Мышечная дистрофия Дющена

Мышечная дистрофия Дюшенна у ребёнка 7 лет: клинический случай

Duchenne Muscular Dystrophy in a 7-Year-Old Boy: A Case Report

Обидов Х.Х., Люциус А.А.

Научные руководители: Ахмадеева Л.Р., Гизатуллин Р.Х.

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа, Россия

Obidov H.H., Lyutsius A.A.

Scientific Advisors: Akhmadeeva L.R., Gizatullin R.H.

Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

Аннотация

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — тяжёлое Х-сцепленное прогрессирующее заболевание, обусловленное мутацией гена DMD. В статье представлен клинический случай МДД у мальчика 7 лет с типичной клинической картиной, выраженной гиперферментемией (КФК 18 500 Ед/л) и подтверждённой молекулярно-генетической мутацией. Описаны клинико-лабораторные данные, особенности диагностики и тактика ведения пациента. Подчёркнута важность ранней диагностики и своевременного назначения глюкокортикостероидной терапии.

Ключевые слова: мышечная дистрофия Дюшенна, Х-сцепленное наследование, КФК, симптом Говерса, псевдогипертрофия икроножных мышц, детская неврология.

Abstract

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe X-linked progressive disorder caused by mutations in the DMD gene. We present a clinical case of DMD in a 7-year-old boy with typical clinical manifestations, markedly elevated creatine phosphokinase (18,500 U/L), and genetically confirmed mutation. Clinical features, laboratory findings, diagnostic approach, and management strategy are discussed. The importance of early diagnosis and timely corticosteroid therapy is emphasized.

Keywords: Duchenne muscular dystrophy, X-linked inheritance, creatine kinase, Gowers’ sign, calf pseudohypertrophy, pediatric neurology.

Актуальность

Мышечная дистрофия Дюшенна является наиболее распространённой наследственной миопатией детского возраста (частота 1:3500 новорождённых мальчиков). Заболевание обусловлено мутацией гена DMD, приводящей к отсутствию белка дистрофина, что вызывает прогрессирующую дегенерацию мышечных волокон. Клинические проявления дебютируют в возрасте 2–5 лет и характеризуются проксимальной мышечной слабостью, симптомом Говерса и псевдогипертрофией икроножных мышц [1–3].

Основная часть

Проведён клинический анализ пациента 7 лет, госпитализированного в отделение детской неврологии Государственного учреждения «Национальный медицинский центр Шифобахш». Использованы клинические, лабораторные, инструментальные и молекулярно-генетические методы исследования [4].

Описание клинического случая

Пациент: Ш.А., 7 лет.

Жалобы: слабость в нижних конечностях, трудности при подъёме по лестнице, «утиная» походка, быстрая утомляемость.

Анамнез: симптомы прогрессируют около года; положительный симптом Говерса.

Наследственность: дядя по материнской линии умер в 29 лет от сердечной недостаточности и мышечной слабости (Х-сцепленный тип наследования).

Status praesens:

 Псевдогипертрофия икроножных мышц

 Проксимальная мышечная слабость 3/5 по шкале MRC

 Снижение коленных рефлексов

 Положительный симптом Говерса

Лабораторные данные:

 КФК: 18 500 Ед/л

 АСТ: 210 Ед/л

 АЛТ: 190 Ед/л

Инструментальные исследования:

 ЭМГ: первично-мышечный тип поражения

 ЭхоКГ: без признаков кардиомиопатии

 Молекулярно-генетическое исследование: делеция экзонов 48–50 гена DMD

Обсуждение / Discussion

Классическое течение МДД у данного пациента характеризуется:

 возрастом манифестации 5–6 лет

 прогрессирующей проксимальной мышечной слабостью

 симптомом Говерса и псевдогипертрофией икроножных мышц

 выраженной гиперферментемией (КФК >18 000 Ед/л)

Сопутствующее повышение АСТ и АЛТ мышечного генеза может привести к диагностической задержке при неправильной интерпретации как гепатопатии [2, 4]. Генетическая верификация позволяет не только подтвердить диагноз, но и определить репродуктивные риски семьи [1, 3]. Раннее начало глюкокортикостероидной терапии замедляет потерю амбулаторной функции и отсрочивает кардиальные осложнения.

Выживаемость – В систематическом обзоре лечения глюкокортикоидами ДМД (2016 года) три исследования показали, что лечение глюкокортикоидами связано с улучшением выживаемости.

Терапия / Therapy

Лечение глюкокортикоидами / Glucocorticoid treatment

Показания - Глюкокортикоиды показаны для детей с МДД и должны быть начаты до того, как произойдет существенный физический спад [5]. Для детей с МДД в возрасте четыре года или старше, чьи двигательные навыки достигли плато или начали снижаться, мы предлагаем ежедневное лечение глюкокортикоидами с использованием либо перорального преднизона, дефлазакорта, либо ваморолона (если доступно).

Обычно мы предпочитаем дефлазакорт, потому что он может предложить более благоприятный профиль побочных эффектов, чем преднизон, в отношении увеличения веса и влияния на поведение. Хотя дефлазакорт с большей вероятностью вызывает замедление роста, чем преднизон, есть некоторые доказательства того, что более короткий рост предлагает биомеханическое преимущество при МД и связан с более медленным прогрессированием заболевания [6]. В ретроспективном исследовании 70 пациентов с ДМД те, кто потерял амбуляцию в более позднем возрасте, имели значительно более низкий рост, чем те, кто потерял амбуляцию раньше [7]. Тем не менее, страховое покрытие для deflazacort в Соединенных Штатах иногда ограничено из-за его более высокой стоимости.

Ваморолон - это новый стероид, предназначенный для предотвращения или уменьшения побочных эффектов глюкокортикоидной терапии. Он действует как диссоциативный глюкокортикоидный лиганд для оказания противовоспалительного и иммуносупрессивного действия. Как и преднизон, ваморолон ингибирует путь NF-kB, но в его химической структуре отсутствуют элементы, связывающие глюкокортикоидные рецепторы (например, группа 11beta-гидроксил/carbonyi), которые, как считается, ответственны за некоторые побочные эффекты преднизона. В то время как глюкокортикоиды являются агонистами, ваморолон действует как мощный антагонист минералокортикоидов, который предотвращает негативные эффекты минералокортикоидов [8]. Ваморолон получил одобрение FDA в конце 2023 года для лечения МД у пациентов в возрасте двух лет и старше. Далее мы приводим данные по лечению, опубликованные в 2026г в базе данных UpToDate доктором Basil Theodore Darras [9].

• Преднизон - Обычная начальная доза перорального преднизона для лечения МД составляет 0,75 мг/кг в день. Альтернативные схемы дозирования преднизона включают 5 мг/кг в день, вводимые два раза в неделю в выходные дни подряд, или 0,75 мг/кг в день в течение 10 дней и 10 выходных дней.

• Дефлазакорт - Обычная начальная доза перорального дефлазакорта составляет 0,9 мг/кг в день. Дефлазакорт является оксазолиновым производным преднизона; относительная эффективность преднизона по сравнению с дефлазакортом составляет 1:1,3. Таким образом, 1,3 мг дефлазакорта примерно эквивалентны 1 мг преднизона.

• Ваморолон - Рекомендуемая доза перорального ваморолона составляет 6 мг/кг в день во время еды (максимальная доза 300 мг для пациентов весом >50 кг). Для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью рекомендуемая доза ваморолона составляет 2 мг/кг в день во время еды (максимальная доза 100 мг для пациентов весом >50 кг).

Показания к стрессовой дозе глюкокортикоидов - В условиях тяжелого заболевания, серьезной травмы или операции большинство пациентов, принимающих дозу преднизона или дефлазакорта >12 мг/м. Площади поверхности тела в день потребуется стресс-доза глюкокортикоидов (гидрокортизон от 50 до 100 мг/м? В день) для предотвращения острой надпочечниковой недостаточности. Обратите внимание, что стрессовые дозы для глюкокортикоидов основаны на площади поверхности тела, в то время как дозы лечения МД для преднизона и дефлазакорта основаны на весе.

Продолжительность глюкокортикоидной терапии - При отсутствии значительного ожирения или других невыносимых побочных эффектов глюкокортикоиды следует продолжать даже для пациентов, которые становятся неамбулаторными, потому что лечение может замедлить или задержать развитие сколиоза, снижения функции легких и сердечной недостаточности. Таким образом, лечение длится на всю жизнь при отсутствии серьезных побочных эффектов.

Примеры потенциальных причин для снижения терапии глюкокортиком включают переломы позвонков, развитие тяжелого ожирения или рецидивирующие легочные инфекции (если иммуносупрессия вызывает беспокойство).

Глюкокортикоидное сужение - Глюкокортикоиды не следует резко останавливать. Это особенно важно для пациентов с подавленной осью гипоталамо-гипофизарно-надпочечников (HPA). Руководящие принципы экспертов рекомендуют внедрение

Протокол снижения для пациентов, желающих прекратить терапию глюкокортикоидами. Полный протокол доступен онлайн; основные шаги следующие:

• Уменьшите дозу глюкокортикоидов на 20-25 процентов каждые две недели

• После достижения физиологической дозы (3 мг/м' в день преднизона или дефлазакорта), переключитесь на гидрокортизон 12 мг/м. Ежедневно разделить на три равные дозы

• Продолжайте снижать дозу глюкокортикоидов на 20-25 процентов каждую неделю до достижения дозы 2,5 мг гидрокортизона через день

• После двух недель дозирования через день прекратите гидрокортизон

• Периодически проверяйте утреннюю концентрацию кортизола, стимулированного адренокортикотропным гормоном (АКТГ), пока ось HPA не будет нормальной

Пациентам, перенесшим операцию или у которых развивается серьезное заболевание или травма во время сужения, может потребоваться стрессовая доза глюкокортикоидов (см.

«Показания к стрессовой дозе глюкокортикоидов выше) до тех пор, пока ось HPA не восстановится, процесс, который может занять 12 месяцев или дольше.

Генная терапия

Генетическая терапия, которая включает в себя пропуск экзонов (eteplirsen, golodirsen, viltolarsen, casimersen), считывание кодона преждевременного прекращения (ataluren), или

Трансгены микродистрофина, доставляемые адено-ассоциированными вирусными (AAV) векторами (delandistrogene moxeparvovec), одобрены в некоторых странах для лечения

МДД. Эти методы лечения увеличивают экспрессию дистрофина, но клиническая польза не установлена.

Совместное принятие решений - Хотя доступные генетические методы лечения МДД могут повысить уровень дистрофина, неясно, выиграют ли пациенты от лечения.

Тем не менее, некоторые пациенты с подверженными патогенным вариантам гена и их клиницисты могут разумно выбрать одно из этих методов лечения, основываясь на потенциальной (но неопределенной) пользе и, несмотря на известные риски и чрезвычайно высокую стоимость лечения. Совместное принятие решений должно включать обсуждение того, что известно и что является неопределенным в отношении преимуществ, рисков, бремени и затрат

Пропуск экзонов - Инъекция антисмысловых олигонуклеотидов, которые вызывают специфический пропуск экзонов во время мессенджерной рибонуклеиновой кислоты (РНК) сращивание предназначено для коррекции открытой рамки считывания гена МД у пациентов с делециями вне рамок или дублирование и тем самым восстановление экспрессии дистрофина. Результаты небольших клинических исследований на людях свидетельствуют о перспективах этого подхода, включая те, которые оценивают этеплирсен, голодирсен, вилтоларсен и казимерсен.

Eteplirsen - Этеплирсен - это антисмысловый олигонуклеотид, предназначенный для пропуска экзона 51 гена DMD.

• Отбор пациентов - Этеплирсен может использоваться для лечения детей с МДД, у которых есть патогенные варианты экзона 51 Варианты делеции Inese присутствуют примерно у 15 процентов пациентов с МДД.

• Эффективность - Открытое исследование 19 пациентов с МД и подходящими вариантами удаления МД показало, что еженедельное внутривенное введение этеплирсена вызывает увеличение выработки дистрофина, связанное с дозой, без побочных эффектов, связанных с лекарством.

Другие терапии

Гивиностат - это ингибитор гистондеацетилазы, который способствует формированию мышц и уменьшает фиброз, жировую замену и воспаление в мышиных моделях ДД и гистологии мышц мальчиков с МДД. Гивиностат был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в марте 2024 года для лечения МД.

• Показания - Гивиностат одобрен для лечения МДД у пациентов в возрасте шести лет и старше. Его можно использовать в сочетании с глюкокортикоидной терапией и генетической терапией, и его использование не ограничивается типом патогенного варианта гена.

• Совместное принятие решений - Роль гивиностата в лечении МД еще предстоит определить, и необходимы дополнительные данные для подтверждения пользы. Некоторые семьи, опекуны или пациенты могут узнать о гивиностате для лечения МД, используемом отдельно или в сочетании с глюкокортикоидами или генетической терапией. В таких случаях мы используем совместное принятие решений, которое включает в себя подробное обсуждение потенциальных рисков, преимуществ (вероятно, ограниченных) и высокой стоимости лечения гивиностатом.

• Доза и введение - Доза гивиностата основана на массе тела и вдается два раза в день с пищей:

• От 10 до <20 кг - 22,2 мг (2,5 мл) два раза в день

• От 20 до <40 кг - 31 мг (3,5 мл) два раза в день

• От 40 до <60 кг - 44,3 мг (5 мл) два раза в день

• ≥60 кг - 53,2 мг (6 мл) два раза в день

Перед началом лечения этикетка рекомендует получить исходное количество тромбоцитов и триглицеридов с последующим мониторингом во время лечения; гивиностат не следует начинать, если количество тромбоцитов составляет <150 000/мкло. Для пациентов с сердечными заболеваниями или тех, кто принимает лекарства, которые могут вызвать удлинение интервала QTc, ЭКГ должна быть получена в начале лечения и во время лечения в соответствии с клиническими показаниями; лечение следует избегать для пациентов с повышенным риском желудочковых аритмий

После лечения может потребоваться корректировка или прекращение дозы для пациентов, у которых развивается снижение количества тромбоцитов, диарея, повышение уровня триглицеридов или удлинение интервала QTc.

• Эффективность - Гивиностат, по-видимому, замедлил прогрессирование болезни МД в небольшом многоцентровом исследовании, в котором случайным образом назначали амбулаторных мальчиков (в возрасте 26 лет) с МДД для лечения гивиностатом или плацебо в соотношении 2:1. Зачисленные пациенты находились на стабильном глюкокортикоидном режиме. Пациенты были разделены на две подгруппы на основе доли мышечного жира на начине. Первичная подгруппа анализа состояла из 120 пациентов с исходной жировой фракцией vastus lateralis (измеряемой с помощью магнитно-резонансной спектроскопии) от >5 до s30 процентов; 81 были назначены на гивиностат, а 39 - на плацебо. При оценке подъема на четыре ступеньки (первичный результат) производительность снизилась как для группы гивиностата, так и для групп плацебо через 72 недели по сравнению с исходным уровнем, но снижение было меньше для группы гивиностата (1,25 секунды, по сравнению с 3,03 секунды для группы плацебо; разница в лечении 1,78 секунды); среднее соотношение геометрических наименьших квадратов для логических преобразованных результатов составило 1,27 для мальчиков, получавших гивиностат, и 1,48 для тех, кто получал плацебо, демонстрируя предельную статистическую значимость (соотношение 0,86, 95% ДИ 0,75-0,99). Ключевые вторичные результаты показали тенденцию к пользе от гивиностата, но различия между группами лечения не были значительными после корректировки множественности. В расширенном исследовании будет оцениваться долгосрочная безопасность и эффективность гивиностата при МДД.

Наша группа занимается наследственными нервно-мышечными заболеваниями в течение ряда лет [9, 10] и продолжает эту работу, расширив спектр на другие состояния [11].

Заключение

Ранняя диагностика МДД на основании клинических признаков и определения уровня КФК имеет ключевое значение. Молекулярно-генетическая верификация позволяет своевременно начать патогенетическую терапию и провести медико-генетическое консультирование семьи

Список литературы

1. Birnkrant D.J., Bushby K., Bann C.M., et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Lancet Neurol. 2018;17(3):251–267.

2. Mercuri E., Muntoni F. Muscular dystrophies. Lancet. 2013;381:845–860.

3. Bushby K., Finkel R., Birnkrant D.J., et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol. 2010;9(2):177–189.

4. Mendell J.R., Shilling C., Leslie N.D., et al. Evidence-based path to newborn screening for Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol. 2012;71(3):304–313.

5. Eagle M., Bourke J., Bullock R., et al. Managing Duchenne muscular dystrophy— the additive effect of multidisciplinary care. Neuromuscul Disord. 2007;17(7): 493–500.

6. Flanigan K.M., Dunn D.M., von Niederhausern A., et al. Mutational spectrum of DMD mutations in dystrophinopathy patients: application to genetic counseling and therapeutic prospects. Hum Mutat. 2009;30(12): 1667–1676.

7. Kim H., Kim H., Kim J., et al. Clinical features and genetic analysis of Duchenne muscular dystrophy in Korean patients. BMC Med Genet. 2016;17: 45.

8. Wahlgren L, Kroksmark AK, Lindblad A, et al. Respiratory comorbidities and treatments in Duchenne muscular dystrophy: impact on life expectancy and causes of death. J Neurol 2024; 271:4300.

9. Ахмадеева Л.Р. Аффективные коморбидности при заболеваниях нервно-мышечной системы: кросс-секционное обсервационное исследование в Республике Башкортостан, Россия. West Kazakhstan Medical Journal. 2021. № 2 (63). С. 82-89.

10. Ахмадеева Л.Р., Магжанов Р.В., Закирова Э.Н., Абдрашитов Т.М., Самигуллина Г.Д. Качество жизни пациентов с первичными цефалгиями, инсультами и миотонической дистрофией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008. Т. 108. № 11. С. 72-75.

11. Ахмадеева Л.Р., Ижбулдина Э.В., Хайруллин А.Т. Нервно-мышечные проявления и осложнения инфекции Covid-19. Медико-фармацевтический журнал Пульс. 2021. Т. 23. № 7. С. 108-113.