Diagnostik

Erweist sich der Patient als HLA-B27 positiv, dann sollte unbedingt eine rheumatologische Vorstellung erfolgen. Je nach Befundkonstellation kann weiterhin eine gastroenterologische oder urologische Vorstellung erforderlich sein.

8.1.6 Differentialdiagnostik

Ursachen für eine anteriore, nicht-granulomatöse Uveitis können sein (. Tab. 8.3).

8.1.7 Therapie

Die therapeutische Hauptsäule der HLA-B27 assoziierten Uveitis anterior bildet die lokale Steroid-Augentropfen- applikation in hochdosierter Form. Begonnen wird mit einer hohen bis zu ½ stündlichen Tropffrequenz. Je nach Befund kann diese dann langsam reduziert werden, z. B. auf stündlich für einige Tage, um dann mit einer wöchentlichen Reduktion um 1 × tgl. fortzufahren. Wichtig ist, dass die lokale Tropftherapie nicht zu schnell ausgeschlichen werden darf, da es sonst zu Reboundphänomenen kommen kann. Weiterhin muss der intraokulare Reizzustand kontrolliert werden. Wenn sich ein erneuter erhöhter Reizzustand unter der Reduktion zeigen sollte, muss die Tropffrequenz erhöht werden.

>> Patienten, die mit ihrer Erkrankung länger vertraut sind, bemerken häufig bereits anhand von Prodromi, dass ein akuter Entzündungsschub bevorsteht. Diesen Patienten sollte der behandelnde Arzt Glauben schenken, da der Untersucher zu diesem Zeitpunkt meistens nur einen geringen intraokularen Reizzustand feststellen kann.

Erfolgt jedoch bereits bei bestehenden Prodromi eine hochdosierte lokale Tropftherapie, so können damit nicht selten schwere Schübe und ggf. sogar eine Krankenhausbedürftigkeit abgefangen werden. Es ist daher sinnvoll, Patienten über Prodromi aufzuklären und eine SteroidAugentropfenflasche für den Eigengebrauch (Aufbewahrung im Kühlschrank) zu verschreiben, damit bei Bedarf noch vor Vorstellung beim Augenarzt mit der lokalen Tropftherapie begonnen werden kann. Begleitet wird die lokale Steroid-Augentropfentherapie durch Mydriatika/ Zykloplegika. Diese sollen einerseits die zügige Entwicklung von hinteren Synechien verhindern, dienen aber auch der Schmerzreduktion als so genannte Gipsschiene des Auges bei Ziliarkörpermitbeteiligung und Reizmiosis. Bei bereits bei Erstvorstellung sehr stark ausgeprägter Fibrinexsudation können zusätzliche subkonjunktivale Steroiddepots und systemische Steroide erforderlich werden.

8.2  •  TINU-Syndrom (engl. tubuluinterstitial nephritis and uveitis)

.. Tab. 8.3  Differentialdiagnosen bei anteriorer, nicht-granu-

lomatöser Uveitis

Gerade bei der Therapie der HLA-B27 assoziierten Uveitis anterior gilt der Grundsatz „nicht kleckern, sondern klotzen.“ Sind zusätzliche Befunde, wie Makulaödem, Papillitis, Vitritis und retinale Vaskulitis, vorhanden, ist sicherlich eine systemische Steroidmedikation sinnvoll. Diese kann jedoch auch durch parabulbäre oder subtenonale Steroidapplikationen oder intraokulare Gabe eines Dexamethasonimplantates oder Triamcinolon erfolgen oder ergänzt werden. Ein vorhandenes Makulaödem reagiert in vielen Fällen sehr gut auf orale Carboanhydrasehemmer wie Diamox oder Glaupax. Intravitreal verabreichte VEGF-Inhibitoren stellen eine weitere Behandlungsoption des Makulaödems dar. Handelt es sich um chronische oder häufig rezidivierende Befunde mit großer Gefahr von Sekundärkomplikationen, dann wird der Einsatz eines Immunsuppressivums erforderlich. Bei gleichzeitig neben der Uveitis bestehender Spondylarthropathie sollte gemeinsam mit dem behandelnden Rheumatologen/Internisten die Erforderlichkeit und die Wahl eines Immunsuppressivums abgeklärt werden. Insbesondere bei den AS-Patienten ist die konsequente Durchführung einer Bechterew-Gymnastik immens wichtig, um den Versteifungsprozess zu bremsen bei nicht vorhandener kausaler Therapie.

Praxistipp  |              | 

Bei Patienten mit HLA-B27 assoziierter Uveitis anterior sollte bei Prodromi/Erkrankungsbeginn sofort mit einer lokalen Steroid-AT-Therapie begonnen werden, um den Entzündungsschub zu verkürzen und Komplikationen vorzubeugen.

8.1.8Selbsthilfegruppen und hilfreiche Websites

Die Deutsche Rheuma-Liga bildet den Dachverband für Rheumakranke in Deutschland. Hierunter fallen nicht nur Patienten mit seronegativer Spondylarthritis, sondern ebenfalls Patienten mit systemischem Lupus erythematodes und Sklerodermie. Über die Internetseiten http://www. rheuma-liga.de können sich Patienten und Angehörige zu medizinischen wie auch praktischen Fragen informieren.

8.2TINU-Syndrom (engl. tubuluinterstitial nephritis and uveitis)

K. Brandauer, M. Zeisbrich, V. Schwenger, F. Mackensen

ICD-10 Code N10 TINU-Syndrom, akutes

8.2.1 Definition und Einteilung

Beim Tubulointerstitiellen Nephritisund Uveitis-Syn- drom (TINU) handelt es sich um eine Kombination aus einer akuten tubulointerstitiellen Nephritis und einer Uveitis, die sich bei fehlenden Hinweisen für eine andere Systemerkrankung als vorwiegend bilaterale, anteriore Uveitis zeigen kann.

8.2.2 Epidemiologie

Das TINU Syndrom ist eine seltene (diagnostizierte) Erkrankung. In der Literatur sind seit der Erstbeschreibung 1975 durch Dobrin ungefähr 200 Fälle dokumentiert, vorwiegend als Fallberichte und kleine Fallserien durch Ophthalmologen und Nephrologen. Mandeville et al fassten 133 Fälle aus der Literatur zusammen und erstellten Diagnosekriterien (. Tab. 8.4). In Finnland liegt die Prävalenz der tubulointerstitiellen Nephritis im Kindesund Jugendalter bei 0,3/100.000, 46 % hiervon erkrankten auch an einer Uveitis.

316 Kapitel 8  •  Nicht-infektiös

.. Tab. 8.4  Diagnosekriterien für TINU. (Modifiziert nach

Mandeville et al)

Uveitis + durch Biopsie gesicherte TIN oder 1–3 der folgenden Parameter:

1)Pathologische Nierenfunktion

2)Pathologische Urinanalyse*

3)Systemerkrankung > 2 Wochen, unspezifische Laborveränderungen**

*Leukozyturie, Hämaturie, Proteinurie; **Anämie, Leberwerterhöhung, CRP oder BSG Erhöhung

Das Hauptmanifestationsalter liegt im Kindesund Jugendalter, mit einem Median von 15 Jahren. Das weibliche Geschlecht ist häufiger betroffen (3 : 1), wobei sich dies in neueren Fallserien in Richtung männliches Geschlecht verschiebt (2 : 1). Möglicherweise wird das Syndrom bei einem Teil der Patienten nicht erkannt, da hierfür erforderliche Untersuchungen (Urinanalyse, Nierenfunktion) nicht oder nicht rechtzeitig durchgeführt werden. In den meisten spezialisierten Zentren machen TINU Patienten 1–2 % des Patientenkollektivs aus, jedoch 10 % der Patienten mit beidseitiger, plötzlich beginnender anteriorer Uveitis. Diese Zahl erhöht sich auf 30 %, wenn nur Patienten unter 20 Jahren betrachtet werden.

8.2.3 Ätiologie und Pathogenese

Die Entstehung des TINU-Syndroms wird kontrovers diskutiert. In Einzelfallberichten wurden mögliche Assoziationen mit autoimmunologisch geprägten Erkrankungen, wie Hypoparathyreoidismus, Hyperthreose, rheumatoider Arhtritis und Spondylarthritis, beschrieben. In einigen Fällen wurden positive Autoantikörper, wie antinukleäre Antikörper (ANA), antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA), Rheumafaktoren und antikardiolipin Antikörper, gefunden. Auch vorausgehende Infekte oder Medikamente, wie Antibiotika und nicht steroidale Antiphlogistika werden als auslösende Faktoren bei entsprechender genetischer Prädisposition vermutet.

Daten aus klinischen und tierexperimentellen Studien zeigen, dass sowohl zelluläre als auch antikörpervermittelte Mechanismen bei der Genese der Erkrankung beteiligt sind.

Genetik

Es liegen Hinweise für eine HLA (humanes Leukozytenantigen) Assoziation vor. So zeigten die HLA-Haplotypen HLA-DRB1*01 und HLA-DRB1*0102, aber auch DRB1*08 und HLA-DR14, eine starke Korrelation. Diese HLA As-

soziationen sind populationsabhängig: In Nordamerika und Deutschland, Spanien und Finnland wurden unterschiedliche Häufigkeiten bei TINU Patienten gefunden. Eine familiäre Häufung wurde in Einzelfällen beschrieben. Wie genau HLA Assoziationen zur Immunvermittelten Erkrankung führen, ist noch ungeklärt. Möglicherweise sind andere Gene involviert, die mit HLA-Haplotypen gekoppelt vererbt werden (linkage disequilibrium). Eine Fülle von Genen des auf dem Chromosom 6 liegenden HLAKomplexes kodieren Proteine, die in der Immunantwort eine wichtige Rolle spielen.

Immunologie

Beim TINU-Syndrom handelt es sich um eine zellvermittelte Autoimmunerkrankung. Man geht davon aus, dass den T-Lymphozyten eine tragende Rolle in der Pathogenese zukommt. Die interstitiellen Infiltrate in den Nieren bestehen zu großen Teilen aus diesem Zelltypus.

Durch eine T-Zell-Aktivierung kommt es dann zur Induktion einer komplexen Entzündungskaskade mit der Ausschüttung von proinflammatorischen Mediatoren. Dieser überschießenden Immunantwort steht an anderer Stelle eine paradoxe Unterdrückung des Immunsystems gegenüber. Diese äußert sich in einer verminderten peripheren Immunantwort und wird als „relative Anergie“ bezeichnet. Dieses Phänomen ist nicht spezifisch für das TINUSyndrom, sondern tritt auch bei anderen Erkrankungen, wie z. B. der Sarkoidose, auf.

Antigene

Einige Studien wurden durchgeführt, um bei TINU-Pati- enten ein gemeinsames Autoantigen zu finden, das sowohl in der Niere als auch im Auge vorhanden ist. Modifiziertes C-reaktives Protein (mCRP), welches ein Antigen sowohl der Uvea als der Nierentubuli darstellt, könnte eine Rolle in der Pathogenese des TINU-Syndroms spielen. In einer Untersuchung ließen sich gegen mCRP gerichtete IgG-Au- toantikörper bei Patienten mit TINU-Syndrom signifikant häufiger nachweisen, als bei Patienten mit anderen Formen der interstitiellen Nephritis.

8.2.4 Klinik

Das klassische TINU-Syndrom zeigt sich im Vorfeld mit unspezifischen Allgemeinsymptomen, wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Fieber, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, Bauch/Flankenschmerz, Cephalgien und Arthralgien. Bei den Laboruntersuchungen finden sich u. a. mäßig erhöhte Entzündungswerte, eine Niereninsuffizienz mit nicht-nephrotischer Proteinurie sowie eine Anämie. Die Nierenfunktionsstörung kann bis hin zum kurzfristigen Nierenversagen gehen. Die Augenbeteiligung in Form der

Uveitis präsentiert sich mit plötzlich auftretenden, roten lichtempfindlichen Augen. Bei der Mehrheit der Patienten (65 %) beginnt die Uveitis nach der interstitiellen Nephritis. In einigen Fällen ist aber auch die Uveitis das Erstsymptom, oder es bestehen beide Symptome zeitgleich. Der Zeitraum, in dem die Uveitis auftritt, wurde in der Literatur von 2 Monaten zuvor bis 14 Monate nach dem Auftreten der interstitiellen Nephritis beschrieben.

Klinik der Uveitis

Bei mindestens 80 % der Patienten zeigt sich eine plötzlich beginnende, beide Augen betreffende, nicht-granulo- matöse, anteriore Uveitis (. Abb. 8.5). Innerhalb weniger Tage klagen die Patienten über gerötete Augen, Schmerzen und eine gesteigerte Lichtempfindlichkeit, einige auch über Verschwommensehen.

Bei der Spaltlampenuntersuchung finden sich eine vermehrte Injektion der Konjunktiven, feine Hornhautpräzipitate und Vorderkammerzellen. In einigen Fällen zeigen sich auch ein positiver Tyndall, selten Fibrin oder ein Hypopion sowie in manchen Fällen schon bei Erstuntersuchung hintere Synechien. Im hinteren Augenabschnitt finden sich oft begleitend wenige Glaskörperzellen sowie in manchen Fällen als Komplikation der anterioren Uveitis ein Papillenödem und/oder Makulaödem. Vereinzelt wurden auch Anzeichen einer intermediären oder posterioren Uveitis, wie eine Chorioretitinis, Netzhautödeme, snow balls und Cotton-wool-Herde, gefunden.

Klinik der interstitiellen Nephritis

Die tubulointerstitielle Nephritis kann klinisch durch Flankenschmerz mit klopfschmerzhaften Nierenlagern imponieren. Häufig geht sie aber nur mit dumpfen Nierenlagerschmerzen oder einer asymptomatischen Nie-

reninsuffizienz einher. Die klassischen Zeichen der Urinuntersuchung sind sterile Leukozyturie und Proteinurie, seltener auch Hämaturie. Sonographisch finden sich meist vergrößerte Nieren. Das Ausmaß der Nierenfunktionseinschränkung reicht von einer Niereninsuffizienz des Stadiums KDOQI 1–2 (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) bis hin zum akuten (z. T. auch dialysepflichtigen) Nierenversagen. In Einzelfällen kann es zu einer ausgeprägten tubulointerstitiellen Schädigung mit schweren Elektrolytverlusten kommen, die in ein sog. partielles Fan- coni-Syndrom mit Hypokaliämie und Hypophosphatämie münden können.

8.2.5 Diagnostik

Korreliert eine Uveitis mit einer Nierenfunktionseinschränkung, sollte an das Vorliegen eines TINU-Syndroms gedacht werden. In vielen Fällen treten beide Organmanifestationen jedoch nicht zeitgleich auf. Wegweisend für die Diagnosestellung sind die Urinuntersuchung und die Nierenbiopsie. Große Wichtigkeit kommt dem Ausschluss von anderen Systemerkrankungen zu. Mandeville und Kollegen stellten 2001 die ersten diagnostischen Kriterien auf, die wir hier modifiziert präsentieren (. Tab. 8.4). Je mehr klinische Kriterien zutreffen desto sicherer kann die klinische Diagnose TINU gestellt werden.

Bei der Urinuntersuchung lässt sich neben einer sterilen Leukozyturie auch eine gesteigerte Ausscheidung von niedermolekularen Proteinen als Zeichen der tubuläre Nierenschädigung nachweisen. Insbesondere β2-Mikroglobulin kann auch noch nach Normalisierung der Nierenfunktionswerte vermehrt mit dem Urin ausgeschieden werden und eignet sich daher als Screeningund