Therapie: Grundkonzepte

6.1  •  Prinzipien (engl. therapy, principle concepts)

6.1Prinzipien (engl. therapy, principle concepts)

S. Thurau

6.1.1 Einleitung

Die moderne Therapie der Uveitis begann in den fünfziger Jahren mit der oralen und topischen Therapie mit Kortikosteroiden (Gordon and McLean 1950). Später kamen die periund intraokularen Applikationsformen dazu. Mit der zunehmenden Kenntnis um die Nebenwirkungen, v. a. bei systemischer Anwendung, wurden steroidsparende Immunsuppressiva eingeführt. Hier stehen vor allem Azathioprin, Methotrexat, Ciclosporin A und die Mycophenolate im Vordergrund. Erst seit Ende der neunziger Jahre wurden auch für die Uveitistherapie zunehmend Biologika wie Interferon-α, TNF (Tumor-Nekrose-Faktor)-Blocker, anti-B-Zell-Antikörper und anti-Interleukin- bzw. anti- Interleukinrezeptor-Antikörper eingesetzt.

Untersuchungen zur Pathogenese der Uveitis ergaben auch Hinweise auf verschiedene bakterielle und virale Erreger. Daraus leiteten sich sehr schnell entsprechende antibiotische bzw. virustatische Therapien ab.

>> Trotz all dieser Fortschritte stellt eine Uveitis weiterhin eine signifikante Bedrohung des Sehvermögens dar. In den entwickelten Ländern ist sie für etwa 5–20 % der Erblindungen ursächlich (Krumpaszky and Klauss 1996; Suttorp-Schulten and Rothova 1996; Rothova et al. 1996).

Der wesentliche Grund hierfür sind die Nebenwirkungen der zurzeit verfügbaren Medikamente zur Behandlung von Uveitis. Sie begrenzen sowohl die Zeitdauer als auch die Dosierung einer für den Erhalt des Sehvermögens erforderlichen Therapie.

Leitlinien zur systemischen Therapie der nichtinfektiösen Uveitis sind bereits 2005 von der „Standardization of Uveitis Nomenclature-Group“ (SUN) auf der Basis einer Publikation von Jabs veröffentlicht worden (Jabs et al. 2005; Jabs et al. 2000). Hierin werden u. a. Empfehlungen zur systemischen Kortikosteroidtherapie gegeben. So sollten nach einer initial hohen Dosis grundsätzlich höchstens 10 mg Prednisonäquivalent für die Dauertherapie angestrebt werden. Andernfalls empfiehlt die Leitlinie nach einem Zeitraum von 2 Monaten die zusätzliche Gabe von steroidsparenden Immunsuppressiva, da die Kortikosteroide wegen ihres ungünstigen Nebenwirkungsprofils für die Dauertherapie ungeeignet sind (Gordon et al. 1953; Tomkins-Netzer et al. 2012).

Trotzdem zeigt die später durchgeführte Untersuchung von Nguyen aus dem Jahre 2011, dass 62 % der von Uvei-

tisspezialisten behandelten Patienten eine Prednisonerhaltungsdosis von durchschnittlich 34 mg täglich erhielten, und die Leitlinie vielen der befragten Spezialisten nicht bekannt war (Nguyen et al. 2011). Dies bedeutet, dass die Therapie von Uveitispatienten vielfach unzureichend oder zu sehr nebenwirkungsbelastet ist und dass häufiger an den Einsatz von Immunsuppressiva gedacht werden sollte. Bereits vor über einem halben Jahrhundert wurde erstmals die Anwendung eines Immunsuppressivums bei Uveitis beschrieben (Roda Perez 1951).

6.1.2Therapieprinzipien bei infektiöser Uveitis

Schon bei dem begründeten Verdacht auf eine infektionsbedingte Uveitis sollte eine entsprechende antivirale, antibiotische oder antimykotische Therapie durchgeführt werden. Parallel dazu ist die Gabe von Kortikosteroiden zur Hemmung der begleitenden, immunologisch bedingten und destruktiven Entzündung erforderlich.

Besonders die akuten Entzündungen – wie z. B. die Endophthalmitis – erfordern ggf. auch eine frühzeitige Vitrektomie. Sie reduziert die Belastung mit Erregern und deren Toxinen und verbessert die Penetration von Antibiotika in den Glaskörperraum. Das Vorgehen ist im Einzelfall stark von der Intensität der Entzündung und dem vermuteten Erreger abhängig und wird in weiteren Kapiteln ausführlich dargestellt.

6.1.3Therapieprinzipien

bei nichtinfektiöser Uveitis

>> Die Therapie erfolgt primär immer mit Kortikosteroiden. Je nach Lokalisation der Entzündung können sie topisch, periokulär oder systemisch eingesetzt werden.

Das wichtigste Ziel ist es, die Entzündung einzudämmen, um weiteren Schaden für die intraokulären Strukturen zu vermeiden. Üblicherweise wird 1 mg/kg Körpergewicht Prednisolonäquivalent verwendet.

Nach den Empfehlungen von Jabs (Jabs et al. 2000) sollten die Kortikosteroide mit dem Ziel eines Absetzens über mehrere Wochen bis Monate reduziert werden (. Tab. 6.1). Gelingt dies nicht innerhalb von 4–8 Wochen, so besteht die Indikation zur steroidsparenden immunsuppressiven Therapie. Dabei ist zu beachten, dass die Wirkung der Immunsuppressiva erst mit einer Verzögerung von einigen Wochen bis Monaten einsetzt, und sie daher zunächst mit Kortikosteroiden kombiniert verabreicht werden.

256 Kapitel 6  •  Therapie: Grundkonzepte

.. Tab. 6.1  Empfohlene Leitlinie zur Dosierung von Prednison

oder Äquivalent bei chronischer Uveitis

Modifiziert nach Jabs et al. 2000

Die immunsuppressive Therapie wird schrittweise eskaliert. Im ersten Schritt werden i. d. R. sog. konventionelle Immunsuppressiva wie Methotrexat, Sulfasalazin, Azathioprin, Mycophenolat oder Ciclosporin A verwendet. Ggf. können diese Substanzen miteinander kombiniert werden. Sollte auch hierunter keine ausreichende Kontrolle der Entzündung möglich sein, so können in einem nächsten Schritt auch Biologika, wie TNF-Blocker (z. B. Humira), bei bestimmten Indikationen (s. u.) Interferon-α2a oder selten auch ein anti-B-Zellantikörper (Rituximab) eingesetzt werden. Cyclophosphamid bleibt wegen der hohen Toxizität besonderen Fällen vorbehalten.

Die einzelnen Uveitisentitäten zeigen häufig unterschiedliche Verläufe, woraus sich Konsequenzen für die Therapie ergeben. So gibt es Entitäten mit generell höherem Bedarf an systemischer Immunsuppression und solche, bei denen die Indikation dazu meist nicht gegeben ist (. Tab. 6.2).

Konventionelle Immunsuppressiva

Die konventionellen Immunsuppressiva werden pharmakologisch in verschiedene Klassen eingeteilt. Sie sind in

. Tab. 6.3 mit ihren Hauptindikationen und wichtigen Nebenwirkungen zusammengefasst.

Antimetabolite

Antimetabolite hemmen bestimmte Stoffwechselwege und haben dadurch eine immunsuppressive Wirkung. In ihrer chemischen Struktur ähneln sie einem natürlichen Metaboliten, unterbrechen aber den jeweiligen Stoffwechselweg. Zur Therapie der verschiedensten Uveitisentitäten werden der Folsäureantagonist Methotrexat, das Purinanalogon Azathioprin und der Purininhibitor Mycophenolat erfolgreich eingesetzt. Darüber hinaus wird Methotrexat bevorzugt

.. Tab. 6.2  Einteilung der Uveitisentitäten nach Indikationen

zur Immunsuppression. (Modifiziert nach Durrani et al.)

bei der Uveitis im Rahmen einer juvenilen idiopathischen Arthritis eingesetzt, da es auch die Arthritis wirksam hemmt.

Die Antimetabolite verursachen häufig gastrointestinale Beschwerden. Methotrexat und seltener auch Azathioprin können Haarausfall verursachen. Bei allen Antimetaboliten kann es zu Schädigungen der Leber und des Knochenmarks kommen.

Calcineurininhibitoren, T-Zell-Inhibitoren

Die Calcineurininhibitoren hemmen nach Bindung an einen Rezeptor u. a. die Produktion von IL-2. Dadurch entfalten sie, besonders bei der Aktivierung von Effektor-T-Lympho- zyten, aber auch bei regulierenden (Treg-)Lymphozyten, die stark von IL-2 abhängig sind, eine suppressive Wirkung. Der wichtigste Vertreter dieser Substanzklasse ist Ciclosporin A, das in Deutschland derzeit als einziges Immunsuppressivum bei der Indikation Uveitis explizit zugelassen ist.

Die bedeutendsten Nebenwirkungen von Ciclosporin A sind die arterielle Hypertonie sowie die Induktion einer Niereninsuffizienz. Daneben werden seltener vermehrter Haarwuchs (oft an unerwünschten Stellen), Gingivahyperplasie, gastrointestinale Beschwerden und Kopfschmerzen beobachtet. Ciclosporin A hat eine enge therapeutische Breite und wird abhängig von der allgemeinen Nahrungsaufnahme sehr variabel resorbiert. Interaktionen von Ciclosporin A mit anderen Medikamenten können wechsel-

seitig die jeweiligen Wirkspiegel stark verändern. Ggf. sind entsprechende Blutkontrollen erforderlich.

Ciclosporin A kann zur Therapie aller autoimmunen Uveitisentitäten eingesetzt werden. Aufgrund seines ungünstigen Nebenwirkungsprofils ist es teilweise von den Mycophenolaten verdrängt worden. Lange Zeit galt es als das wichtigste Medikament in der Therapie des M. Behçet mit retinaler Augenbeteiligung, ist aber hier durch das wesentlich besser wirksame Interferon-α weitgehend ersetzt worden.

mTOR (mammalian Target Of Rapamycin)- Inhibitor

Sirolimus, ein Makrolid, hemmt Lymphozyten, die über den IL-2-Rezeptor-Signalübertragungsweg aktiviert wur-

den. Es blockiert das sog. mTOR-System, das in vielen Zellen eine aktivierende Wirkung hat. Sirolimus ist bislang nur vereinzelt zur systemischen Therapie von Uveitiden eingesetzt worden, da es u. a. schwere Wundheilungsstörungen verursacht. Derzeit wird es in klinischen Phase-III Studien für die intraokuläre Anwendung untersucht.

Zytostatika

Zytostatika hemmen das Zellwachstum bzw. die Zellteilung. Als Immunsuppressivum findet lediglich das Alkylans Cyclophosphamid Verwendung. Cyclophosphamid ist ein ausgesprochen potentes Immunsuppressivum, bei dem aber erhebliche Nebenwirkungen auftreten können. Die wichtigsten davon sind Infertilität sowie die langfris-

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