6.1.4 Nebenwirkungen

Mehrere Ursachen können dazu beitragen:

1.Patienten mit einer okulären Entzündung haben selten eine systemische Erkrankung, die – wie z. B. bei der rheumatoiden Arthritis – ohnehin erhöhte Risiken für Malignome und Infektionen tragen.

2.Für die Transplantation solider Organe konnte gezeigt werden, dass sich besonders im Transplantat Tumore wie Lymphome entwickeln können. Als Ursache wird u. a. diskutiert, dass eine chronische, latente Abstoßungsreaktion lokal Lymphozyten stimuliert, die im Verlauf malige entarten.

3.Die Dauer der Immunsuppression (. Tab. 6.5) ist bei okulären Entzündungen deutlich kürzer, als bei den anderen wichtigen Indikationsgebieten.

Therapieüberwachung

Eine immunsuppressive Therapie muss auf jeden Fall internistisch überwacht werden.

Es müssen die substanzspezifischen Nebenwirkungen kontrolliert werden. Hierfür hat die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie Therapieüberwachungsformulare herausgegeben (http://dgrh.de/therapieueberwachen.html), die ständig aktualisiert werden und Hinweise für Arzt und Patienten enthalten (DGRH 2013). Obwohl bei diesen Formularen die Rheumatherapie im Mittelpunkt steht, haben sie im Hinblick auf die Kontrollen der Therapienebenwirkungen auch für die Uveitis Gültigkeit.

6.2Medikamentöse Therapie

aus rheumatologischer Sicht (engl. medical treatment, rheumatology)

I. Kötter

6.2.1 Einleitung

In der Rheumatologie gab es in den letzten 15 Jahren bahnbrechende Weiterentwicklungen in der Therapie. Insbesondere ist hier die Entwicklung der Biologika zu nennen, meist monoklonale Antikörper, die gegen spezifische Oberflächenrezeptoren von Zellpopulationen oder gegen proinflammatorische Zytokine gerichtet sind. Sog. „small molecules“, im Gegensatz zu den Biologika oral zu applizierende immunmodulatorische Substanzen, sind momentan in der Entwicklung. In erster Linie handelt es sich dabei um Tyrosinkinaseinhibitoren, die zentral in die Signaltransduktion der Zytokine eingreifen und deren Produktion hemmen. Seit 1950 stehen Glukokortikosteroide als breit wirkende Immunsuppressiva zur Verfügung, ab 1960 wurden die nicht-steroidalen Antirheumatika entwickelt, die, wie man heute weiß, allenfalls bei den Spondyloarthritiden ein Fortschreiten der Erkrankung aufhalten oder Remissionen induzieren können. Sulfasalazin wurde bereits in den 1940er Jahren entwickelt, fand aber erst viel später seinen Weg zurück in die Behandlung der Arthritiden. Im weiteren Verlauf kamen aus der Trans-

Antimalariamittel, Hydroxychloroquin/ Chloroquin (HCQ, CQ)

Hierbei handelt es sich um 4-Aminoquinolone. Diese reichern sich im lyosomalen Kompartiment, vor allem von Monozyten und Makrophagen, an und blockieren so vermutlich die Antigenpräsentation. Diese immunmodulierenden Effekte stellen sich erst nach 6 Monaten ein. HCQ und CQ sind für die Therapie der RA und für die JIA zugelassen, außerdem für mildere Manifestationen des SLE (vor allem Arthritis und Haut). In den letzten Jahren wird der Einsatz von HCQ beim SLE für alle Patienten favorisiert, da auch der Verlauf von Schwangerschaften sowie Gerinnungsproblemen bei SLE günstig beeinflusst wird. Auch eine Verbesserung des bei SLE erhöhten kardiovaskulären Risikos wird diskutiert. Hydroxychloroquin scheint insgesamt besser verträglich zu sein, insbesondere führt es seltener zu den gefürchteten okulären Nebenwirkungen. Die übliche Dosis von HCQ beträgt 2 × 200 mg, es wird allerdings gewichtsadaptiert dosiert.

Sulfasalazin (SSZ)

Hier handelt es sich um eine Azo-Verbindung zwischen Sulfapyridin und 5-Aminosalicylsäure, die im Darm in die beiden Einzelkomponenten gespalten wird. Beide haben immunmodulatorische Effekte: sie hemmen proinflammatorische Zyokine, induzieren eine Apoptose von Lymphozyten, und Sulfapyridin wirkt auch als Folsäureantagonist. Es ist zur Behandlung der RA, JIA sowie der Spondyloarthritiden (SPA) mi peripherer Gelenkbeteiligung zugelassen. Es hat eine schubvermindernde Wirkung auf die HLA-B27 assoziierten anterioren Uveitiden. Wesentliche Nebenwirkungen sind Leukopenien, Leberwerterhöhungen, Allergien (Sulfonamid!) und eine passagere Hemmung der Spermatogenese. Die übliche Dosis (einschleichend) liegt bei 2 × 1000 mg p. o.

Mycophenolsäure und Mycophenolat Mofetil (MPA, MMF)

Dies sind Purinantagonisten, die vor allem in der Transplantationsmedizin zur Verhinderung von Organabstoßungen eingesetzt werden. Es wird die Inosin-Mono- phosphat-Dehydrogenase gehemmt (IMP), die für die Neusynthese von Guanosin wichtig ist. Aktivierte T-Lym- phozyten sind auf Guanosin angewiesen. Die Lymphozytenaktivität wird durch MPA massiv unterdrückt. Die übliche Dosis von MMF beträgt 2–3 × 1000 mg p. o., die von MPA 2 × 720 mg. Zugelassen sind beide in der Rheumatologie leider nicht, es gibt aber eine Evidenzlage Level A für eine gute Wirksamkeit bei Lupus-Nephritis, sodass dies auch von den europäischen und amerikanischen Nephrologenverbänden trotz fehlender Zulassung nun als Einsatzgebiet empfohlen ist. MPA ist teratogen, weitere

häufige Nebenwirkungen sind bei MMF Diarrhoen (dies kann oft durch Umstellung auf MPA beherrscht werden) und Leberwerterhöhungen.

Cyclophosphamid (CYC)

CYC ist ein Alkylans, das ebenfalls aus der Hämatoonkologie in die Rheumatologie übernommen wurde. Es ist für sämtliche Autoimmunerkrankungen mit „bedrohlichem Verlauf“ offiziell zugelassen (was daran liegt, dass die Zulassung bereits vor einigen Jahrzehnten erfolgte, als man damit noch deutlich unkritischer war, als heute). Haupteinsatzgebiet in der Rheumatologie sind die schweren Verlaufsformen von Kollagenosen und Vaskulitiden, insbesondere die GPA mit Nierenoder Lungenbeteiligung, der SLE mit Nierenoder ZNS Beteiligung sowie die Systemsklerose mit Lungenbeteiligung. Die heute üblichen Dosierungsschemata sind entweder 750 mg/m2 alle 3 Wochen i. v. (Austin Schema), 15 mg/kg KG alle 2 Wochen i. v. (CYCLOPS-Studie) oder 500 mg absolut alle 2 Wochen i. v. (EURO Lupus Schema). Die perorale Gabe von 2 mg/kg KG tgl. (FAUCI Schema) wurde aufgrund der hohen Kumulativdosen und des damit verbundenen hohen Sekundärmalignomrisikos weitestgehend verlassen. Haupt-Nebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen, die Zytopenie sowie eine Urotoxizität (hämorrhagische Zystitis). Diese ist durch den Metaboliten Acrolein bedingt, protektiv kann der Radikalfänger Mesna gegeben werden. Als kritische Kumulativdosis bezüglich der Entwicklung von Sekundärmalignomen werden 30 g betrachtet.

Ciclosporin A (CSA)

CSA ist ein Calicneurininhibitor. Bei schlechter oraler Bioverfügbarkeit wird es als Mikroemulsion verabreicht. Es kam aus der Transplantationsmedizin in die Rheumatologie. Eine ähnliche Substanz ist das Tacrolimus, das in der Rheumatologie aber nicht zugelassen ist. CSA hemmt spezifisch die T-Lymphozyten. Es verhindert die Dephosphorylierung eines Faktors, der zur Aktivierung des IL-2 Gens erforderlich ist, sodass die CSA behandelten Lymphozyten durch Antigene nicht mehr stimuliert werden können. CSA ist in der Rheumatologie zur Behandlung der schweren RA, der Psoriasis sowie der Uveitis (auch explizit bei Morbus Behcet) zugelassen. Es wird relativ häufig zur Behandlung schwererer Manifestationen des M. Behcet eingesetzt. Die übliche Dosis beträgt 3 mg/kg KG. Häufige Nebenwirkungen sind Lanugobehaarung, Gingivahyperplasie, Niereninsuffizienz, arterielle Hypertonie.