10.14.9 Prognose

10.15Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und andere primäre systemische Vaskulitiden (engl. Wegener’s granulomatosis, granulomatosis with polyangiitis)

B. Nölle

ICD-10 Code M31.3 Wegener Granulomatose

Synonym: Wegener Granulomatose, Wegener’sche

Granulomatose, Morbus Wegener

10.15.1 Definition und Einteilung

Eine Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, früher Wegener Granulomatose-WG-) ist eine granulomatöse Entzündung des Respirationstraktes und nekrotisierende Vaskulitis von kleinen und mittelgroßen Gefäßen. Eine Nierenbeteiligung ist häufig. Augenmanifestationen finden sich bei jedem zweiten GPA-Patienten. Davon abzugrenzen sind andere primäre systemische Vaskulitiden (PSV,

. Tab. 10.29, . Tab. 10.30):

Nomenklatur von Vaskulitiden gemäß der Internationalen Chapel Hill Consensus -Conference von 2012

Vaskulitis der großenGefäße (large vessel vasculitis, LVV)

–Takayasu Arteriitis (TAK)

-– Riesenzellarteriitis (Giant cell arteritis, GCA)

Vaskulitis der mittleren Gefäße (medium vessel vasculitis, MVV)

–Polyarteriitis nodosa (PAN)

-– Kawasaki Erkrankung (Kawasaki disease, KD)

Kleingefäßvaskulitis (small vessel vasculitis, SVV)

–Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)- associated vasculitis (AAV)

–Mikroskopische Polyangiitis (MPA)

–Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener) (GPA)

–Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (Churg-Strauss) (EGPA)

–Immunkomplexvaskulitis (Immune complex SVV)

–Anti-glomeruläre Basalmembran (anti-GBM) Erkrankung

–Kryoglobulinämische Vaskulitis (cryoglobulinemic vasculitis, CV)

–IgA Vaskulitis (Henoch-Schönlein) (IgAV)

–Hypokomplementämische Urtikariavaskulitis (HUV) (anti-C1q Vaskulitis)

-VariableVVV) Gefäßvaskulitis (variable vessel vasculitis,

–Morbus Behcet (Behçet’s disease, BD)

-– Cogan’s Syndrom (CS)

Einzelorgan Vaskultis (single-organ vasculitis, SOV)

–Kutane leukozytoklastische Angiitis

–Kutane Arteritis

–Primäre ZNS-Vaskulitis (primary central nervous system vasculitis, PACNS)

–Isolierte Aortitis

-– Andere

Vaskulitis assoziiert mit Systemerkrankung

–Lupus Vaskulitis

–Rheumatoide Vaskulitis

–Sarkoidose-Vaskulitis

-– Andere

Vaskulitis assoziiert mit wahrscheinliche Ätiologie

–Hepatitis C Virus-assoziierte kryoglobulinämische Vaskulitis

–Hepatitis B Virus-assoziierte Vaskulitis

–Syphilis-assoziierte Aortitis

–Medikamenten-assoziierte Immunkomplexvaskulitis

–Medikamenten-assoziierte ANCA-assoziierte Vaskulitis

–Neoplasie-assoziierte Vaskulitis

–Andere

Typisch für die klinische Symptomatik von Vaskulitiden und insbesondere der GPA ist ihre ausgesprochene Variabilität der Manifestationen. Es fällt ein sehr breites Spektrum von Krankheitssymptomen auf. Die Vielfalt ist oft verwirrend und wirft erhebliche differentialdiagnostische Probleme auf. Häufige Begleitsymptome (sog. B- Symptome) wie Fieber, Nachtschweiß, Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust lassen differentialdiagnostisch schnell an einen malignen Prozess oder an eine schwerwiegende Infektion denken. Da die Krankheitssymptome sehr heterogen sind und verschiedene medizinische Fachdisziplinen betreffen, sind im Laufe der Jahrzehnte viele synonyme Begriffe bei den unterschiedlichen Vaskulitiden verwendet worden. Seit der Internationalen Konsensuskonferenz von Chapel Hill 1992 und 2012 wird eine Systematik und einheitliche Nomenklatur bei den primären systemischen Vaskulitiden eingehalten. Die Klassifikationskriterien der Amerikanischen Gesellschaft für Rheumatologie (ACRKlassifikationskriterien) werden gerne zitiert und verwendet. Sie sind als Studienkriterien geplant worden und können nur verwendet werden, wenn eine Vaskulitis eindeutig nachgewiesen ist. Sie sollen nicht als primäre Diagnosekriterien verwendet werden.

Seit der Entdeckung von Autoantikörpern gegen Neutrophilen zytoplasmatische Antigene (ANCA) 1982 haben sich Verständnis, Klassifikation, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie von Vaskulitiden enorm erweitert. Der Birmingham vasculitis activity score (BVAS) ist inzwischen als zuverlässiger Aktivitätsmaßstab für eine Vaskulitis anerkannt. Seit seiner ersten Publikation 1994

10.15.3 Ätiologie und Pathogenese

Die bisher bekannten Einflußfaktoren für eine Vaskulitis (genetische Prädisposition, Umweltfaktoren, Infektion und Immunsystem) zeigen eine komplexe Interaktion, die mit zunehmender Datenfülle unübersichtlich geworden ist. Dies zeigen exemplarisch die ANCA, die von einem diagnostischen Seromarker zu einem pathophysiologisch relevanten, multiaktivem Teamplayer des Vaskulitisszenarios aufgestiegen sind (ANCA-Zytokin-Sequenzmodell). Neben der Vaskulitispathogenese sind die Prozessabläufe einer granulomatösen Entzündung noch nicht sehr gut aufgeklärt.

Gefäßwandeigenschaften scheinen ein wichtiger Schlüssel für die Vaskulitispathogenese zu sein. Die Variabilität des Gefäßsystems bei der Geburt wird lebenslang erhöht, abhängig vom Alter, Ernährung, Erkrankungen, Mutationen und Umweltfaktoren. Weiter Einfluss nehmend sind genetische Suszeptibilität, Geschlecht und Im- -munantworten. Hoffman formuliert folgende Hypothesen:

Die Gefäßinfrastruktur spielt eine Schlüsselrolle bei

-wird.

Angeborene und erworbene Gefäßeigenschaften sind aufgrund von Alter, Umweltfaktoren, wie früheren Infektionen und spontanen Mutationen, wichtige

-Faktoren für Zellwandverarbeitung.

Bei einigen Vaskulitiden ist die Immunantwort nor-

-mal, jedoch die Abnormalität des Gefäßsubstrates verantwortlich für die Vaskulitis.

Erworbene immunologische Auffälligkeiten können relevant sein, lokal verschieden ausfallen und damit

die Gefäßempfänglichkeit und Krankheitsausprägung determinieren.der Musterfestlegung, wie auf Gefäßangriffe reagiert

Entzündliche Pathomechanismen

bei einer Vaskulitis und/oder Granulomen

Hypersensitivitätsmechanismen nach Coombs und Gell sind auch bei den primären systemischen Vaskulitiden von Bedeutung (1–4).

1.Die Typ-I-Überempfindlichkeitsreaktion mit erhöhten IgE-Spiegeln, einer Blutund Gewebeeosinophilie und entsprechender Gewebszerstörung findet sich bei der EGPA.

2.Eine Typ-II-Überempfindlichkeitsreaktion wird durch Antikörper-vermittelte Gewebeschäden hervorgerufen. Zytotoxische T-Zellen spielen eine weitere, besondere Rolle. ANCA können mit aktivierten neutrophilen Granulozyten Gefäßendothelzellschäden verursachen. Die vermehrte Degranulation von neutrophilen Granulozyten führt zur Freisetzung von Sauerstoffradikalen, was weitere Zellschäden perpetuiert. Insbesondere IgG4-ANCA scheinen effektiv zu sein.

Komplementfaktoren unterstützen dies (C5a). Die Migration von Leukozyten durch die Gefäßwand in das Gewebe, wird von Integrinen und Immunglobulinen Supergenfamilienmitgliedern realisiert. Hier ist insbesondere das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül 1 (VCAM-1) zu nennen. Dieses interagiert mit VLA-4 auf Leukozyten. Das interzelluläre Adhäsionsmolekül 1 (ICAM-1) bindet dann LFA-1 oder Mac-1 auf Lymphozyten. Die Gefäßendothelien können ICAM-1 und VCAM-1 exprimieren. Das Ausmaß dieser Expression ist abhängig von proinflammatorischen Zytokinen wie Interleukin-1, TNF-alpha und Interferon-gamma sowie Chemokinen.

3.Eine Typ-III-Überempfindlichkeitsreaktion schädigt die Gefäßinnenwand durch zirkulierende Immunkomplexe. Sie wird bei Polyarteriitis nodosa, Pupura- Schönlein-Hennoch und kryoglobulinämischer Vaskulitis beobachtet. Bei ANCA assoziierten Vaskulitiden fehlen Immunkomplexablagerungen (pauci-immune Vaskulitis). Hier wird aber diskutiert, ob möglicherweise der Mechanismus Idiotyp/Antiidiotyp eine Rolle spielt.

4.Die Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion wird durch Zellen vermittelt (DTH-Reaktion). Antigen lockt Lymphozyten an, die dann Zytokine freisetzen und Makrophagen und weitere Lymphozyten rekrutieren und aktivieren. Die Zellaktivierung führt zur Ausbildung von Granulomen und Riesenzellen, wie sie bei der Riesenzellarteriitis, der Takayasu Vaskulitis und der Granulomatose mit Polyangiitis gesehen werden.

5.Eine abnorme Immunregulation findet sich beispielsweise bei fortgeschrittener HIV-Infektion. Hier fehlt eine Expression von Adhäsionsmolekülen und Zytokinen des vaskulären Endothels, dies löst dennoch endotheliale Dysfunktionen aus, die einer Vaskulitis entsprechen. Ursächlich hierfür können Infektionen, Immunkomplexe und Anti-Endothelzellantikörper sein.

6.Direkte Gefäßendothelzellschäden können durch Infektionserreger wie CMV, HSV, Rickettsien, Pilze und Bakterien verursacht sein und eine Vaskulitis ermöglichen. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen Vaskulitis und Infektion ist nur bei Panarteriitis nodosa und Hepatitis B-Virus bzw. Kryoglobulinämie und HCV anerkannt. Zahlreiche weitere Hinweise, dass Infektionen einen Kofaktor für systemische Vaskulitiden bilden, zeigt . Tab. 10.31. Die Beziehung von GPA und Staphylokokkus aureus in den oberen Luftwegen wurde bereits durch Friedrich Wegener selbst vermutet und von verschiedenen Autoren gestützt. Vermutlich ist hier auch der Effekt von Trimethoprim-Sulfame- thoxazol zu sehen. Infektionen bei GPA können lokal TNF-alpha freisetzen, Endothelzellen aktivieren, Neu-

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478 Kapitel 10  •  Nichtinfektiös

.. Tab. 10.31  Vaskulitis und Infektion (modifiziert nach Molloy)