Anlass geben, immer eine paraneoplastische Retinopathie als Differentialdiagnose in Erwägung zu ziehen, da Netzhautdystrophien keinen so plötzlichen Beginn haben und nicht so rasant fortschreiten, wie nicht selten die CAR.

Bei einem negativen Ganzfeld-ERG bei MAR und normalen Fundus könnte es zur Verwechslung mit einer kongenitalen stationären Nachtblindheit (CSNB) kommen. Allerdings sollte hier die Anamnese schnell helfen können, denn die CSNB ist mit einer schon immer vorhandenen, die MAR dagegen mit einer plötzlich einsetzenden Nachtsehstörung assoziiert.

Sollte ein systemischer Tumor nicht gefunden werden, kann eine nicht-paraneoplastische Autoimmunretinopathie vorliegen.

>> Die paraneoplastische vitelliforme Retinopathie darf bei einzelner zentral gelegener Läsion nicht mit einem Morbus Best verwechselt werden. Auch hier hilft eine detaillierte Anamnese, da der Morbus Best nicht mit Nachtsehstörungen oder Photopsien einhergeht. Des Weiteren ist das Ganzfeld-ERG bei Morbus Best regelrecht, da es sich um eine Makuladystrophie handelt. Wohingegen das Ganzfeld-ERG bei der paraneoplastischen vitelliformen Retinopathie pathologisch ist.

10.17.6 Therapie

Für die paraneoplastischen Retinopathien gibt es keine gesicherte Therapie und auch kein standardisiertes the-

rapeutisches Vorgehen. Mit dem Ziel der Erhaltung retinaler Zellen durch Reduzierung der zirkulierenden Autoantikörper berichten retrospektive Studien und kleinere Fallserien von immunsuppressiven Therapieversuchen mit Kortikosteroiden, Prednison, Methylprednisolon, Azathioprin, Ciclosporin, Mycophenolat-Mofetil, Alemtuzumab, Gabe von Immunglobulinen sowie Plasmapherese oder Gabe von Kalziumantagonisten zur Verhinderung der Apoptose retinaler Zellen. Die Ergebnisse sind sehr unterschiedlich und reichen von ineffektiv bis hin zur Visusverbesserung und Gesichtsfeldvergrößerung in einigen Fällen (Keltner et al. 2001; Ohguro et al. 2001; Jacobzone et al. 2004; Weleber et al. 2005; Ferreyra et al. 2009; Braithwaite et al. 2012). Grundsätzlich sollte ein Therapieversuch mit Immunsuppressiva nur in Kooperation mit dem betreuenden Onkologen erfolgen, individuell angepasst sein und die aktuelle Studienlage berücksichtigen.

10.17.7 Prognose

Bei der CAR und MAR gibt es keine spontane Besserung der Retinopathie. Bei der CAR ist eine Erblindung möglich. Die MAR verläuft eher milder als die CAR. Die paraneoplastische vitelliforme Retinopathie verläuft moderater als die CAR und MAR, und eine spontane Resorption der subretinalen Flüssigkeit einhergehend mit Visusanstieg wurde berichtet (Koreen et al. 2011). Letztendlich limitierend ist die zugrundeliegende systemische Tumorerkrankung.

Name „Vitreoretinale Lymphome“ (VRL). Sie infiltrieren häufig das ZNS. Andere intraokuläre Lymphome entstehen primär in der Aderhaut, dem Ziliarkörper und in der Iris (. Tab. 10.35).

Das folgende Kapitel beschäftigt sich vorwiegend mit den intraokulären Lymphomen. Auf aktuelle Reviews der Lymphome der okulären Adnexe wird verwiesen.

Vitreoretinale Lymphome (VRL)

Wie bereits erwähnt, leitet sich das VRL von B-Lympho- zyten ab und wird in die Gruppe der hochmalignen Lymphome eingeordnet. Es ist häufig assoziiert mit einer ZNSBeteiligung. Die Manifestation im ZNS (ZNSL) können vor, währenddessen oder im Anschluss an den okulären Befall auftreten (. Tab. 10.35).

Klinik

Häufig sind ältere Patienten betroffen (> 60 Jahre) (. Tab. 10.35). Manchmal tritt es auch bei jungen Patienten auf, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten, wie z. B. infolge einer HIV-Infektion oder einer Transplantation. Bislang gibt es keine schlüssige Erklärung für die deutlich steigende Inzidenz der VRL, die auch bei nicht immunsupprimierten Patienten verzeichnet wird.

Zu Beginn manifestiert sich das VRL häufig asymmetrisch (unilateral). Bei den primären ZNS-Lymphomen (PCNSL) ist das Auge in 20 % der Fälle mitbetroffen. Demgegenüber besteht beim primären VRL des Auges eine Infiltration des ZNS in 80 % der Fälle (s. u.).

I. d. R. ist die differentialdiagnostische Abgrenzung des VRL von einer Uveitis eindeutig. Es gibt jedoch Überschneidungen des klinischen Bildes bei ausgeprägter reaktiver Entzündung, sodass der Begriff „Maskerade-Syndrom“ als Ausdruck für die Verschleierung des Lymphoms durch die Entzündungsreaktion etabliert wurde. Dies führt zur Verzögerung der richtigen Diagnose. Die lymphatischen Infiltrate akkumulieren zunächst in der Umgebung der retinalen Gefäße und werden ophthalmoskopisch als perivaskuläre Ablagerungen mit Verdacht auf Vaskulitis wahrgenommen und interpretiert. Wenn multiple kleine cremefarbene Ablagerungen entstehen, ähnelt der Befund dem peripheren Drusen oder auch „White-dot“-Syndroms. Als Folge können ausgestanzte atrophe Läsionen des retinale Pigmentepithels (RPE) entstehen. Bei Progress des Lymphoms mit vollständiger Infiltration der Retina, erscheint der ophthalmoskopische Befund opaque. Die Tumorzellen durchdringen das RPE und akkumulieren als Aggregate im subretinalen Raum im Bereich der Bruch’schen Membran. Diejenigen Tumorzellen, die nahe der Choriokapillaris liegen, überleben i. d. R., während die tiefer gelegenen Anteile meist einer ausgedehnten Nekrose anheimfallen. Das bekleidende RPE atrophiert und hinterlässt einen zarten Pigmentschleier auf der amelanotischen Turmoroberfläche.

Ophthalmoskopisch imponieren die Infiltrate zunächst als kleine weiße flache Flecken, die sich im weiteren Verlauf zu konfluierenden erhabenen gelbweißen diskreten Tumoren von unterschiedlicher Form entwickeln (. Abb. 10.60). In der Fluoreszenzangiographie ergibt sich eine Vielzahl von Befunden, wie z. B. Markierung von subretinalen

Ablagerungen, RPE „Fenster Defekte“, diffuse unregelmäßige und punktförmige Veränderungen des RPE und selten eine vaskuläre Durchlässigkeit und ein Makulaödem (. Tab. 10.35).Die sog. „Leopardenfellzeichnung“ gilt in der Fluoreszenzangiographie als pathognomonisch für die Diagnose eines VRL.

10.18  •  Intraokuläre Lymphome (engl. Intraocular lymphoma)

Subtypen einschließlich den offenbar daraus resultierenden, unterschiedlichen klinischen Verläufen, sind weitere molekularpathologische Studien nötig.

Therapie der VRL

Die Behandlung der VRL wird von den verschiedenen Zentren kontrovers diskutiert, und es existiert keine einheitliche Richtlinie. Zur Anwendung kommen: externe Strahlentherapie, intravitreale Therapien (mit oder ohne ZNS Radiotherapie) bis hin zu autologer Knochenmarktransplantation mit Chemotherapie. Die externe Strahlentherapie mit verminderter Strahlendosis erzielt eine Regression der subretinalen Tumormasse und eine Klärung der Glaskörpertrübung, hinterlässt jedoch eine retinale Pigmentatrophie.

Im weiteren Verlauf können bestrahlungsinduzierte Komplikationen, wie z. B. eine Retinopathie und ein Katarakt auftreten. Die intraokuläre Applikation von Methotrexat ist ebenso therapeutisch effektiv und wird derzeit erfolgreich in verschiedenen Zentren angewendet. Unerwünschte Nebenwirkungen, wie Keratopathie, Hypotonie und das Makulaödem, sind offenbar bei Dosisreduktion reversibel. Die intravitreale oder auch die systemische Therapie mit dem monoklonalen Antikörper gegen CD20 (Rituximab und GA101) erzeugt ebenfalls eine Regression der VRL. Es werden jedoch gehäuft Rezidive beschrieben (. Tab. 10.35).

Die intraokuläre Applikation von Rituximab wird i. d. R. vom Auge gut toleriert, und die Risiken dieser Behandlung sind vergleichbar mit anderen invasiven Eingriffen (wie z. B. bei Endophthalmitis, Blutungen und Katarakt). Patienten deren Blut-Hirn-Schranke im Rahmen der Therapie von Lymphomen des ZNS überschritten wird, können eine Makulopathie mit irregulärer RPE-Störung mit oder ohne Sehverlust entwickeln. Die systemische Gabe von Rituximab kann zu Immunsuppression und einer toxischen Knochenmarkschädigung mit entsprechenden okulären Auswirkungen führen.

Prognose

Wie bereits erwähnt, entwickeln ungefähr 80 % der Patienten mit primärem VRL eine Beteiligung des Gehirns, des Rückenmarkes oder der Meningen (. Tab. 10.35). Derzeit ist nicht gesichert, ob es sich dabei um eine metastatische Absiedlung oder um eine multifokale Tumorentstehung handelt. Auch ist bislang die Auswirkung der lokalen okulären Therapie hinsichtlich Prognose und Überlebenszeit nicht klar. Es gibt jedoch erste Hinweise, dass bei Patienten mit früher systemischer Therapie eine Verzögerung der ZNS Beteiligung stattfindet und somit eine verlängerte Überlebenszeit resultiert. Patienten mit ZNS-Beteiligung haben eine schlechte Prognose und versterben meist innerhalb weniger Monate.

..Abb. 10.60  Fundoskopie einer 53jährigen Patientin mit progressiverVisusminderung. Die Erstvorstellung erfolgte bei externer Zuweisung mitVerdachtsdiagnoseVaskulitis (ED 7/2008) LA > RA, die unter Therapie mit Myophenolat Mofetil und Prednisolon progrediente Veränderungen der Aderhaut-Gefäßveränderungen zeigte. Kein Anhalt für systemische Erkrankung, Serologie unauffällig. Kammerwasseranalyse LA: (8/2008, Charité) Antikörpersynthese gegen CMV, HSV, VZV negativ; Cytokine IL-10 = 20.000 μg/ml; IL-6 = 1700 μg/ml. Keine systemische Beteiligung nachweisbar: Lumbalpunktion, MRT Schädel, Hämatozytologie, CT Abdomen ohne Befund. Histopathologischer Befund LA: diffuses großzelliges B-Zell Lymphom in der Retina

Aderhautlymphome

Lymphatische Proliferationen der Uvea werden in 2 Hauptgruppen unterteilt:

a)Primäre uveale Lymphome

b)Sekundäre intraokuläre Manifestationen von systemischen Lymphomen (. Tab. 10.35).

Obwohl die Inzidenz der letztgenannten Gruppe nicht exakt bekannt ist, sind sekundäre intraokuläre Lymphome (meist mit Aderhautbefall) nicht selten und treten bei 80–90 % von Patienten mit fortgeschrittenem Stadium einer Leukämie auf. Das primäre uveale Lymphom ist selten und wird entsprechend der Lokalisation benannt, wie z. B. das am häufigsten vorkommende primäre Aderhautlymphom, das primäre Ziliarkörperlymphom und das primäre Irislymphom.

Primäres Aderhautlymphom

Das primäre Aderhautlymphom wurde erstmals 1920 beschrieben. Es zeichnet sich durch unilaterale Infiltrate ohne Nachweis einer systemischen Beteiligung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung aus. Aufgrund der niedrigen Malignität dieser Tumore wurden sie fälschlicherweise zunächst als „reaktive lymphatische Hyperplasie“ oder als „uveale Pseudotumore“ bezeichnet. Im Verlauf der Entwicklung neuerer diagnostischer Untersuchungen, wie verbesserter immunhistologischer Phänotypisierung mit erweitertem Antikörperspektrum und der Klonalitätsanalyse mittels PCR, stellte sich heraus, dass ein Großteil dieser Tumore

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(„Maltom“) der Konjunktiva oder der Magenschleimhaut findet man histologisch auch bei den primären Aderhaut EMZL sogenannte lymphoepitheliale Läsionen. Das sind gruppiert gelagerte neoplastische B-Lymphozyten im benachbarten ortsständigen Epithel.

Die maligne Natur dieses Tumors wird durch den Nachweis der lymphoepithelialen Läsionen ( d. h. Lymphomzellen infiltrieren die Bruchsche Membran und das retinale Epithel) und die Ausbreitung in das episklerale Gewebe untermauert. Das immunhistologische Profil der Tumorzellen entspricht dem der B-Lymphozyten: CD79a, CD20 und von PAX5 (. Abb. 10.62a,b). Die neoplastischen B-Zellen exprimieren teils aberrant T-Zell-Antigene wie z. B. CD43 und /oder es besteht eine monotypische Expression einer leichten und/oder einer schweren Immunglobulinkette.

Primäre Aderhautlymphome exprimieren i. d. R. weder CD23, CD5, CD10, BCL6 noch CyclinD1. Daher kann durch die Bestimmung des Immunphänotyps eine sekundäre Aderhautinfiltration durch andere niedrig maligne kleinzellige B-Zell-Lymphome, wie beispielsweise das lymphozytische Lymphom/ CLL (CD5+, CD23+, CD10−, BCL6−, CyclinD1−), das Mantelzelllymphom (CD5+, CD23−, CD10−, BCL6−, CyclinD1−) und das follikuläre Lymphom (CD5−, CD23−, CD10+, BCL6+, CyclinD1−) ausgeschlossen werden. Entsprechend dem indolenten Verhalten der primären Aderhautlymphome beträgt die Ki-67-Proliferationsrate zwischen 5–15 % (. Tab. 10.35).

Über die chromosomalen Translokationen der Aderhautlymphome ist wenig bekannt. Man nimmt an, dass ebenso wie bei den EMZL mit anderer Primärlokalisation folgende Translokationen vorkommen: t(11;18)(q21;q21)/ API2-MALT1, t(1;14)(p22;q32)/BCL10-IGH, t(14;18)

(q32;q21)/IGH-MALT1 und t(3;14)(p13;q32)/FOXP1IGH. Ob diese Vermutung richtig ist und ob z. B., wie kürzlich bei den Malt-Lymphomen der okulären Adnexe nachgewiesen, eine A20-Gen-Translokation vorliegt, muss noch erforscht werden.

Therapie des primären EMZL

Unbehandelt kann das Aderhautlymphom zum Glaukom und zur Netzhautablösung mit konsekutiver Erblindung und Schmerzsymptomatik führen. Die low-dose-Radiothe- rapie erzielt häufig eine komplette Tumorremission, und es werden wenige Nebenwirkungen bei guter Wiederherstellung der Sehkraft beschrieben. Die Prognose ist i. d. R. gut. Eine Beteiligung des ZNS, wie bei dem VRL, wird nicht beobachtet.

Das primäre Irislymphom

Das primäre Irislymphom ist sehr selten. Bislang wurden nur ein Dutzend Fälle beschrieben. Meist liegt bei den betroffenen Patienten eine amelanotische Tumormasse in der Iris mit Ausbreitung in die vordere Kammer vor. Andere entwickeln ein Pseudohyphema oder einen erhöhten intraokulären Druck. Es besteht weder eine Geschlechtsnoch eine Altersprädilektion. Die bislang beschriebenen primären Irislymphome zeichnen sich durch eine rasenförmige Infiltration von großen atypischen lymphoiden Zellen mit pleomorpher Zytologie und zahlreichen Mitosen und Apoptosen aus. Immunhistologisch besteht entweder eine Dominanz von B- oder von T-Zellen mit jeweils aberrantem Immunphänotyp. Die Proliferationsrate ist hoch und beträgt 70–90 %. Therapie der Wahl ist eine externe low- dose-Strahlentherapie mit optionaler zusätzlicher Chemotherapie bei bereits erfolgter Streuung der neoplastischen