрелых форм эритроцитов, по-видимому, вследствие недостатка ге- мопоэтических факторов (возможно, цитокинов).

Часто у детей, перенесших операцию заменного переливания крови, в воз­ расте 1—3 месяцев развивается нормо- или гипохромная (по цветовому пока­ зателю) и нормо- или гипорегенераторная (по реакции костного мозга) ане­ мия, обусловленная транзиторной недостаточностью эритропоэтинов или де­ фицитом железа и витамина Е., перенесшим ГБН, с 3 недель нужно про­ филактически назначать препараты железа (2 мг/кг/сут по утилизируемому элементарному железу). Оптимальным методом лечения таких анемий являет­ ся назначение препаратов эритропоэтина (например, отечественного — эпо- крина).

Диагноз. Диагностировать ГБН возможно антенатально. У всех женщин с резус-отрицательной принадлежностью крови не менее трех раз исследуют титр антител. Первое обследование необходимо делать при первом обращении беременной женщины и постановке на учет в женской консультации. Оптима­ льно в третьем триместре беременности производить обследование каждый месяц. Если титр резус-антител 1: 16—1:32 и больше, если отмечен «скачу­ щий» титр антител, то необходим амниоцентез на 26—28-й неделе и определе­ ние концентрации билирубиноподобных веществ в околоплодных водах. При необходимости делают внутриутробное заменное переливание крови (ЗПК), но не позднее 32-й недели беременности. Отечную форму ГБН можно диагности­ ровать при УЗИ.

План обследования ребенка при подозрении на ГБН:

1) определение группы крови и резус принадлежности матери и ребенка;

2) анализ периферической крови с подсчетом ретикулоцитов;

3) динамическое определение концентрации билирубина и его фракций в сыворотке крови ребенка;

4) иммунологические исследования, включающие при резус-несовместимо­ сти титр резус-антител в крови и молоке матери, а также прямую реакцию Кумбса с эритроцитами ребенка и непрямую реакцию Кумбса с сывороткой крови матери в динамике. При АВО-несовместимости определяют титр изогемагглютининов в крови и молоке матери, в белковой и солевой средах для того, чтобы отличить естественные агглютинины от иммунных (при наличии иммунных антител-аллогемагглютининов титр в белковой среде на две ступе­ ни выше, чем в солевой).

В случае конфликта ребенка и матери по другим редким эритроцитарным антигенным факторам отмечается гемагглютинация эритроцитов ребенка при добавлении сыворотки матери (тест на индивидуальную совместимость).

- Наиболее достоверный индикатор уже состоявшегося билирубинового по­ ражения мозга — нарушения слуха, который оптимально выявлять с помощью специальных методик уже в периоде новорожденности.

- УЗИ брюшной полости;

- нейросонография.

DDS Прежде всего необходимо убедиться, что это патологическая желтуха, а не физиологическая. Физиологическая желтуха не появляется в 12 часов жизни, не течет волнообразно, не длится более 10 дней, темп прироста билирубина не превышает 6 мкмоль/ч или 85 мкмоль/сут., абсолютный уровень НБ не превышает 205—221 мкмоль/л, а прямого билирубина — 25 мкмоль/л. Дифференциальный диагноз проводят в основном с инфекционными гепатитами, редко с другими формами гемолити­ ческих анемий, наследственными гипербилирубинемиямиПри среднетяжелых и тяжелых формах ГБН рекомендуется: