10.16.5 Diagnostik

10.17.2 Epidemiologie

Aufgrund der Seltenheit der paraneoplastischen Retinopathien existieren keine Angaben zu Prävalenz oder Inzidenz und nur begrenzte Angaben zum Manifestationsalter und zur Geschlechterverteilung. Seit der Erstbeschreibung der CAR im Jahre 1976 (Sawyer et al. 1976) und der MAR im Jahre 1988 (Berson u. Lessell 1988) sind in der Literatur zwar zahlreiche, bisher mehrere hundert weitere Fälle beschrieben worden, oft aber als Einzelfälle oder kleinere Fallserien. Die bisher größte Studie umfasst 209 Patienten (Adamus 2009). Bei dieser Untersuchung lag das mittlere Manifestationsalter von CAR-Patienten bei 65 Jahren (24– 85 Jahre), und es waren mehr Frauen als Männer betroffen (ca. 2 : 1). Von 62 MAR-Patienten wurde ein mittleres Manifestationsalter von 57,5 Jahren (30–78 Jahre) berichtet, wobei mehr Männer betroffen waren (Keltner et al. 2001). Zur 2001 erstmals beschriebenen paraneoplastischen vitelliformen Retinopathie sind in der Literatur bisher ca. 24 Fälle mit ungefähr gleicher Geschlechterverteilung und einem mittleren Manifestationsalter von ca. 62 Jahren beschrieben worden (Borkowski et al. 2001; Javaheri et al. 2008; Grunwald et al. 2011; Khurana et al. 2011; Koreen et al. 2011; Al-Dahmash et al. 2012; Aronow et al. 2012; Suelves et al. 2012; Wang et al. 2012).

10.17.3 Ätiologie und Pathogenese

Ätiologie und Pathogenese der paraneoplastischen Retinopathien sind noch nicht vollends geklärt. Zum einen finden sich nicht bei allen Patienten antiretinale Autoantikörper zum anderen hat man einige der antiretinalen Autoantikörper auch bei Patienten mit nicht turmor-as- soziierten systemischen Autoimmunerkrankungen und auch bei gesunden Probanden gefunden (Chan et al. 1985; Shimazaki et al. 2008). Adamus (2009) berichtet, dass in ihrem Patientenkollektiv (CAR und MAR) in 65 % der Fälle antiretinale Autoantikörper vorzufinden waren, am häufigsten Autoantikörper gegen α-Enolase (30 %), Transducin (17 %), Carboanhydrase II (CA II) (14 %) und Recoverin (10 %). Weitere bekannte antiretinale Autoantikörper sind u. a. Anti-Hsc70, Anti-Rhodopsin, Anti-Arrestin, Anti-Mitofilin, Anti-Titin, Anti-COX, Anti-TRPM1 und Autoantikörper gegen Bipolarzellen (Braithwaite et al. 2012; Lin und Mruthyunjaya 2012). Bei Patienten mit paraneoplastischer vitelliformer Retinopathie wurden bisher Autoantikörper gegen Bipolarzellen, CA II, Interphotorezeptor-Retinoid-bindendes Protein, RPE-Zellen, Bestrophin, α-Enolase, Myelin-Basis-Protein und Stäbchen-Außensegment-Protein gefunden (Eksandh et al. 2008; Koreen et al. 2011; Aronow et al. 2012; Wang et al. 2012). All diese retinalen Proteine finden sich primär

in den Zapfen, Stäbchen und Bipolarzellen, die von den Autoantikörpern angegriffen werden und durch Apoptose zugrunde gehen (Adamus et al. 1997; Shiraga u. Adamus 2002). Als Auslöser der Autoantikörperproduktion werden die zugrundeliegenden systemischen, extraokulären Tumoren angesehen, die in der Lage sind, retinale Proteine zu produzieren (Polans et al. 1995; Hartmann et al. 2005). Da die retinalen Proteine in der Netzhaut aufgrund des immunologischen Privilegs des Auges mit dem Immunsystem normalerweise nicht in Kontakt kommen, werden die von dem Tumor produzierten retinalen Proteine als „körperfremd“ empfunden, was zur Bildung von Autoantikörpern führt. Es ist bisher noch unklar, warum die Autoantikörper dann bei einigen wenigen Tumorpatienten die retinalen Zellen angreifen und wie sie die Blut-Retina- Schranke passieren können.

10.17.4 Klinik

Die CAR ist am häufigsten mit einem kleinzelligen Bronchialkarzinom oder Mammakarzinom assoziiert, seltener mit Zervix-, Endometrium-, Prostata-, Darm-, Blasen-, Pankreaskarzinom, Lymphomen oder Leukämien. Die CAR kann bereits wenige Wochen oder auch erst Jahre später nach Diagnosestellung eines Tumors auftreten, in einigen Fällen aber auch schon vor Feststellung einer Tumorerkrankung (Adamus 2009). Diese spezielle Konstellation erfordert dann unmittelbar nach Diagnosestellung der CAR eine intensive Tumorsuche.

Charakteristisch für die CAR ist eine rasch einsetzende, bilaterale, schmerzlose, progredient verlaufende Sehverschlechterung, begleitet von Blendungsempfindlichkeit, Photopsien, Nachtsehstörungen, Gesichtsfelddefekten (oft Ringskotomen) und Farbsinnstörungen. Eine Erblindung aufgrund des Sehverlustes oder einer hochgradigen Gesichtsfeldeinengung ist möglich. Ganz im Gegensatz zu den ausgeprägten Sehstörungen findet sich anfangs oft ein normaler Fundus. Im Verlauf kann es zu RPE-Rarefizie- rung, Gefäßverengung, Papillenabblassung und Glaskörperzellen kommen (. Abb. 10.58). Das Ganzfeld-ERG ist frühzeitig pathologisch und weist eine ausgeprägte Amplitudenreduktion auf. In der Literatur finden sich Hinweise, dass eine CAR mit Autoantikörpern gegen α-Enolase nicht so rasant und aggressiv verläuft wie eine CAR mit Autoantikörpern gegen Recoverin (Weleber et al. 2005).

Die MAR, assoziiert mit einem bei Manifestation oft bereits schon metastasierten kutanen malignen Melanom, beginnt typischerweise mit einer plötzlich einsetzenden Nachtsehstörung. Hinzu kommen Visusminderung, Farbsinnstörungen, Zentraloder Parazentralskotome, Blendungsempfindlichkeit und Photopsien in variabler Ausprägung (Keltner et al. 2001). Die MAR kann nach Monaten

Farbsinnprüfung

Bei der CAR und MAR finden sich Farbsinnstörungen unterschiedlichen Ausmaßes. Bei der paraneoplastischen vitelliformen Retinopathie kann das Farbensehen normal sein.

Perimetrie

Bei der CAR finden sich ausgeprägte Gesichtsfelddefekte, wie breite Ringskotome oder eine hochgradige konzentrische Einengung der Außengrenzen mit evtl. noch vereinzelt kleineren erhaltenen peripheren Restinseln (. Abb. 10.59). Bei der MAR und paraneoplastischen vitelliformen Retinopathie sind die Gesichtsfelddefekte variabel. Zentralskotom, Zentrozökalskotom, Parazentralskotom und bei der MAR auch konzentrische Einengung sind möglich.

Fundusautofluoreszenz (FAF)

Eine unauffällige FAF ist bei der CAR ebenso möglich, wie eine hochgradige Veränderung (Lima et al. 2012; Pepple et al. 2013). Die Fovea kann von einem schmalen Ring mit verstärkter FAF umgeben sein. Der unauffällige foveale Bereich kann auch zirkulär von verstärkter FAF umgeben sein, die sich bis in die mittlere Peripherie erstreckt und dort grobfleckig auflockert. Bei zunehmender RPE-Rare- fizierung hat die FAF ein dunkel gesprenkeltes Erscheinungsbild, vorzugsweise entlang der großen Gefäßbögen (. Abb. 10.58). Über FAF bei MAR wurde bisher nur in einem Fall berichtet. Es zeigte sich ein unauffälliger Befund (Pepple et al. 2013). Bei der paraneoplastischen vitelliformen Retinopathie können die Läsionen mit einer reduzierten FAF durch Blockade der subretinalen Flüssigkeit einhergehen oder aber eine verstärkte FAF aufweisen, je nach Art und Menge des autofluoreszenten Materials in der subretinalen Flüssigkeit (Grunwald et al. 2011; Koreen et al. 2011).

Optische Kohärenztomographie (OCT)

Bei der CAR kann das OCT unauffällig sein oder eindeutige Veränderungen in den äußeren Netzhautschichten, wie Abflachung und Verlust der äußeren Körnerschicht, der äußeren Grenzmembran und des Überganges zwischen Innen- und Außensegmenten der Photorezeptoren, aufweisen (Lima et al. 2012; Pepple et al. 2013). Über OCT bei MAR wurde bisher nur in einem Fall berichtet. Es zeigte sich ein unauffälliges OCT (Pepple et al. 2013). Bei der paraneoplastischen vitelliformen Retinopathie sieht man seröse Abhebungen der neurosensorischen Netzhaut mit subretinaler Flüssigkeit und optisch dichtem Material unterschiedlicher Menge (Eksandh et al. 2008; Javaheri et al. 2008; Grunwald et al. 2011; Koreen et al. 2011; Suelves et al. 2012).

Ganzfeld-ERG

Es gibt keinen pathognomonischen ERG-Befund für paraneoplastische Retinopathien. Das Ganzfeld-ERG ist zwar

immer pathologisch, die Befunde sind aber variabel. So können eine Stäbchenfunktionsstörung, eine Zapfenfunktionsstörung, eine kombinierte Stäbchen-Zapfen- oder Zapfen-Stäbchenfunktionsstörung vorliegen, oder es kann ein negatives ERG auftreten (  Abschn. 5.1.7). Es kann auch sein, dass keinerlei reproduzierbare Potentiale mehr abgeleitet werden können (auch bei unauffälligem Fundus). In der Literatur gibt es Hinweise, dass bei Autoantikörpern gegen Recoverin oft eine schwere Stäbchen-Zap- fenfunktionsstörung vorliegt, bei Autoantikörpern gegen α-Enolase vorzugsweise eine Zapfenfunktionsstörung und bei Autoantikörpern gegen Transducin eher eine Stäbchenfunktionsstörung (Weleber et al. 2005; Adamus 2009). Bei der MAR liegt in der Mehrzahl der Fälle ein negatives ERG vor. Bei der paraneoplastischen vitelliformen Retinopathie können die ERG-Befunde wieder sehr variabel sein. Nicht selten findet sich ein negatives ERG.

Serologische Diagnostik

Die Diagnose einer paraneoplastischen Retinopathie sollte Anlass zur Untersuchung auf antiretinale Autoantikörper (z. B. α-Enolase, CA II, Transducin, Recoverin) geben. Nicht bei allen Patienten können Autoantikörper nachgewiesen werden.

>> Das Fehlen der Autoantikörper schließt die Diagnose einer paraneoplastischen Retinopathie nicht aus.

Das Finden von Autoantikörpern unterstützt die Diagnose, und in Fällen eines bis dato noch unbekannten systemischen Tumors wird die Tumorsuche desto dringlicher. Zu beachten ist, dass die Untersuchung auf diese speziellen Autoantikörper bisher noch keine Routinediagnostik ist, international standardisierte Methoden noch fehlen und verschiedene Verfahren angewandt werden (wie z. B. Westernblot, ELISA, Immunhistochemie). Es muss daher eine sorgfältige Suche nach einem geeigneten Labor erfolgen, das diese speziellen Untersuchungen durchführen kann.

Differentialdiagnostik

Liegen eine bereits bekannte systemische Tumorerkrankung, typische Sehbeschwerden, Gesichtsfelddefekte und ERG-Veränderungen vor, kann schnell und sicher die Diagnose gestellt werden. Sollten jedoch noch keine Tumorerkrankung bekannt und der Fundus normal sein, kann es unter der Arbeitsdiagnose einer unklaren Visusminderung zu einer erheblichen Diagnoseverzögerung kommen.

Fehldiagnosen als hereditäre Netzhautdystrophien können aufgrund der ERG-Veränderungen vorkommen (z. B. Retinitis pigmentosa, Zapfen-Stäbchendystrophie). Jedoch sollte der so rasche Beginn der Sehbeschwerden