kommen. T-Lymphozyten zeigen bei einer GPA eine Verminderung von T-Helferzellen, eine Erhöhung von T-Effektormemoryzellen, Veränderung kostimulatorischer Moleküle und Aktivierung von Th1.

8.B-Lymphozyten sind bei GPA Vorläufer der ANCAproduzierenden Plasmazellen, haben Antigen präsentierende Funktion, produzieren Zytokine und modifizieren TNF-alpha.

Immungenetik und Epigenetik

Direkte Verwandte von GPA-Patienten haben ein erhöhtes GPA-Risiko (RR = 1,56). HLA-Assoziationen mit der GPA sind untersucht und finden ähnliche Risikoallele wie bei der Rheumatoiden Arthritis (HLA-DPB1*0401). Zahlreiche Genpolymorphismen sind bei der GPA erhöht nachgewiesen, haben aber nur einen geringen Effekt (PTPN22, CTLA4, SEMA6 A). Es häufen sich Hinweise auf eine Genmodifikation durch Histone, die zu Genaktivierungen bei AAV führen (H3K27me3).

Medikamenten-induzierte Vaskulitis

Sie tritt meistens als leukozytoklastische Vaskulitis in Erscheinung und wird beispielsweise durch Sulfonamide, Penicillin, Allopurinol, Thiazide, Hydantoine, ASS, Propylthiouracil hervorgerufen. Eine Vaskulitis unter bzw. durch TNF-alpha-Blocker ist möglich, hierbei sind aber auch Tuberkulosereaktivierung, Salmonellenund Listerienfektionen zu bedenken (. Tab. 10.31, . Tab. 10.32).

Histopathologie

Histopathologisch können Gefäßentzündungen unterschiedlich in Erscheinung treten:

a)Eine fibrinoide Gefäßwandnekrose charakterisiert eine nekrotisierende Vaskulitis.

b)Lymphohistiozytäre Infiltrate mit intramuralen histiozytären Riesenzellen kennzeichnen eine granulomatöse Vaskulitis, beispielsweise bei der Riesenzellarteriitis.

c)Bei kleinen Gefäßen sind die Veränderungen dezenter, aber Arteriolen, Venolen und Kapillaren zeigen perivaskuläre Infiltrate mit Zerfall von neutrophilen Granulozyten (leukozytoklastische Vaskulitis) mit perivaskulären Blutungen oder intraluminalen Thromben.

Folgen dieser Gefäßentzündungen sind eine Intimafibrose, Lumenstenosierung und Destruktion elastischer Fasern. Zusätzlich können immunhistologisch ImmunkomplexVaskulitiden, pauci-immune Vaskulitiden und solche ohne Immunkomplexe unterschieden werden.

Oft zeigen sich bei der GPA Palisaden von Histiozyten umgeben von einer nekrotisierenden Vaskulitis, die überwiegend kleine Arterien und Venen sowie Kapillaren betrifft. Basophile und kollagenolytische Nekrosen, Mikro-

abszesse, Fremdkörperriesenzellen charakterisieren weiter das histologische Bild.

10.15.4 Klinik

Die klinische Symptomatik einer Vaskulitis äußert sich abhängig von Größe, Typ und Ort der beteiligten Gefäße. Dabei reicht das Spektrum von einer benignen lokalisierten Hautentzündung bis zu einer letalen Erkrankung. Während unbehandelt primäre systemische Vaskulitiden sehr früh zum Tod geführt haben (5-Jahres-Überlebensrate einer unbehandelten Panarteriitis nodosa lag bei 13 %), konnte durch Anwendung von systemischen Kortikosteroiden die 5-Jahres-Überlebensrate auf 48 % erhöht werden. Eine kombinierte Immunsuppression mit Kortikosteroiden und Cyclophosphamid ermöglicht eine weitere Steigerung der 5-Jahres-Überlebensrate auf über 80 % (. Tab. 10.30). Ein wichtiger Schlüssel zur erfolgreichen Behandlung dieser z. T. lebensbedrohlichen Erkrankungen ist eine frühzeitige Diagnose, eine interdisziplinäre Betreuung und adäquate Therapie der Patienten.

Je nach Größe der betroffenen Gefäße kann die Entzündung unterschiedliche Konsequenzen haben. Bei Vaskulitiden von kleinen Blutgefäßen kommt es beispielsweise zu schmerzhaften Skleritiden mit Gewebeeinschmelzung, zur Kapillaritis der Lunge mit alveolärem HämorrhaghieSyndrom, zur Kapillaritis der Nieren mit nekrotisierender Glomerulonephritis oder zur Kapillaritis der Nerven mit Polyneuropathie oder Mononeuritis multiplex. Sind mittelgroße Gefäße betroffen, so können Gefäßokklusionen auftreten, die eine Ischämie nachgeschalteter Gewebeareale nach sich ziehen mit entsprechenden Infarktbildern und Ausfallserscheinungen. Bei Großgefäßvaskulitiden sind die Ausfälle größer, schwerwiegender und mitunter akut lebensbedrohlich.

Seit der Internationalen Konsensuskonferenz von Chapel Hill 1992 und 2012 wird eine Systematik und einheitliche Nomenklatur bei den primären systemischen Vaskulitiden eingehalten. Die Klassifikationskriterien der Amerikanischen Gesellschaft für Rheumatologie (ACR-Klassifikationskriterien) werden gerne zitiert und verwendet. Sie sind als Studienkriterien geplant worden und können nur verwendet werden, wenn eine Vaskulitis eindeutig nachgewiesen ist. Sie sollen nicht als primäre Diagnosekriterien verwendet werden. Die ACR-Kriterien von 1990 legen für die GPA vier Punkte fest, von denen -mindestens zwei vorliegen müssen:

Nasale oder orale Entzündung

Abnormes Thoraxröntgenbild (Knoten, Kavitationen, -Infiltrate)

Urinsediment mit Mikrohämaturie Biopsie mit granulomatöser Entzündung

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sollte die Subspezifität des ANCA angeben, z. B. MPO-ANCA, PR3-ANCA, ANCA-negative.

–Mikroskopische Polyangiitis (MPA): Nekrotisierende Vaskulitis mit wenigen oder keinen Immunablagerungen, hauptsächlich kleine Gefäße (i. e. Kapillaren, Venolen, Arteriolen) betroffen. Nekrotisierende Arteriitis von kleinen und mittleren Arterien ist möglich. Nekrotisierende Glomerulonephritis ist sehr häufig. Pulmonare Kapillaritis kommt oft vor. Eine granulomatöse Entzündung fehlt.

–Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener’s, GPA): Nekrotisierende granulomatöse Entzündung typischerweise der oberen und unteren Luftwege, nekrotisierende Vaskulitis überwiegend von kleinen und mittelgroßen Gefäßen (i. e. Kapillaren, Venolen, Arteriolen, Arterien und Venen). Nekrotisierende Glomerulonephritis ist häufig.

–Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis

(Churg-Strauss) (EGPA): Eosinophilenreiche, nekrotisierende, granulomatöse Entzündung häufig den Respirationstrakt betreffend, nekrotisierende Vaskulitis betont von kleinen und mittelgroßen Gefäßen, Assoziation mit Asthma und Eosinophilie. ANCA tritt häufiger kombiniert mit einer Glomerulonephritis auf.

–Immunkomplex-Vaskulitis

–Vaskulitis mit moderaten bis erheblichen Gefäßwandablagerungen von Immunglobulinen und/oder Komplementkomponenten hauptsächlich von kleinen Gefäßen (i. e. Kapillaren, Venolen, Arteriolen und kleinen Arterien). Eine Glomerulonephritis ist häufig präsent.

–Anti-glomeruläre Basalmembran Erkrankung (anti-GBM): Vaskulitis betrifft glomeruläre Kapillaren und/oder pulmonale Kapillaren mit Ablagerungen von anti-GBM-Antikörpern an der GBM. Lungenbeteiligung verursacht Lungenhämorrhagie, Nierenbeteiligung verursacht Glomerulonephritis mit Nekrosen und Halbmondbildung.

–Kryoglobulinämische Vaskulitis (Cryoglobulinemic vasculitis, CV)

–Vaskulitis mit Kryoglobulin-Immunablage- rungen an kleinen Gefäßen (hauptsächlich Kapillaren, Venolen, Arteriolen) und Kryoglobulinen im Serum. Haut, Glomerula und periphere Nerven sind häufig betroffen.

–IgA Vaskulitis (Henoch-Schönlein, IgAV)

–Vaskulitis mit IgA1-dominanten Immunablagerungen betreffend kleine Gefäße (insbeson-

dere Kapillaren, Venolen, Arteriolen). Oft Haut und Gastrointestinaltrakt betroffen, Arthritis oft zusätzlich. Glomerulonephritis kann schwierig von IgA Nephropathie differenziert werden.

– Hypokomplementämische Urtikariavaskulitis (HUV) (anti-C1q Vaskulitis):

– Vaskulitis, von Urtikaria und Hypokomplementämie begleitet, betrifft kleine Gefäße (i. e. Kapillaren, Venolen, Arteriolen), assoziiert mit anti-C1q Antikörpern. Glomerulonephritis, Arthritis, obstruktive Lungenerkrankung und

- Augenentzündung sind häufig.

Variable Gefäßentzündung (variable vessel vasculitis, (VVV)

Vaskulitis ohne prädominante Gefäßtypbeteiligung, jede Gefäßgröße und jeder Gefäßtyp kann betroffen sein (klein, mittel, groß, Arterie, Vene, Kapillare).

–Behçet-Erkrankung (Behçet’s disease, BD)

Vaskulitis bei BD kann Arterien oder Venen betreffen. Behçet-Erkrankung weist rezidivierende orale und/oder genitale aphthöse Ulzera auf in Begleitung von kutanen, okulären, artikulären, gastrointestinalen und/oder ZNS-entzündlichen Läsionen. Kleingefäßvaskulitis, Thrombangiitis, Thrombose, Arteriitis und Arterienaneurysmen kommen vor.

–Cogan Syndrom (CS)

Vaskulitis bei Cogan Syndrome zeigt eine okuläre Entzündung in Form einer interstitiellen Keratitis, Uveitis und Episkleritis, daneben ist das Innenohr mit sensoneuralem Hörverlust und vestibulärer Dysfunktion beteiligt. Vaskulitisch kann eine Arteriitis von kleinen, mittleren und großen Arterien hinzutreten, so kommt es zu einer Aortitis, Aortenaneurysma und einer Valvulitis von Aortenoder

-Mitralklappe.Einzelorganvaskulitis (single-organ vasculitis, SOV)

Vaskulitis von Arterien oder Venen jeder Größe in einem Organ ohne Hinweis auf eine begrenzte Form einer systemischen Vaskulitis. Das beteiligte

Organ und der Gefäßtyp sollten im Namen erscheinen (z. B. kutane Kleingefäßvaskulitis, testikuläre Arteriitis, ZNS-Vaskulitis). Die Vaskulitisverteilung kann unifokal oder multifokal (diffus) in dem Organ vorliegen. Immer wieder können Patienten mit SOV im Verlauf andere Erkrankungsymptome entwickeln, die eine Redefinition und Prüfung einer systemischen Vaskulitis erfordern (z. B. kutane Arteriitis, die sich später als systemische Polyarteriitis nodosa zeigt, etc.).

-Vaskulitis assoziiert mit einer Systemerkrankung

Vaskulitis, die sekundär zu einer Systemerkrankung hinzutritt und mit dieser assoziiert ist. Die Diagnosebezeichnung sollte mit einem Präfix die Systemerkrankung angeben (z. B. rheumatoide Vaskulitis,

-SLE-Vaskulitis, etc.).

Vaskulitis assoziiert mit vermutlicher Ätiologie

Vaskulitis, die mit einer vermutlichen spezifischen Ätiologie vorkommt. Die Bezeichnung sollte ein Präfix aufweisen, aus der die Assoziation hervorgeht (z. B. Hydralazin-assoziierte mikroskopische Polyangiitis, Hepatitis B Virus-assoziierte Vaskulitis, Hepatitis C Virus-assoziierte kryoglobulinämische Vaskulitis, etc.).

GPA als primäre systemische Vaskulitis kann alle Körperregionen betreffen. Klassisch ist die Trias von Beteiligung des oberen und unteren Respirationstraktes der Lungen und der Nieren.

Charakteristische HNO-Symptome sind Schleimhautverdickungen, Schleimhautläsionen sinunasal und Ulzerationen sowie gehäufte Blutungen. Die Mukosaschäden verursachen oft eine Trockenheit und Verkrustung der Schleimhäute, die gehäuft zu Blutungen und Irritationen führt, obwohl keine aktive Vaskulitis vorliegt. Die chronischen Oberflächenschäden begünstigen rezidivierende Infekte der Oberflächenstrukturen. Auffällig oft kommt es zu

Tränenwegsbeteiligungen mit Okklusionen und sekundären Infekten. Die häufige Nasennebenhöhlenbeteiligung führt nicht selten zu sekundären Infekten und Umbauvorgängen mit Vernarbungen und Neoossifikationen. Die Gewebedestruktion verursacht oft Septumperforationen und Sattelnasenausbildungen. Mittelohrentzündungen sind ebenfalls häufig gekoppelt mit Narben und Perforationsentwicklungen, selten kommt es zu Ulzerationen im Mund und Zahnfleischbereich (ca. 10 %). Charakteristisch für die GPA ist die Entwicklung einer subglottischen Stenose, die fast ¼ der Patienten betrifft. Die dadurch bedingte Dyspnoe kann lebensbedrohlich werden.

Die systemische Beteiligung der GPA zeigt dramatische Allgemeinsymptome, die mit Fieber, Abgeschlagenheit, Arthralgien und Gewichtsverlust einhergehen. Oft ist die Fieberentwicklung verursacht durch Sekundärinfekte.

Die Lungenbeteiligung zeigt Infiltrate und Knoten bei 50 % der Betroffenen. Klinisch fallen die Patienten durch Husten, Dyspnoe, Hämoptysen, Pleuritis und Brustschmerzen auf. Die Lungenbeteiligung kann jedoch in 1/3 der Fälle auch asymptomatisch vorliegen und nur in der Bildgebung (Thorax-CT, Röntgenthorax) auffällig sein. Eine Lungenbeteiligung wird bei ca. 85 % der systemischen GPA-Patienten erwartet.

482 Kapitel 10  •  Nichtinfektiös

..Abb. 10.53a–c  Nekrotisierende Skleritis anterior mit Randkeratitis bei aktiver generalisierter Granulomatose mit Polyangiitis (a). Besserung der Entzündung nach 3 Wochen systemischer Immunsuppression mit GCS+CYC (b). Nach 4 Monaten ist die Entzündungsreaktion stabilisiert, Skleromalazieareale und Gewebeeinschmelzungen sind offensichtlich (c)

..Abb. 10.54a–d  Enophthalmus und Motilitätseinschränkung rechts durch fibrosierte orbitale Granulome bei fortgeschrittener langjähriger GPA. Abgebildet ist der Linksaufblick der Patientin, der nur links gelingt (a), Abblick der Patientin (b). Ausgeprägte Aderhautfalten rechts durch retrobulbäre orbitale Granulome (c), T1-gewichtete MRT-Aufnahme, die eine orbitale Raumforderung rechts zeigt. Diese kleidet den gesamten Orbitatrichter aus. Die frühere Protrusio bulbi ist nach jahrelangem GPA-Verlauf zu einem orbitalen Enophthalmus mit Bulbusimpression von temporal fibrosiert (d). (Abbildung d mit freundlicher Genehmigung von PD Dr. M. Both, Klinik für Radiologie und Neuroradiologie, UKSH Campus Kiel)

Eine Nierenbeteiligung kommt ebenfalls in bis zu 80 % der Patienten vor. Am häufigsten ist eine aktive Glomerulonephritis. Die Symptomatik kann lange verschleiert sein, eine initiale Proteinurie und Hämaturie kann in eine rasch progressive Glomerulonephritis umschlagen. Granulomatöse Nierenbeteiligungen müssen differentialdiagnostisch gegenüber Neoplasien abgegrenzt werden.

Palpable Purpura, hämorrhagische Bläschen, Papeln und Urtikaria, subkutane Knoten, ischämische Geschwüre, Livedoinfarkte und Gangrän werden als Hautmanifestationen bei etwa 50 % erwartet.

Rheumatische Beschwerden (Rheumafaktor positiv bei 60 %) treten in Form von Arthralgien und Myalgien bei ca. 66 % auf, sie sind klinisch ähnlich einer rheumatoiden Arthritis, jedoch ohne Gelenkdestruktion.

Eine Beteiligung des Nervensystems wird bei 20 % gesehen als zerebrale Vaskulitis, Hirnnervenausfälle, Pa-

chymeningitis, Diabetes insipidus, multifokale Ischämie, Mononeuritis multiplex, Polyneuropathie.

Multiple weitere Organmanifestationen sind möglich. Eine Augenbeteiligung bei GPA kann harmlos und leicht behandelbar sein, sie kann aber auch schwerwiegend mit irreversiblem Sehoder Bulbusverlust enden. Bei 3 % der GPA-Patienten liegt eine einseitige GPA-bedingte Erblindung vor. Insgesamt ist eine Augenmanifestation bei GPA bis zu 58 % möglich, darunter orbitale Manifestationen bis zu 29 %, Skleritis 7 %, Episkleritis 3,5 %, Hornhautentzündung 8 %, nasolacrimaler Befall 7 %. Seltene okuläre Primärmanifestationen treten meistens als Skleritis auf, zu orbitalem Befall und Dacryozystitis kommt es oft erst nach langjährigem Verlauf. Typische Beispiele zeigen

die . Abb. 10.53–. Abb. 10.57.