Доклады / Антибиотики / 7-8.1 Бензилпенициллины
.docx7. Биосинтетические пенициллины: препараты, пути введения, спектр активности, показания к применению, наиболее серьёзные побочные эффекты
Природные (биосинтетические) пенициллины образуются различными видами плесневых грибов рода Penicillium. Механизм антибактериального действия пенициллинов связан с нарушением структуры пептидогликана микробной клетки с последующей гибелью бактерий. В основе строения пенициллинов лежит 6-аминопенициллановая кислота. Пенициллины отличаются друг от друга строением радикала боковой цепи, присоединенного к остатку аминогруппы 6-аминопенициллановой кислоты. Выделяют природные (биосинтетические) и полусинтетические пенициллины.
Эти антибиотики эффективны в отношении преимущественно грамположительных микроорганизмов:
грамположительные кокки (стрептококки, пневмококки; стафилококки, не продуцирующие β-лактамазу);
грамположительные палочки (возбудители дифтерии, сибирской язвы; листерии);
грамотрицательные кокки (менингококки и гонококки);
клостридии;
актиномицеты;
спирохеты (бледная трепонема, лептоспиры, боррелии).
Природные пенициллины применяют при:
тонзиллофарингите (ангине);
скарлатине;
роже;
остеомиелите;
бактериальном эндокардите;
очаговой и крупозной пневмонии;
абсцессе легких;
дифтерии;
менингите;
газовой гангрене;
столбняке;
актиномикозе;
клещевом боррелиозе (болезни Лайма).
Классификация природных пенициллинов:
Препараты для парентерального введения (кислотонеустойчивые):
—короткого действия:
✧ бензилпенициллина натриевая и калиевая соли
—длительного действия:
✧ бензилпенициллин прокаина (бензилпенициллина новокаиновая соль);
✧ бензатина бензилпенициллин (бициллин 1);
✧ бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллин прокаина (бициллин 5).
Препараты для энтерального введения (кислотоустойчивые):
—феноксиметилпенициллин.
Бензилпенициллин выпускают в виде натриевой и калиевой солей для парентерального применения (так как разрушаются под действием желудочного сока). В небольших количествах проходят через плаценту и проникают в грудное молоко, но плохо проникают через ГЭБ и гематоофтальмический барьеры. Однако при воспалении оболочек мозга проницаемость через ГЭБ увеличивается. Быстро всасываются в системный кровоток и создают высокие концентрации в плазме крови, что позволяет их применять при острых, тяжелопротекающих инфекционных процессах (менингит, инфекционный эндокардит, газовая гангрена). При внутримышечном введении препараты накапливаются в крови в максимальных количествах через 30–60 мин и практически полностью выводятся из организма через 3–4 ч, в связи с чем внутримышечные инъекции препаратов необходимо проводить каждые 3–4 ч. При тяжелых септических состояниях растворы препаратов вводят внутривенно. Бензилпенициллина натриевую соль вводят также под оболочки мозга (эндолюмбально) при менингитах и в полости тела — плевральную, брюшную, суставную. Подкожно применяют препараты для обкалывания инфильтратов. Бензилпенициллина калиевая соль содержит большое количество калия, поэтому большие дозы препарата не следует назначать больным с почечной недостаточностью, нельзя вводить эндолюмбально и внутривенно, так как освобождающиеся из препарата ионы калия могут вызывать судороги и угнетение сердечной деятельности.
Необходимость частых инъекций солей бензилпенициллина послужила поводом для создания препаратов с пролонгированным действием («депо-пенициллины»).
бензилпенициллин прокаина, или бензилпенициллин новокаиновая соль, действует 12–18 ч. Для взрослых: разовая - 300 000 ME. Максимальная суточная доза для взрослых - 1 200 000 ME. Детям в возрасте до 1 года - 50 000-100 000 ME/кг в сутки, старше 1 года - 50 000 ME/кг в сутки. бензатин бензилпенициллин (бициллин 1), действует 7–10 дней Для взрослых разовая доза варьирует от 300 000 ЕД до 2.4 млн. ME, для детей разовая доза - 5000-10 000 ME/кг. бициллин 5 (смесь 2 и 1) действует 1 месяц. Взрослым по 1.2 млн. ME + 300 тыс. ME 1 раз в 4 недели. Дети до 8 лет - 480 тыс.ME + 120 тыс.ME 1 раз в 3 недели, детям старше 8 лет - 960 тыс.ME + 240 тыс. ME 1 раз в 4 недели.
«Депо-пенициллины» плохо растворимы в воде, вводят только внутримышечно. Они не создают высоких концентраций в плазме крови и практически не проникают через ГЭБ, поэтому не применяются при тяжёлых инфекциях. Их используют при тонзиллофарингите, сифилисе, стрептококковых инфекциях — скарлатина, раневые инфекции; для профилактики ревматизма.
Биосинтетические пенициллины в целом хорошо переносятся, но могут вызвать реакции гиперчувствительности (анафилактический шок, крапивница, ангионевротический отек и сыпи), редко — острый интерстициальный нефрит. Высокие дозы бензилпенициллина могут вызывать судороги. Лекарственные взаимодействия редкие, однако антикоагулянтный эффект варфарина может быть усилен совместным введением с бензилпенициллином за счет угнетения кишечной микрофлоры и снижения синтеза витамина К. Противоподагрическое средство пробенецид значительно снижает секрецию пенициллинов в почечных канальцах, что приводит к повышению их концентрации в плазме крови.
Феноксиметилпенициллин может применяться внутрь, так как не разрушается соляной кислотой. При инфекции средней тяжести взрослым и детям старше 10 лет - 3 млн. ME/сут. При тяжелом течении инфекции дозу увеличивают до 6-9 млн. ME/сут. Детям в возрасте до 10 лет - 50 000-100 000 ME/кг/сут. Кратность применения - 3-6 раз/сут. Курс лечения в среднем - не менее 5-7 дней, при лечении инфекций, вызванных β-гемолитическим стрептококком, - не менее 7-10 дней.
При введении пенициллинов в высоких дозах возможны нейротоксические явления - тошнота, рвота, повышение рефлекторной возбудимости, симптомы менингизма, судороги, кома. При длительном лечении возможно развитие суперинфекции устойчивыми микроорганизмами и грибами.
8. Полусинтетические аминопенициллины расширенного спектра действия: препараты, пути введения, спектр активности, показания к применению, наиболее серьёзные побочные эффекты
Полусинтетические пенициллины получают путем химической модификации, присоединяя различные радикалы к молекуле 6-аминопенициллановой кислоты. Таким способом получены пенициллины с разными свойствами:
устойчивые к действию β-лактамаз;
кислотоустойчивые, эффективные при назначении внутрь;
обладающие широким спектром действия.
Различают следующие препараты полусинтетических пенициллинов.
Препараты узкого спектра действия, устойчивые к действию β-лактамазы:
изоксазолиловые пенициллины: оксациллин, нафциллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин.
Препараты широкого спектра действия, не устойчивые к действию β-лактамазы:
аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин;
карбоксипенициллины: карбенициллин, карфециллин, тикарциллин;
уреидопенициллины: азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин.
Аминопенициллины — ампициллин и амоксициллин — отличаются от препаратов бензилпенициллина более широким спектром действия, а также кислотоустойчивостью. Спектр действия аминопенициллинов включает как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы.
В отличие от биосинтетических и антистафилококковых пенициллинов аминопенициллины:
действуют на ряд грамотрицательных бактерий — кишечную палочку, индолотрицательные виды протея, сальмонеллы, некоторые шигеллы, гемофильную палочку;
более активны в отношении энтерококков и листерий;
менее активны против стрептококков, спирохет, анаэробов, стафилококков, чувствительных к бензилпенициллину.
Аминопенициллины подвержены гидролизу всеми β-лактамазами бактерий. Не активны против грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций, таких как синегнойная палочка, клебсиеллы, серрации и многие другие.
В структуре аминопенициллинов присутствуют положительно заряженные аминогруппы в боковой цепи. Этот положительный заряд способствует диффузии через пориновые каналы грам- бактерий.
Аминопенициллины применяют при острых бактериальных инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, коклюше, сепсисе, бактериальном менингите, кишечных инфекциях, инфекциях желче- и мочевыводящих путей, инфекциях почек, а также для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка. Внутривенно вводимый ампициллин используют чаще всего для лечения инвазивных энтерококковых инфекций и Listeria meningitis; перорально вводимый амоксициллин используют для лечения неосложнённых инфекций ушей, носа и горла, в целях предотвращения эндокардита у пациентов с высоким уровнем риска, проходящих стоматологическое лечение и в качестве одного из компонентов комбинированной терапии инфекций, вызванных Helicobacter pylori.
Ампициллин в плазме крови незначительно связывается с белками, плохо проникает через ГЭБ. Из организма выводится с мочой и желчью, где создаются высокие концентрации препарата. Препарат вводят внутрь, внутривенно и внутримышечно. Продолжительность действия — 6 ч. В качестве антибиотика ампициллин используют при брюшном тифе, бациллярной дизентерии, листериозе (менингит, эндокардит, сепсис новорождённых).
Амоксициллин по сравнению с ампициллином всасывается в ЖКТ в 2–2,5 раза лучше, чем ампициллин, создаёт более высокие и стабильные концентрации в плазме крови. В нижних отделах кишечника концентрация препарата низкая, поэтому препарат не применяют при кишечных инфекциях. Амоксициллин применяют только внутрь. Более эффективен, чем ампициллин в отношении H. pylori, но уступает ампициллину в отношении шигелл. Из всех пероральных бета-лактамов амоксициллин обладает наибольшей активностью в отношении Streptococcus pneumoniae, устойчивого к природным пенициллинам.
Спектр действия обоих препаратов расширяется, и они приобретают устойчивость к гидролизу β-лактамазами при комбинированном применении с ингибиторами β-лактамаз: клавулановой кислотой (с амоксициллином) или сульбактамом (с ампициллином).