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10.16.4 Klinik

Die Klinik kann an sich nur im Zusammenhang mit dem jeweiligen Arzneimittel beschrieben werden. Betrachtet man alle Medikamenten-bedingten Uveitiden gemeinsam, fällt allerdings auf, dass es sich zumeist um eine nicht-fibrinogene, mäßiggradige, nicht-granulomatöse Iritis handelt. Möglicherweise kommt es auch häufiger zu einem Makulaödem, als bei anderen Formen der Uveitis anterior. Neben der Uveitis anterior sind deutlich seltener auch eine retinale Vaskulitis bis Panuveitis beschrieben worden. Die sonst eher milde Uveitis anterior ist bei einzelnen Arzneimitteln auch als aggressiver bis hin zur Hypopioniritis beschrieben worden. Letztlich ist bei Auftreten einer Uveitis unklarer Genese immer auch die Medikamentenanamnese von Bedeutung und sollte hinsichtlich eines möglichen Zusammenhang geprüft werden.

>> Die akute Iritis ist die häufigste Form der Arzneimit- tel-induzierten Uveitis.

Uveitis nach lokaler Arzneimittelgabe (Ophthalmika)

Brimonidin

Der selektive Alpha-2-Rezeptoragonist Brimonidin vermindert den Augendruck durch Reduktion der Kammerwasserproduktion und durch einen Anstieg des uveoskleralen Abflusses. Zu den seltenen Nebenwirkungen eine

Brimonidin-Therapie scheint auch die Auslösung einer granulomatösen, anterioren Uveitis zu gehören (Becker et al. 2004, Nguyen et al. 2008, Byles et al. 2000). Die Uveitis anterior trat i. d. R. erst nach längerer Anwendung von Brimonidin (> 1 Jahr) auf und zeigte sich schnell regredient unter lokaler Kortikosteroidtherapie, nachdem die Brimonidintherapie ausgesetzt wurde. Bei den von Byles und Mitarbeitern (2000) beschriebenen 4 Patienten mit beidseitiger Uveitis unter beidseitiger Brimonidintherapie wurde Brimonidin nach Abklingen der Uveitis an einem Auge erneut appliziert („rechallenge“). Es kam an diesem, erneut behandelten Augen innerhalb von 3 Wochen zu einem Uveitisrezidiv.

5-Fluorouracil

5-Fluarouracil (5-FU) wird am Auge als „off-label use“ überwiegend postoperativ nach filtrierenden Glaukomoperationen angewendet. Dabei kann eine meist milde verlaufende, anteriore Uveitis ausgelöst werden.

In einer Untersuchung von 105 Patienten mit 5-FU Behandlung entwickelten 9 Patienten (8,6 %) eine anteriore Uveitis, 4 Patienten (3,8 %) eine bakterielle Endophthalmitis (Ticho und Ophir 1991). Die anteriore Uveitis war bei den Patienten dieser Studie in einem variablen Zeitraum zwischen dem 4. und 18. Monat postoperativ beobachtet worden. Eine andere Ursache für die anteriore Uveitis konnte nicht gefunden werden. Die Uveitis sprach bei allen Patienten gut auf topische Kortikosteroide und Antibiotika an, bei 3 Augen kam es später zum Rezidiv.

Metipranolol

Für den als Glaukommittel eingesetzten Betablocker Metipranolol sind bisher über 80 Patienten mit einer anterioren Uveitis nach Applikation beschrieben worden (Akingbehin und Villada 1991). Die Pathogenese ist nicht geklärt. Eine Uveitisanamnese wiesen die Patienten nicht auf. Die Uveitis trat häufig zwischen der ersten und vierten Therapiewoche auf. Die Inzidenz für die Auslösung einer Uveitis durch

Metipranolol 0,6 % wurde auf 3,8/1000, für Metipranolol 0,3 % auf 1,3/1000 geschätzt.

Klinisch zeigte sich ein Vorderkammerreizzustand mit kräftigen Endothelbeschlägen bei meist blassem äußeren Auge, in einigen Fällen kombiniert mit hinteren Synechien. Unter topischer Kortikosteroidgabe klang der Reiz innerhalb von 2 bis 4 Wochen ab und neigte nicht zu Rezidiven.

Metipranolol ist aufgrund dieser Ereignisse Anfang der 90iger Jahre in den USA zurückgezogen worden. In Deutschland sind bislang keine Uveitisfälle berichtet worden.

>> Bei der Therapie des inflammatorischen Glaukoms sollte Metipranolol aufgrund dieser Ereignisse vermieden werden.

Mitomycin C (MMC)

Mitomycin C, das intraoperativ im Rahmen der filtrierenden und teilweise auch nicht-filtrierenden Glaukomchirurgie eingesetzt wird, kann zu schweren intraokularen Reizzuständen führen. Meist handelt es sich um eine Endophthalmitis durch Sickerkisseninfiltration (Inzidenz 0,2–1,5 %) (Greenfield et al. 1996), die nicht selten in einer Hypotonie endet (Costa et al. 1993). Insbesondere bei kindlichem Glaukom (Trabekulektomie) scheint das Risiko hoch (8 %) (Beck et al. 1998). Die häufigsten Erreger sind

Streptococcus sanguis und Haemophilus influenzae (Greenfield et al. 1996). Auch wenn die entstehende Entzündung meist beherrscht werden kann, resultiert nicht selten eine dauerhafte Visusminderung.

Neben diesen infektiös bedingten Reizzuständen wurden vereinzelt auch andere Formen der Uveitis berichtet. Dabei mögen auch direkt toxische Einflüsse eine Rolle spielen. In einer Fallserie wurde über 4 Patienten mit rezidivierender anteriorer Uveitis nach Trabekulektomie mit MMC berichtet (Hamid et al. 2009). In allen Fällen war keine Uveitis vorbekannt und ließ sich keine infektiöse Ursache ausmachen. Mittels topischer und

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10.16  •  Medikamenten-induzierte Uveitis (engl. drug-induced uveitis)

teln behandelt worden waren (Chang et al. 2008). Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit der anterioren Uveitis zwischen beiden Gruppen und auch kein Unterschied hinsichtlich der Entwicklung des Makulaödems. In einer weiteren, prospektiven Studie wurde die Wirksamkeit von Latanoprost im Vergleich zu Timolol/ Dorzolamid bei Patienten mit anteriorer oder intermediärer Uveitis und erhöhtem Augeninnendruck untersucht (Markomichelakis et al. 2009). Es ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen hinsichtlich des drucksenkenden Effektes und der Rezidivrate der Uveitis.

>> Prostaglandinanaloga als Glaukommittel können möglicherweise selten eine mild verlaufende Uveitis anterior reaktivieren oder auslösen. Die Prostaglandintherapie sollte in dieser Situation gestoppt werden.

Bei anderen Prostaglandinanaloga finden sich nur vereinzelt Berichte über die mögliche Auslösung einer Uveitis. Bezüglich Bimatoprost finden sich 2 Fallberichte über eine nicht-granulomatöse bzw. granulomatöse Uveitis anterior, die in beiden Fällen nach Aussetzen der Bimatoprosttherapie schnell abklang (Parentin et al. 2003, Packer et al. 2003). Hinzu kommt ein Fallbericht einer beidseitigen, granulomatösen Uveitis anterior unter Travoprost (Chiam 2011). Bei einem erneuten Ansetzen von Travoprost an einem Auge kam es dort erneut zum Rezidiv. Für Tafluprost liegen bislang keine Berichte vor.

Unabhängig von der Kausalität zeigte sich die Uveitis anterior eher milde. Nach Absetzen des Prostaglandinanalogons war ein schneller Rückgang der Entzündungsaktivität bei zusätzlicher lokaler Kortikosteroidgabe zu verzeichnen (  Abschn. 9.16.4, Bisphophonate). Insgesamt kann hinsichtlich der Kausalität einer Prostaglandin-in- duzierten Uveitis anterior von einem möglichen, aber nicht gesicherten Zusammenhang gesprochen werden. Entgegen der früheren Einschätzung ist der Einsatz von Prostaglandinanaloga beim Uveitis-assoziierten Glaukom nicht prinzipiell auszuschließen und scheint auch im Durchschnitt mit einer guten Wirksamkeit verbunden zu sein (Horsley und Chen 2011). Da der Zusammenhang zur Uveitis auch nicht ausgeschlossen ist, sollten Prostaglandinanaloga bei Uveitis-assoziiertem Glaukom als Mittel zweiter Wahl betrachtet werden. Ihre Wirksamkeit sollte kritisch beurteilt werden.

>> Topische Prostaglandine sollten beim Uveitis-asso- ziierten Glaukom als Mittel zweiter Wahl betrachtet werden.

>> Prostaglandinanaloga können Herpesviren reaktivieren, sodass sie bei virusinduzierter Uveitis/Keratitis nicht indiziert erscheinen.

Uveitis nach systemischer Arzneimittelgabe

Bisphosphonate

Bisphosphonate sind Osteolysehemmstoffe, die oral oder intravenös zur Therapie der tumorinduzierten Hyperkalzämie, Osteoporosebehandlung und bei der Pagetkrankheit eingesetzt werden. Die häufigste okuläre Nebenwirkung ist eine wahrscheinlich toxisch bedingte Konjunktivitis bei bis zu 30 % der Patienten (Schlote 2011).

Wesentlich seltener kann es auch zu einer Uveitis anterior, Skleritis und Episkleritis kommen. Eine Uveitis anterior ist praktisch für alle Bisphosphonate beschrieben.

Insgesamt sind Uveitis und Skleritis seltene Ereignisse nach Bisphosphonatgabe. In einer retrospektiven Kohortenstudie an 934.147 Einwohnern von British Colombia, die zwischen 2000 und 2007 augenärztlich untersucht wurden, befanden sich 10.827 Patienten mit oraler Biphospha- nat-Einnahme (Etminan et al. 2012). Bei diesen betrug die Inzidenz einer Uveitis 29/10.000 Personen/Jahr. Bei den Einwohnern ohne orale Biphosphonate betrug die Inzidenz 20/10.000 Personen/Jahr, sodass sich das erhöhte Risiko für eine Uveitis bestätigte. In einer weiteren epidemiologischen Studie ließ sich kein Unterschied hinsichtlich der Häufigkeit einer Uveitis anterior in Abhängigkeit von der Art der Applikation (oral oder parenteral) nachweisen (French 8 und Margo 2008). Das scheint auch für die Grunderkrankung und Bisphosphonatdosis der Fall zu sein.

>> Bisphosphonate können entzündliche Veränderungen, wie Konjunktivitis, Skleritis, Episkleritis und Uveitis anterior, auslösen. Der kausale Zusammenhang wird als gesichert eingeschätzt.

Die Pathogenese der Bisphosphonat-induzierten Uveitis ist nicht klar. Diskutiert werden eine Bildung von Immunkomplexen und idiosynkratische Prozesse.

Die Uveitis anterior kann einoder beidseitig auftreten, akut in der Manifestation (rotes, schmerzhaftes Auge), aber milde im Verlauf. Sie kann sich bereits 24–48 Stunden nach Therapiebeginn mit Bisphsophonaten entwickeln. Vereinzelt sind auch schwerere Verläufe dokumentiert. Sehr selten scheint auch eine Panuveitis (beschrieben für Alendronsäure) oder Uveitis posterior (beschrieben für Pamidronsäure) möglich zu sein (Asenso Sanchez et al. 2004, Haverbeke et al. 2003). Bemerkenswert ist der Fall einer bilateralen, schweren, fibrinösen Uveitis, die sich bei einem Patienten mit Latanoprost nach Infusionstherapie mit Pamidronsäure entwickelte (Ramasamy et al. 2007). Latanoprost wurde ausgesetzt und eine lokale und systemische Kortikosteroidtherapie durchgeführt. Nachdem Latanop-

10.16  •  Medikamenten-induzierte Uveitis (engl. drug-induced uveitis)

tis scheint zuzunehmen, wenn eine begleitende antivirale Therapie mit Cidofovir trotz Anstieg der CD4 T-Lymhozy- tenzahl und ausgeheilter CMV Retinitis fortgeführt wird, und die CMV Retinitis größere Areale der Netzhaut betroffen hatte (Karavellas et al. 2001, Song et al. 2003).

Obwohl es sich klinisch meist um eine Uveitis anterior handelt, scheint das klinische Spektrum auch eine Papillitis, Glaskörperinfiltration, Makulaödem und epiretinale Membranbildung zu umfassen. Die Immune Recovery Uveitis wird unspezifisch mit lokaler Kortikosteroidgabe und Zykloplegika behandelt.

>> Mit dem Anstieg der CD4+ T Lymphozyten unter HAART bei AIDS ist auf das Auftreten einer Immun Recovery Uveitis zu achten.

Interferon alpha

Interferone (IFN) sind Zytokine, die zur Therapie zahlreicher viraler, autoimmuner und maligner Erkrankungen eingesetzt werden. Interferon alpha und beta finden auch in der Ophthalmologie Anwendung beim Morbus Behçet, therapieresistenten Makulaödemen und verschiedenen Uveitisformen. Insbesondere für Interferon alpha sind retinale Veränderungen (Blutungen, Cotton-Wool-Herde, retinale Gefässverschlüsse) und eine anteriore ischämische Optikusneuropathie als mögliche okuläre Nebenwirkungen beschrieben worden.

Im Rahmen einer Interferon alpha Therapie in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C sind einige Fälle einer okulären Sarkoidose in Form einer Panuveitis beschrieben worden (Doycheva et al. 2009). Die Sarkoidose entwickelte sich im Mittel 1 bis 2 Jahre nach Therapiebeginn mit Interferon alpha. Die Therapie bestand in einer Reduktion der Interferondosis und topischer Kortikosteroidgabe sowie vereinzelt in zusätzlicher systemischer Kortikosteroidgabe.

>> Die Therapie der chronischen Hepatitis C mit Interferon alpha kann zur Manifestation einer Sarkoidose mit okulärer Beteiligung führen.

Während der Interferontherapie der Hepatitis C ist zudem das Auftreten eines Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom und die Reaktivierung einer Toxocariasis beobachtet worden.

Impfstoffe

Impfstoffe können wahrscheinlich nur sehr selten eine Uveitis auslösen oder reaktivieren. Beschrieben wurde ein solcher möglicher Zusammenhang für Influenzavakzine, Bacille-Calmette-Vakzine, der FSME-Impfung, Varizella- Zoster-Vakzine, Hepatitis B-Vakzine und den Tuberkulosehauttest. Die Behandlung der Uveitis anterior erfolgt lokal mit Kortikosteroiden und Zykloplegika.

Das 2009 pandemisch aufgetretene Grippevirus H1N1 führte zu einer massiven Anwendung des Impfstoffs. Dabei trat bei 2 Kindern eine akute Iritis in Kombination mit einer exsudativen Amotio auf (Tayo et al. 2011).

Kortikosteroide

Die mögliche Auslösung einer Uveitis unter topischer Kortikosteroidgabe ist in der Vergangenheit wiederholt berichtet worden. Angesichts eines Zeitraums von Jahrzehnten und der allgemeinen Häufigkeit der Behandlung mit topischen Kortikosteroiden sind diese möglichen Fälle als sehr seltene Ereignisse anzusehen. Im Gegensatz zur sonstigen therapeutischen Vorgehensweise ist in einem solchen Verdachtsfall die Beendigung der topischen Kortikosteroidtherapie als Therapie der Wahl zu betrachten. Unklar bleibt allerdings die Ursache einer solchen Reaktion, da die meisten Autoren keine systemische Grunderkrankung bei ihren Patienten nachweisen konnten. Der Gedanke einer möglichen Aktivierung einer viralen (Herpes simplex) oder bakteriellen Infektion liegt zumindest nahe. Interessant ist daher eine Publikation aus dem Jahr 1974, bei der 14 von 17 Patienten (82 %) mit einer Uveitis anterior unter topischen Kortikosteroiden einen positiven FTA-ABS Test auf Treponema pallidum aufwiesen (Shin et al. 1976). Die Kortikosteroid-induzierte Uveitis sollte deshalb immer zu einer besonders sorgfältigen Suche nach lokalen oder systemischen Infektionszeichen führen.

>> Eine Uveitis anterior unter topischer Kortikosteroidgabe sollte immer als eine potenziell infektiös bedingte Uveitis betrachtet werden. Trotzdem ist zunächst die Beendigung der Koritkosteroidgabe als T. d. W. anzusehen.

Davon abzugrenzen ist die intravitreale Injektion von Kortikosteroiden (Triamcinolon, Dexamethason). Es handelt sich dabei v. a. um das in einer kristallinen Lösung vorliegende Triamcinolonacetonid, dessen Injektion zu verschiedenen Formen der intraokularen Entzündung führen

-Pseudoendophthalmitis Sterile Endophthalmitis Infektöse (bakterielle) Endophthalmitiskann:

Bei der Pseudoendophthalmitis handelt es sich um die Ablagerung von Triamcinolonkristallen in der Vorderkammer in Form eines Pseudohypopions. Es liegt keine eigentliche entzündliche Reaktion vor. Da die Kristalle auch die trabekulären Abflusswege verlegen (Überfrachtungsmechanismus), kann es zu einem starken Anstieg des Intraokulardrucks innerhalb der ersten Woche nach Injektion kommen, sodass eine Vorderkammerspülung notwendig sein kann. Bei der sterilen Endophthalmitis liegt dagegen

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