..Abb. 5.26  Klinischer Befund bei gesicherter Sarkoidose mit großem Aderhautgranulom

5.3.4Selbsthilfegruppen und hilfreiche Websites

http://augenklinik.charite.de/patienten/entzuendliche_augenerkrankungen/

5.4Bildgebende Verfahren (engl. Imaging procedures, medical imaging)

5.4.1FA/ICG-Angiografie/Flaremeter

(engl. angiography, flaremeter)

P.B. Knecht, C.P. Herbort

Laser-Flare-Photometrie (LFP)

Hintergrund

Der „Tyndalleffekt“, benannt nach dem Erstbeschreiber Lord John Tyndall im Jahre 1869, bezeichnet das Phänomen, das entsteht, wenn Licht in die Vorderkammer fällt und an „wolkigen Bestandteilen“, wie er es nannte, reflektiert wird. Dieser Effekt wird bei der Untersuchung an der Spaltlampe verwendet, um das Ausmaß der Blut- Kammerwasser-Schrankenstörung in der Vorderkammer zu beurteilen. Die „Laser-Flare-Photometrie“ (LFP) war die erste nicht-invasive Methode zur quantitativen Messung von Störungen der Blut-Kammerwasser-Schranke und 1988 zum ersten Mal kommerziell erhältlich. Zuvor konnten ähnliche Messungen nur mittels Fluorophotometrie durchgeführt werden, welche technisch einer Fluoreszeinangiographie entsprach und dieselben Risiken beinhaltete (  Abschn. 5.1.4). Nach der Einführung der LFP wurde schnell deren Bedeutung für Studien, aber auch für die klinische Anwendung bei intraokulären Entzündungen erkannt. Einige Modelle bieten sogar

..Abb. 5.27  Schematische Darstellung der Komponenten eines Laser-Flare-Photometers

die Funktion an, die Zellzahl in der Vorderkammer zu messen. Im Folgenden konzentrieren wir uns aber nur auf die Tyndallmessung, da die Zellzahlbestimmung zwar wichtig für Studien sein kann, sich jedoch für den täglichen klinischen Gebrauch aus unten genannten Gründen nicht durchgesetzt hat.

Funktion

Die LFP erlaubt die Quantifizierung des Tyndalleffektes durch das Messen von Lichtstreuung, die durch einen Helium-Neon- oder Diodenlaser mit konstanter Stärke (25 Mikrowatt) und einem Durchmesser von 20 Mikrometer in der Vorderkammer induziert wird. Das Instrument basiert auf drei Hauptkomponenten:

1.Laser

2.Spaltlampe mit eingebautem hochsensiblen Fotodetektor

3.Computer (. Abb. 5.27)

Der Laser wird in einem 45° Winkel zur anterioposterioren Achse in die Vorderkammer projiziert, und das Streulicht im Kammerwasser, das durch kleine Moleküle wie Proteine entsteht, wird 90° dazu innerhalb eines Messfensters (0.3 × 0.5 mm) mit dem hochsensitiven Fotodetektor aufgefangen und analysiert (. Abb. 5.27,

. Abb. 5.28a,b). Das reflektierte Licht wird dann umgerechnet und in Photonen pro Millisekunde (ph/ms) angezeigt.

>> In Experimenten konnte bewiesen werden, dass dieser Messwert mit dem Proteingehalt in der Vorderkammer korreliert und deshalb präzise eine Blut-Kammerwasser-Schrankenstörung quantifizieren kann.

220 Kapitel 5  •  Hintergrund/Diagnostische Grundkonzepte

..Abb. 5.28  Flaremessung aus der Sicht des Untersuchers (durch eine Spaltlampe). 1 Kornea, 2 Vorderkammer, 3 Linse, 4 Laserstrahl, 5 Messfenster

Jede Messung dauert etwa eine Sekunde. Um Biasfehler zu vermeiden, werden 6–10 sequentielle Messungen durchgeführt, Extremwerte eliminiert und die restlichen gemittelt, was zu einem Hintergrundrauschen von weniger als 15 % führt. Die Skala reicht von 0 bis über 1000 ph/ms. Die ganze Messung sollte aus Qualitätssicherungsgründen nicht länger als 5 Minuten dauern.

Das Instrument (Kowa FM-700) und der Messvorgang werden in . Abb. 5.29 gezeigt.

Klinische Anwendung

Ist ein LFP-Gerät vorhanden, sollte diese Untersuchung bei jedem Patienten mit einer intraokularen Entzündung durchgeführt werden. Die Normwerte einer europäischen Kontrollgruppe betragen 4,7 ± 1,5 ph/ms, nehmen aber mit dem Alter zu (5 ± 2ph/ms um das 60. Lebensjahr und um 7ph/ms um das 70). In nicht-inflammatorisch veränderten Augen werden LFP Messungen durch eine Katarakt, die Pupillengröße, die Vorderkammertiefe sowie korneale Trübungen beeinflusst. Alle Kammerwasserproduktionshemmer, wie Carboanhydrasehemmer oder alpha-2 Agonisten, führen zu einer Konzentrierung des Kammerwassers und einer Erhöhung der LFP-Werte. Eine Mydriasis führt zu einer Abnahme von 20 % der LFP Messwerte, wahrscheinlich wegen einer besseren Lokalisation des Messfensters. All diese Veränderungen, obwohl statistisch signifikant, sind minimal und sicherlich nicht klinisch signifikant. Bei entzündeten Augen haben diese Faktoren keinen spürbaren Einfluss auf das Messresultat. Eine vorangegangene Fluoreszeinangiographie scheint ebenfalls keinen Einfluss auf die LFP Messergebnisse zu haben, da das Fluoreszeinmolekül zu klein ist, um reflektierendes Licht zu erzeugen. Vorangegangene körperliche Aktivität („herumspringende Kinder“) scheint ebenfalls keinen Einfluss auf die LFP Werte zu haben.

..Abb. 5.29  Patientin (links im Bild) und Untersucherin (rechts im Bild) während der Laser-Flare-Photometrie (LFP)

Eine Konsensusgruppe hat festgelegt, dass LFP Werte erst ab > 15 ph/ms bei initialer Präsentation zur Verlaufskontrolle von Uveitispatienten verwendet werden sollte. Als pathologisch sollten aber schon Werte darunter erachtet werden, sollten sie die genannten Normwerte klar überschreiten. Ab welcher Änderung der Werte (von einer Visite zur nächsten) von einer signifikanten Änderung des intraokularen inflammatorischen Status ausgegangen werden kann, ist abhängig von der initialen Höhe der LFP-Werte. Unter 15 ph/ms können Steigerungen von 3 ph/ms in zwei aufeinanderfolgenden Kontrollen ein Aufflammen der Entzündung anzeigen. Bei höheren Werten sollte erst einer Änderung um 20 % des vorangegangenen Wertes als klinisch relevante Steigerung der inflammatorischen Aktivität angeschaut werden. Bei systemischen Erkrankungen mit assoziierten Uveitiden, wie Morbus Behçet oder juveniler idiopathischer Arthritis, besteht keine direkte Assoziation zwischen Erhöhung der LFP Werte und Verschlechterung der systemischen Befunde.

Einer Studie bei Patienten mit einer HLA-B27 assoziierten Uveitis konnte eindrücklich zeigen, dass die LFP

Dauer H (Stunden)

ein sensitiveres Instrument zur Monitorisierung der intraokularen Entzündung, als die Zellzahlbestimmung mit der Spaltlampe in der Vorderkammer darstellt. In 44 Patienten konnte eine Reduktion der LFP Werte nach Einführen einer topischen Standardtherapie von 50 % in den ersten zwei Tagen nachgewiesen werden. Eine Reduktion um 90 % wurde nach 8 Tagen erreicht (. Abb. 5.30a).

Zusätzlich konnte mittels LFP beobachtet werden, dass bei neun therapieresistenten Patienten nach periokulären Injektionen mit wasserlöslichen Steroiden eine Reduktion der Werte um 50 % innerhalb 10 Stunden erreicht wurde (. Abb. 5.30b).

Diese Studie hat auch gezeigt, dass es für das menschliche Auge an der Spaltlampe unmöglich ist, bei so hohen LFP-Werten eine Reduktion der Blut-Kammerwasser- Schrankenstörung nachzuweisen (. Abb. 5.31).

Patienten mit einer Fuchs’schen Uveitis zeigten permanent eine leichte Erhöhung der LFP-Werte (8,62 ± 4,2 ph/ ms). Diese Werte nehmen aber im Verlauf nicht zu. Da diese Erkrankung oft falsch diagnostiziert wird und Patienten z. T. sogar immunsuppressiv behandelt werden, sind die gleichbleibend tiefen LFP-Messungen nach Absetzen der Therapie eine große Hilfe, die Verdachtsdiagnose „Fuchs’sche Uveitis“ zu bestätigen.

LFP ist für die Nachkontrolle von anterioren Uveitiden geeignet, aber auch für intermediäre und posteriore Uveitiden, sofern diese eine assoziierte Blut-Kammerwas- ser-Schrankenstörung von > 15 ph/ms bei Präsentation aufweisen. Die . Abb. 5.32 zeigt LFP-Werte von einigen posterioren Uveitiden. Zusätzlich ist dargestellt, dass die LFP-Werte durch die Initialisierung von systemischen Steroiden in Behçet’s Uveitis, posteriorer Skleritis, posteriorer Sarkoidose sowie Pars Planitis signifikant reduziert wurden. Bei der Birdshot Retinochoroiditis sowie der Toxoplasma Retinochoroiditis, bei denen die initialen LFP-

..Abb. 5.31  Zwei Patienten mit einer HLA-B27 assoziierten akuten anterioren Uveitis. Beide Patienten wurden an der Spaltlampe als äquivalent im Grad der intraokularen Entzündung eingestuft. Der eine Patient (•) reagierte prompt auf die klassische topische Standardtherapie, während der andere keine Besserung zeigt. Die Laser-Flare- Photometer (LFP) Werte demonstrieren, dass der erste Patient (•) eine

klare Reduktion der Werte über die ersten Stunden (H = Stunde) zeigte, während sie beim anderen Patienten () stagnierten. In diesem hohen Flarebereich ist es für das menschliche Auge unmöglich, eine Reduktion um sogar hunderte von ph/ms zu erfassen. Nach einer periokulären Injektion (Pfeil) mit wasserlöslichen Steroiden konnte das Ansprechen der Therapie anhand der LFP-Werte gut mitverfolgt werden

Werte unter 15 ph/ms lagen, konnte dieser Effekt nicht nachgewiesen werden.

Es gibt auch andere Entitäten, die zu einer Erhöhung der LFP Werten führen und nicht primär eine inflammatorische Erkrankung des Auges darstellen. Z. B. können in Augen mit Pseudoexfoliationssyndrom Werte um 12 ph/ ms gemessen werden.

>> Hohe Werte, bei z. B. Pseudoexfoliationssyndrom, können auch im kontralateralen, klinisch nicht betroffenem Auge (!) gemessen werden.

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Mittels LFP konnte gezeigt werden, dass sich nach erneutem Ausbauen der Therapie eine signifikante Verbesserung der Blut-Kammerwasser-Schrankenstörung einstellte, und so das Auge vor einer drohenden Phtisis bewahrt werden konnte.

Abschließend kann gesagt werden, dass die LFP eine große Erleichterung wie auch eine massive Steigerung der Präzision des Monitorings von Uveitispatienten brachte. Ein ähnlicher Vergleich könnte aus dem Feld der Glaukomologie herangezogen werden, wo heutzutage auch niemand mehr mittels palpatorischer Tonometrie einen Glaukompatienten nachkontrollieren würde.

Fluoreszenzangiographie

Fluoreszenzangiographie bei Uveitis

Einleitung  In den letzten Jahren bis Jahrzehnten haben sich die Auswahl und Qualität der Untersuchungsmethoden der Uveitis derart entwickelt, dass man heutzutage zu Recht die Lehre der Uveitis als exakte Wissenschaft bezeichnen kann. Wie im vorangegangenen Kapitel erläutert wurde, ermöglicht die LFP zu jedem Zeitpunkt im Verlauf einer entzündlichen intraokulären Erkrankung die Bestimmung des genauen Entzündungsgrades. Im Bereich der bildgebenden Verfahren wurden immense Fortschritte erzielt, und mit der Einführung der optischen Kohärenztomographie (OCT) wurde ein neues Zeitalter in der Augenheilkunde eingeleitet. Neben der OCT etablierten sich weitere Methoden, wie Ultraschall Biomikroskopie (UBM), Fundus Autofluoreszenz (FAF) und natürlich die Fluoreszenzangiographie (FLA). Diese Untersuchungsmethoden ermöglichen es uns, unsere therapeutischen Entscheide breit abgestützt zu fällen. Zusätzlich lassen sich die Therapieerfolge der ebenfalls rasch wachsenden Therapieoptionen genau monitorisieren und Nebeneffekte früh erkennen und kontrollieren.

Eines der wesentlichen bildgebenden Verfahren bei der Abklärung von posterioren Uveitiden ist die FLA. Lange Zeit existierte nur eine Form der FLA, nämlich die Fluoreszeinangiographie (FA). Die FA ist vor allem dazu geeignet, oberflächliche entzündliche Pathologien des Fundus darzustellen. Nach der Einführung der Indocyaningrün-An- giographie (ICGA) Anfang der neunziger Jahre des letzten Jahrhunderts war es erstmals möglich, auch entzündliche Läsionen der Choroidea darzustellen. Man konnte nun gleichzeitig mit nur einem Einstich die Retina und die Choroidea darstellen.

Eine wichtige Frage ist, wann ein angiographisches Verfahren durchgeführt werden sollte und was wir von einem solchen Verfahren erwarten können. Der Entschluss, eine Angiographie durchzuführen, hängt natürlich von dem Schweregrad der Uveitis ab. Ist die Durchführung jedoch beschlossen worden, dann sollte wahrscheinlich in meisten Fällen (s. u.) eine duale FA und ICGA durchgeführt werden.

>> Über 50 % aller Augenentzündungen des hinteren Abschnittes starten oder befallen im späteren Verlauf die Choroidea, daher ist eine Untersuchung mittels FA und ICGA sinnreich!

Eine Beteiligung der Aderhaut im Entzündungsprozess kann nicht „a priori“ ausgeschlossen werden. Des Weiteren können Befunde, die im klinischen Untersuch bemerkt worden sind, mittels Angiographie besser dargestellt werden. Zusätzlich kann mit Einbezug aller oben erwähnten Untersuchungen eine breite Statusbestimmung in der Initialphase einer Uveitis durchgeführt werden und erleichtert das weitere Management wesentlich.

Wird eine Angiographie vor allem zur Diagnosefindung durchgeführt, dann trägt die FA nichts Wesentliches bei, da oft die pathologischen Befunde schon in der klinischen Untersuchung beobachtet werden konnten. Die ICGA hingegen kann okkulte choroidale Entzündungsherde aufzeigen, und die Resultate der ICGA sind oft diagnostisch relevant.

Fluoreszeinversus Indozyaningrünangiographie  Weil Fluoreszein Natrium (FNa) im Wellenlängenbereich von sichtbarem Licht fluoresziert, liefert die FA hauptsächlich Informationen, die oft schon durch die Fundoskopie und jetzt auch durch die OCT erkannt wurden. Die ICGA verwendet Indozyaningrün als fluoreszierendes Molekül. Das ICG fluoresziert im infraroten Bereich und ermöglicht so die Darstellung der Choroidea. Weil die Choroidea wegen dem hohen Melaningehalt des retinalen Pigmentepithels bisher nicht für Angiographien zugänglich gewesen ist, konnte man nun zusätzliche essentielle Informationen zur Standortbestimmung der posterioren Uveitiden erhalten. Die ICGA liefert, wie oben schon erwähnt, oft diagnostisch wertvolle Hinweise. Dies ist bei der FA weniger der Fall. Deshalb sollte, wenn eine Angiographie durchgeführt wird, neben einer FA immer auch eine ICGA durchgeführt werden (. Abb. 5.33a,b).

Fluoreszeinangiographie

Prinzipien

Das Molekül: Fluoreszein Natrium  Das Kontrastmittel besteht aus einer Lösung mit einem natürlichen Farbstoff, FNa, das eine Größe von 376,3 Dalton aufweist. Normalerweise werden etwa 5 ml 10–20 % iger Konzentration injiziert, das in etwa 15 mg Fluorescein pro Kilogramm Körpergewicht entspricht. Dieses Molekül ist nur zu etwa 80 % an Proteine gebunden (im Gegensatz zum Indozyaningrünmolekül), allen voran an humanes Albumin. Das proteingebundene Fluorescein kann nicht sichtbar gemacht werden. Die restlichen 20 % freien Fluoresceins allerdings diffundieren gut im Gewebe oder treten schon durch kleine Fenestrierungen oder Lecks in den Gefäßen

1.Autofluoreszenz

2.Hypofluoreszenz (dunkler als normal)

3.Hyperfluoreszenz (heller als normal)

Hypofluoreszenz kann durch zwei Mechanismen entstehen (. Abb. 5.34):

1.Vaskulärer Füllungsdefekt

2.Blockade der Fluoreszenz

Ein Füllungsdefekt ist eigentlich selbsterklärend: Wo kein FNa hinkommt, da kann auch keine Fluoreszenz entstehen (. Abb. 5.35). Die Blockade der Fluoreszenz entsteht, wenn die Stimulation des FNa oder dessen Visualisierung beeinträchtigt ist, z. B. durch Pigmentklumpen, Blut oder Bindegewebe. Ob nun ein Füllungsdefekt oder eine Blockade vorhanden ist, muss durch Betrachten der korrespondierenden Fundusfotographie entschieden werden.

reszenz, die nicht an Größe zunimmt. Trotzdem kann und soll zur Unterscheidung zwischen einem Staining und einem Fensterdefekt die korrespondierende Fundusphotographie hinzugezogen werden.

Fluoreszeinangiographie bei Uveitis: Methodologische Aspekte Die Beschreibung der Geräte, die zur Durchführung einer FA benötigt wird, würde den Rahmen dieses Kapitels sprengen. Trotzdem sollten einige Anpassungen beachtet werden, wenn man zur Abklärung einer Uveitis eine FA durchführt.

Bilder in den frühen Phasen der FA sollten hochfrequent in den ersten 60 sek. durchund danach in lockereren Abständen 1 bis 2 min. weitergeführt werden. In den ersten 60 Sekunden kann eine Perfusionsstörung der Choriokapillaris entdeckt, Verlängerungen der arteriovenösen Zirkulationszeit bemerkt, Neovaskularisationen an der Papille dargestellt und diffuse kapilläre Leckagen monitorisiert werden. Nach 5 bis 7 min. sollte eine Panoramaaufnahme des Fundus und nach 10 bis 12 min. nochmals Aufnahmen des posterioren Pols durchgeführt werden. Zusätzlich sollten Bilder von Lokalisationen von Interesse angefertigt werden.

228 Kapitel 5  •  Hintergrund/Diagnostische Grundkonzepte

..Abb. 5.38  Fokus einer Toxoplasma Retinochoroiditis. Fundusphotographie: im Zentrum zeigt sich das weiße peripapilläre Infiltrat. In der Fluoreszeinangiographie ist der Fokus aufgrund der Blockade der Backgroundfluoreszenz zuerst hypofluoreszent. Der Focus wird aber zunehmend hyperfluoreszent, einerseits wegen dem Staining des Infiltrats andererseits wegen einer Leckage der umliegenden entzündeten retinalen Gefäße

Fluoreszeinangiographische Semiologie und deren Nutzen bei Uveitis

Der Kliniker sollte wissen, welche Informationen aus einer FA gewonnen werden können und muss im Hinterkopf behalten, dass hauptsächlich oberflächliche Strukturen, wie Papille, retinale Gefäße, die Neuroretina sowie der subretinale Raum, dargestellt werden können. Zusätzlich ist die FA ein ideales Instrument, um Veränderungen und Atrophien des retinalen Pigmentepithels darzustellen. Die FA ist allerdings ungeeignet, um die Choroidea darzustellen (siehe vorangegangene Abschnitte). Trotzdem kann, wie schon erwähnt, in den ersten Sekunden der FA die Perfusion der Choriokapillaris dargestellt und untersucht werden.

Bevor die nachfolgenden Strukturen einzeln beurteilt werden, sollte man einen anterio-posterioren Ansatz in der Analyse der FA verfolgen, da einige posterioren Uveitiden auch zu präretinalen Hämorrhagien führen können.

Papille Die FA ist eine sensitive Methode zur Darstellung einer Entzündung der Papille. Die Papille erscheint hyperfluoreszenz, und in schweren Fällen kann eine Leckage beobachtet werden. Die FA ist speziell hilfreich, wenn die klinische Untersuchung nicht klar eine Papillitis erkennen lässt. Diese subklinische Papillitis (Hyperfluoreszenz) kann in der FA einfach dargestellt werden und lässt manchmal sogar eine bilaterale Beteiligung erkennen, was wiederum zur Diagnosefindung von bekannten bilateralen Erkrankungen bei klinisch unilateraler Präsentation dient. Die FA kann auch dazu beitragen, eine Stauungspapille von einer Papillitis zu unterscheiden. In beiden Pathologien können frühe dilatierte Kapillaren und späte Hyperfluoreszenz dargestellt werden. Die Stauungspapille zeigt sich allerdings stärker geschwollen, als eine Papillits, und die Papillitis zeigt früher eine Leckage.

1.Retinale Gefäße:

Die FA liefert drei Informationen zur retinalen Zirkulation, nämlich:

werden, dass es sich nicht um eine echte arteriovenöse Zirkulationsverlängerung handelt, sondern durch die extreme Exsudation ganz einfach nicht genug FNa verfügbar war, um die Venen klar sichtbar zu machen.

Makula  Ischämische Areale in der Makula können mittels FA gut dargestellt und bei schweren Entzündungen, wie beim Morbus Behçet, dokumentiert werden.

Ausgeprägte zystoide Makulaödeme (CMÖ) können oft schon in der Fundoskopie beobachtet werden. Bis vor kurzem wurde zur genauen Untersuchung dieser Pathologie auch die FA empfohlen. Zwei Einteilungen des Schweregrades wurden publiziert von den Gruppen um Miyake und Yannuzzi. Heutzutage wird die Evaluation des CMÖ mittels OCT routinemäßig durchgeführt. Jedoch bei Verdacht auf ein entzündliches Makulaödem ist die FA bei der Erstuntersuchung immer noch empfohlen da FA bei diffusem Makulaödem immer noch sensibler ist als OCT.

Subretinaler Raum

1.Retinales Pooling mit retinaler Ursache:

Eine Choriokapillaritis führt meistens zu nicht-per- fundierten Abschnitten der Choriokapillaris, was wiederum zu Ischämien der äußeren Retina führt. Dies wiederum führt zu Leckagen aus den retinalen Kapillaren, deren tight junctions, wie nun schon mehrfach erwähnt, äußerst sensibel auf Störungen reagieren.

Einige Choriokapillaropathien, wie zum Beispiel die akute posteriore multifokale plakoide Pigmentepitheliopathie, können aufgrund dieser Prozesse zu massiven intraretinalem und subretinalem Pooling von FNa führen. Auch andere Erkrankungen, die zu choroidalen Ischämien führen, können ähnliche Muster in der FA hervorrufen.

2.Exsudative Amotio mit choroidaler Ursache: Subretinale Flüssigkeit kann auch direkt aus der Choroidea stammen, wie dies bei der Vogt-Koyanagi-Harada Erkrankung der Fall ist. Die stark ausgeprägte Entzündung führt zu einem „Spill over“ in die Retina und führt zu profuser Leckage von Flüssigkeit durch das retinale Pigmentepithel mit konsekutiver exsudativer Amotio. Ein ähnliches Prinzip gilt für die sympathische Ophthalmie und die posteriore Skleritis. Die FA zeigt in diesen Fällen in Form von kleinen, stark hyperfluoreszenten Punkten, wo die Flüssigkeit durch das RPE durchdringt.

Retinales Pigmentepithel

1.Inhomogenität der „Background“ Fluoreszenz („Gesprenkeltes“ retinales Pigmentepithel):

Exsudative Amotiones führen zu punktuellen RPE Zellverlusten und Pigmentklumpen, die als kleine Fensterdefekte und Blockaden in der FA sichtbar werden. Dies gibt der „Background“ Fluoreszenz ein gesprenkeltes

Erscheinungsbild in den frühen Phasen der FA. Oft sind auch die ursprünglichen Grenzen der exsudativen Amotiones gut mittels FA sichtbar zu machen. Diese Demarkationslinie wird auch als „Hochwasserlinie“ bezeichnet

2.Hyperfluoreszente „pinpoint“ Läsionen:

Die Punkte, an denen Flüssigkeit aus der Choroidea durch das RPE in den subretinalen Raum durchdringt, akkumulieren eine große Menge an FNa und erscheinen stark hyperfluoreszent in der FA. Dies kann neben dem Fensterdefekt vor allem durch die Ablagerung von FNa erklärt werden.

Chorioretinale Atrophie  Chorioretinale Atrophie kann nur den Verlust des Choriokapillaris-RPE-Komplexes oder aber den Verlust der gesamten Choroidea inklusive RPE beinhalten.

Im ersten Fall erscheint dieses Areal initial hypofluoreszenz mit Darstellung der großen choroidalen Gefäße. Im Verlauf kommt es aufgrund des Fensterdefektes durch das Anfärben der Sklera zu einer Hyperfluoreszenz des gesamten Areals.

Im Falle einer vollständigen Atrophie erscheint das gesamte Areal initial hypofluoreszent, ohne Darstellung der großen choroidalen Gefäße.

Es kann schon jetzt gesagt werden, dass das ICG aufgrund seines makromolekularen Verhaltens die Sklera nicht anfärbt und diese atrophen Areale immer hypofluoreszent erscheinen.

Choriokapillaris  Wenn das RPE nicht allzu stark pigmentiert ist, kann aufgrund der hohen Quantität und der starken Fluoreszenz des FNa in den frühen Phasen der FA die Perfusion der Choriokapillaris beobachtet werden. Diese frühen Bilder können nicht-perfundierte oder perfusionsverzögerte Areale der Choriokapillaris aufdecken. Aufmerksame Kliniker haben diese Muster schon vor der Verfügbarkeit der ICGA bemerkt und haben es korrekterweise als inflammatorische Veränderung der Choriokapillaris interpretiert, welche aufgrund der anatomischen Eigenschaften der Choriokapillaris zu nicht-perfundierten Arealen führt. Die Antwort auf die Frage, ob es sich hier um eine Perfusionsverzögerung oder um eine komplett fehlende Durchblutung der Choriokapillaris handelt, konnte nur mittels ICGA erbracht werden. Die ICGA hat die Annahme von Deutmann, dass es sich bei den schwarzen Arealen um komplett fehlende Durchblutung der Choriokapillaris handelt, bestätigt.

Inflammatorische choroidale Neovaskularisationen  Inflammatorische choroidale Neovaskularisationen (CNV) sind meistens Typ II Membranen und , weil über dem RPE lokalisiert, deshalb gut mittels FA darstellbar. Okkulte CNVs können auch mittels FA diagnostiziert werden, da sie in der Makula eine progressive Leckage durch gesprenkeltes RPE

produzieren. In beiden Situationen kann eine zusätzliche ICGA empfohlen werden. Die ICGA stellt okkulte CNVs dar und kann zwischen einem rezidivierenden entzündlichen Fokus oder einer CNV unterscheiden. Der entzündliche Fokus stellt sich initial hypofluoreszent dar, wohingegen die CNV gleich zu Beginn hyperfluorezent imponiert.

Die ICGA stellt auch die Ausprägung der choriokapillären Nonperfusion dar und lässt somit das Risiko der Entwicklung einer CNV bei Choriokapillaritiden abschätzen.

Indocyaningrün-Angiographie (ICGA)

Hintergrund

Die Indozyaningrün-Angiographie (ICGA) wurde nach der Fluoreszeinangiographie (FA) im Jahre 1969 zum ersten Mal von Kogure und Choromokos beschrieben und kurz darauf von Hochheimer und Flower weiterentwickelt. Es dauerte aber über zwei Jahrzehnte, bis die ICGA dank Verbesserungen in der Photographie zum ersten Mal zu klinischen Zwecken in der Ophthalmologie angewendet wurde. Die ICGA beruht eigentlich auf dem exakt gleichen Prinzip, wie die FA, mit zwei markanten Unterschieden:

1.Das ICG Molekül ist fast doppelt so groß wie das Fluoreszeinmolekül (775 Dalton, . Abb. 5.40), was aber immer noch äußerst klein ist. Der Hauptunterschied liegt in der viel stärkeren Bindung an Plasmaproteine, vornehmlich Lipoproteine. Dies führt dazu, dass etwa 98 % des ICG gebunden ist und nur 2 % frei diffundieren kann (. Abb. 5.41a,b). Der Löwenanteil des ICG verhält sich also bezüglich Diffusion gleich, wie die daran gebundene Proteine, deren Größen 65 kDalton überschreiten und kann somit nicht durch kleinste Defekte in den Gefäßwänden austreten. Dieser Umstand wird im Folgenden „makromolekulares Verhalten“ genannt. In der Choroidea tritt das gebundene ICG ungehindert aus den fenestrierten Kapillaren der Choriokapillaris aus (. Abb. 5.42).

2.Das ICG Molekül wird in einem anderen Wellenlängenbereich stimuliert (750–800 nm) und emittiert die Photonen bei circa 830 nm, also im nahen Infrarotbereich. Dies führt dazu, dass im Gegensatz zur FA das exzitatorische Licht weniger unangenehm vom Patienten empfunden wird, und Strukturen hinter Pigmentansammlungen sichtbar gemacht werden können, da Gewebe für den nahen Infrarotbereich stärker transluzent sind. Am Wichtigsten in diesem Zusammenhang ist sicherlich die Visualisierung der choroidalen Strukturen, die mit der FA durch den Blockadeeffekt des RPE nicht befriedigend beurteilt werden können.

Die ICGA als Methode ist jünger, als die FA und lange nicht so verbreitet wie sie. Dies liegt einerseits daran, dass die Interpretation der ICGA sicherlich komplexer und oft weniger exakt ist. als die der FA und andererseits in der

232 Kapitel 5  •  Hintergrund/Diagnostische Grundkonzepte

C43 H47 N2 NaO6 S2

..Abb. 5.40  Die Molekülstruktur und Summenformel des Indocyaningrünmoleküls (ICG). Das ICG ist wasserlöslich

A

B

..Abb. 5.41  Darstellung des makromolekularen Verhaltens des Indocyaningrünmoleküls (ICG). (A) 2 % des ICG ist nicht gebunden und (B) 98 % sind an große Lipoproteine gebunden

..Abb. 5.42  In der Choroidea tritt das gebundene Indocyaningrünmolekul ungehindert aus den fenestrierten Kapillaren der Choriokapillaris aus

Tatsache, dass der diagnostische Wert dieser Untersuchung immer wieder angezweifelt wird. In der Tat ist es so, dass bei nicht-inflammatorischen Erkrankungen der Retina die FA meistens die Methode der Wahl darstellt und nur ausgewählte Erkrankungen, wie choroidale polypoidale Vaskulopathien oder retinale angiomatöse Proliferationen, mittels ICGA definitiv diagnostiziert werden können. Bei inflammatorischen Erkrankungen ist die ICGA allerdings von hohem diagnostischen Nutzen und stellt nach wie vor die einzige Methode dar, mit der die gesamte Choroidea suffizient untersucht und inflammatorische

Prozesse dargestellt werden können. Die Wichtigkeit der ICGA für die weiteren Therapieentscheide bei Patienten mit einer Choroidea-involvierenden inflammatorischen Erkrankung wurde in mehreren Studien gezeigt. Des Weiteren wurden Richtlinien und Standartprotokolle publiziert, anhand derer die ICGA interpretiert werden kann und reproduzierbare Resultate liefert. Die ICGA bringt in vielen Fällen wichtige diagnostische Hinweise und deckt oft subklinische choroidale Inflammation auf, wenn weder die klinische Untersuchung noch die FA Anzeichen einer Entzündung erkennen lassen.

Interpretation

Für einige Erkrankungen konnten zu den ICGA-Muster histologische Korrelate gefunden werden, wie in der Vogt- Koyanagi-Harada Erkrankung, der Birdshot Retinochoroiditis, der sympathischen Ophthalmie oder der Sarkoidose. Bei anderen Erkrankungen ist die Erklärung für die spezifischen ICG-Muster immer noch hypothetisch.

Die ICGA wird ebenfalls wie die FA in verschiedene Phasen unterteilt. Allerdings liegen die einzelnen Phasen zeitlich viel weiter auseinander. Wie in der FA, sind bei der ICGA die ersten Bilder zwischen 2–3 min. festgehalten. Doch die wichtigsten Informationen werden aus den viel später dokumentierten ICGA Bildern gewonnen. Zusätzlich ist die Erklärung von Hypound Hyperfluoreszenzen von der FA verschieden. In den meisten Fällen aber, anders als bei der FA, werden pathologische Läsionen dunkel abgebildet.

-Hypofluoreszenz (. Abb. 5.43)  Dunkle Punkte oder Flächen können durch zwei Mechanismen ausgelöst werden:

Fehlende oder eingeschränkte Durchblutung durch Obstruktion der Gefäße, speziell der Choriokapillaris.

-geographischer Aspekt, . Abb. 5.44)

Fehlende Impregnation des choroidalen Interstitiums (Aderhautstroma) durch raumfordernde, oft inflammatorische oder narbige Läsionen (rund, gleiche Größe, regelmäßig verteilt, . Abb. 5.45). Diese Läsionen sind hypofluoreszent in der Intermediärphase. Bleiben sie hypofluoreszent in der Spätphase, dann involviert

die Läsion die ganze stromale Dicke, und manchmal auch die Choriokapillaris. Werden sie isofluoreszent, dann involvieren die Läsionen nicht die ganze Dicke des Aderhautstromas. Dies ist der Grund, wieso bei

ICGAs bei inflammatorischen Erkrankungen vor allem die späteren Phasen wichtig sind.(Nonperfusion oder Hypoperfusion, konfluieren-

Eine Blockade kommt aufgrund der Photonenemission bei 830 nm nur bei sehr starker Pigmentation oder sehr dicken Geweben vor. Deshalb kommen Blockade und/oder Fensterdefekte, die bei der Interpretation einer FA von großer Bedeutung sind, bei der ICGA im eigentlichen Sinne kaum vor.

Erschwerte choriodale

ICG Diffusion

Hypofluoreszenz

234 Kapitel 5  •  Hintergrund/Diagnostische Grundkonzepte

..Abb. 5.44a–d  Choriokapillaritis: Fluoreszenzangiographie (FA, links oben) und Indocyaningrün-Angiographie (ICGA) bei einem Patienten mit akuter posteriorer multifokaler plakoider Pigmentepitheliopathie. Die FA zeigt ein deutliches Pooling von Fluoreszein in der späten arteriovenösen Phase. Die intermediären und späten Bilder der ICGA zeigen große geographische und Konfetti-ähnliche hypofluoreszente Areale, vereinbar mit einer choroidalen Nonperfusion. Rechts unten ist die ICGA nach Resolution der Läsionen abgebildet

Hyperfluoreszenz (. Abb. 5.46)  Durch das progressive Austreten des ICG-Protein Komplexes aus der Choriokapillaris in das Aderhautstroma entwickelt sich im Verlauf der Angiographiephasen eine progressive, „physiologische“ choroidale Fluoreszenz. Eine stärkere Fluoreszenz -als normal kommt durch folgende Pathologien zustande:

Vermehrte Leckage aus entzündlich veränderten präkapillären und/oder großen choroidalen Gefäßen. Dies führt dazu, dass das Interstitium zusätzlich angefärbt wird und in der Spätphase zu diffuser oder sektorieller Hyperfluoreszenz führt. Die Gefäße er-

-men.

Bei starker Entzündung der Papille kommt es zu einer Hyperfluoreszenz durch ICG, was trotz Vorliegen einer fundoskopischen und fluoreszenzangiographischen Papillitis nicht immer der Fall ist. Die

Papille ist in der ICGA normalerweise schwarz (ohne Fluoreszenz).scheinen „fuzzy“, also verwaschen oder verschwom-

a) Frühphase (0–3 min.)

Dies ist die Zeit, in der neben den retinalen Gefäßen auch die großen choroidalen Gefäße scharf abgebildet sind und beurteilt werden können. Hier kann hauptsächlich erkannt werden, ob eine choroidale Vaskulitis vorhanden ist. Die Veränderungen gleichen denen der retinalen Vaskulitis in der FA (. Abb. 5.47). Zusätzlich kann die beginnende Imprägnation des choroidalen Stromas durch ICG Austritt aus den fenestrierten Kapillaren beobachtet werden. Dieser Prozess wurde während langer Zeit nicht erfasst, weil Bob Flo-

wer, einer der ersten Erforscher der Aderhautzirkulation, zu Recht behauptet hat, dass normalerweise die großen Aderhautgefäße keine ICG Leckage aufweisen. Dies ist nicht der Fall in der Choriokapillaris, die zu diesem Zeitpunkt nicht untersucht wurde. Dies mag der Grund von der fälschlichen Annahme sein, dass kein ICG in die Choroidea gelangt.

b) Intermediäre Phase (8–12. Min.)

In diesem Zeitraum tritt das ICG langsam aus der Choriokapillaris aus und impregniert das choroidale Stroma. Durch die starke Bindung an die großen Lipoproteine rezirkuliert das ICG nur sehr langsam und wird bis 4 Tage im Interstitium nachweisbar sein. Dies ist einer der Hauptunterschiede zur FA. Die großen Gefäße sind noch knapp erkennbar. In dieser Phase kann man noch besser erkennen, ob die Gefäße klar demarkiert sind oder eine gewisse „Fuzziness“ oder „Verschwommenheit“ aufzeigen, die auf eine Vaskulitis hindeuten. Die Interpretation der „Fuzziness“ ist aber schlecht reproduzierbar und wird am besten im Vergleich zu einem Normalbefund gemacht. Der eindrücklichste Befund in der ICGA überhaupt sind aber die hypofluoreszenten schwarzen Punkte, die inflammatorischen Herden entsprechen, die sich, im Gegensatz zu inflammatorischen Herden der Retina, in der FA nicht anfärben. So führt die Raumforderung der inflammatorischen Zellen zu einer fehlenden ICG Diffusion an dieser Stelle. In dieser Phase ist nicht sicher zu diagnostizieren, ob diese Infiltrate die gesamte Choroidea durchgreifen oder nur partiell das choroidale Stroma betreffen. Diese fehlende Imprägnation des choroidalen Stromas ist der Hauptparameter, der bei

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posterioren Uveitiden mittels ICGA untersucht wird. In dieser Phase können auch die hypofluoreszenten Zonen der nicht perfundierten Choriokapillaris beobachtet werden, sollte eine Choriokapillaritis vorhanden sein.

c) Spätphase ( 26–34 min.)

Diese Phase ist durch fehlendes ICG in den großen choroidalen Gefäßen, aber durch eine homogene Anfärbung des choroidalen Interstitiums mit ICG gekennzeichnet. Jetzt kann man erkennen, ob es in gewissen Abschnitten zu einer Hyperfluoreszenz aufgrund der stark leckenden choroidalen Gefäße kommt. Dies gibt wiederum einen Hinweis auf das Vorliegen eines entzündlichen Prozesses. Die Reproduzierbarkeit dieses Effektes ist aber noch schlechter als die „Fuzziness“ der Gefäße. Was allerdings sehr wenig Interpretationsspielraum zulässt sind die hypofluoreszenten schwarzen Punkte. Sind diese immer noch sichtbar, kommen nur noch -zwei mögliche pathomorphologische Korrelate in Frage:

Die entzündlichen Infiltrate durchziehen die gesamte -Choroidea.

Es handelt sich um narbige Veränderungen.

Die Unterscheidung dieser beiden Möglichkeiten kann aber nur im Verlauf gemacht werden (die aktiven Läsionen verschwinden in einer Verlaufs-ICGA unter Therapie).

Im Falle von nicht-perfundierter Choriokapillaris, dem Ausdruck von entzündlichen Krankheiten der Choriokapillaris (Choriokapillaritiden), sind die hypofluoreszenten Zonen die in der intermediären Phase gesehen wurden noch ausgeprägter und besser sichtbar.

Praktische Anwendung der ICGA in Uveitis

Neben der Möglichkeit, eine choroidale Beteiligung der Entzündung aufzuzeigen, hat die ICGA viel zum Verständnis der Beteiligung der choroidalen Schichten bei verschiedenen Erkrankungen beigetragen. Man geht aktuell davon aus, dass mindestens zwei inflammatorische Hauptmechanismen die Choroidea involvieren.

Primäre Choriokapillaritis Diese Gruppe von Erkrankungen resultiert aus einer Entzündung auf der Ebene der Choriokapillaris. Dies führt zu Nonperfusionsarealen mit der Folge von Ischämie der äusseren neuroretinalen Schichten. Eine typische Erkrankung dieser Kategorie stellt die akute posteriore multifokale plakoide Pigmentepitheliopathie (APMPPE) dar. Andere Erkrankungen dieser Kategorie sind das Multiple Evanescent White Dot Syndrome (MEWDS) sowie die Multifokale Choroiditis und die Serpiginöse Choroiditis. Die ICGA Befunde sind im Gegensatz zu den FA-Befunden ziemlich einheitlich konstant. Die FA Befunde hängen stark von der Ausprägung der Erkrankung ab, können aber in den frühen Phasen der Angiographie ebenfalls eine Minderperfusion der Choriokapillaris anzeigen.

Angiographische Zeichen von inflammatorischen Choriokapillaritiden:

Das klassische Zeichen dieser Kategorie in der ICGA sind geographische, fleckige hypofluoreszente Areale, verschieden in der Größe, in allen Phasen der ICGA sichtbar aber am besten erkennbar in den Spätphasen (. Abb. 5.44).

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klinischen Zeichen mehr dokumentiert werden, aber in der ICGA durchaus schwarze Flecken beobachtet werden können. Treten diese schwarzen Flecken auf, und wird dann die Therapie erhöht, dann kann die Entwicklung eines „sunset glow fundus“ verhindert werden.

Risiken

In den sehr seltenen Fällen von allergischen Reaktionen, die im Zusammenhang mit ICG berichtet wurden, wurde das Jodmolekül das in einigen Präparaten vorhanden ist und nicht das ICG verantwortlich gemacht. Bei Verdacht auf Jodallergie sollte ein jodfreies ICG-Präparat benutzt werden.

In einer Studie mit 1226 Patienten wurden 3 Fälle von Nausea, 2 Fälle von Urtikaria, 2 Fälle von milden vasovagalen Reaktionen und ein Fall von schwerem Schock berichtet. In einer anderen Studie mit 3774 ophthalmologischen Patienten wurden 11 Patienten mit milden Reaktionen und 2 Patienten mit hypotensivem Schock beschrieben. In der ophthalmologischen Literatur wurde über keinen Todesfall in Zusammenhang mit der ICGA berichtet.

Zusammenfassende Bemerkung

Die FA wird bei Uveitispatienten routinemäßig durchgeführt. Dies gilt nicht für die ICGA, obwohl damit oft zusätzliche diagnostische Informationen gewonnen werden könnten. Deshalb sollte, außer in Entitäten wie Pars Planitis oder Morbus Behcet, wo keine oder nur minimale choroidale Beteiligung festgestellt werden kann, bei Uveitispatienten immer eine duale Angiographie mit Fluoreszein und Indocyaningrün durchgeführt werden, wenn der Entscheid zur Angiographie gefallen ist.

5.4.2Autofluoreszenz und OCT (engl. autofluroescence)

F. Heussen

Autofluoreszenz

Einführung

Die Autofluoreszenz ist ein bildgebendes Verfahren, welches nicht nur in der Augenheilkunde eingesetzt wird. Die Anwendung am Auge wurde von F. Delori pioniert, der in seiner Beschreibung aus dem Jahre 1995 die Autofluoreszenz des Augenhintergrundes beschrieb.

Anders als die optische Kohärenztomographie oder auch die Fluoreszenzangiographie basiert die Autofluoreszenz auf einer direkten Gewebsantwort. Der Augenhintergrund wird mit einer Lichtquelle bestrahlt, wodurch bestimmte Moleküle, welche sich intraoder extrazellulär befinden können, zur Fluoreszenz angeregt

. Abb. 5.50 Autofluoreszenzbild mit Atrophie des retinalen Pigmentepithels. Diese zeigt sich kontrastreich als dunkler Bereich

werden und somit selbst Licht emittieren. Dieses emittierte Licht wird selektiv detektiert, indem ein Wellenlängenfilter das Licht der primären Lichtquelle ausblendet. So kann eine zweidimensionale Karte der Fluoreszenzintensität erstellt werden, ein Autofluoreszenzbild des Augenhintergrundes.

Die meist verwendeten Exzitationswellenlängen liegen zwischen ca. 480 nm und 560 nm, also im blauen bis grünen Spektrum. Das Molekül, welches bei diesem Licht am stärksten fluoresziert, ist das Lipofuszin, bzw. das N- retinyliden-N-retinylethanolamin (A2E), ein Stoffwechselmetabolit desselbigen. Da die Lipofuszingranula eine hohe Dichte in den retinalen Pigmentepithelzellen (RPE) aufweisen, wird die Autofluoreszenz klinisch häufig in Zusammenhang mit einer weitgehend selektiven Darstellung der RPE-Zellschicht gebracht.

Klinische Relevanz

Grundsätzlich beurteilt man die Autofluoreszenz wie folgt:

1.Hypofluoreszenz

2.Hyperfluoreszenz

z Hypofluoreszenz

Als Hypofluoreszenz beschreibt man die im Vergleich zur allgemeinen Helligkeit dunkleren Bereiche eines Autofluoreszenzbildes. Grundsätzlich handelt es sich hierbei um eine subjektive Bestimmung, jedoch ist die Hypofluoreszenz auf den kontrastreichen Graustufenbilder gut abgrenzbar. Die Ursachen für eine Hypofluoreszenz können zum einen in einer Verschattung durch z. B. Blut liegen, aber auch in Defekten der RPE-Zellschicht selbst

. Abb. 5.53 B-Scan eines OCTs. Dieses Bild entsteht durch die Kombination vieler A-scans und zeigt einen horizontalen Querschnitt durch die zentrale Netzhaut

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. Abb. 5.54 Dreidimensionale Darstellung eines OCT-scans

OCT wurde von David Huang in der Arbeitsgruppe von James Fujimoto am Massachusetts Institute of Technology entwickelt und danach zügig zur klinischen Anwendung gebracht. Obwohl die OCT in den letzten Jahren regelmäßig sprunghafte und weitreichende Weiterentwicklungen zu verzeichnen hat, so ist das Funktionsprinzip im Kern doch gleichgeblieben. Sie beruht auf der Interferometrie von Lichtstrahlen, welche das Gerät auf das zu untersuchende Gewebe wirft und die dann reflektiert werden. Als Basis für die gemessene Interferenz dient hierzu ein Referenzstrahl im Gerät selbst. Analog zur Ultrasonographie kann mithilfe der OCT ermittelt werden, wie hoch die Reflektivität des Gewebes in einzelnen Schichten liegt. Hierbei bezeichnet ein A-Scan einen einzelnen Lichtstrahl entlang seines Weges durch das Gewebe, während ein B-Scan sich aus zahlreichen dieser A-Scans zusammensetzt und ein zweidimensionales Schnittbild darstellt (. Abb. 5.53). Die axiale Auflösung aktueller OCT-Geräte liegt hierbei bei ca. 3 µm, während die transversale Auflösung 10µm beträgt. So ist eine extrem hochaufgelöste Darstellung des Gewebes in vivo möglich. Da die OCT auf optischen Signalen beruht, ist das Auge mit seinen lichtdurchlässigen Geweben als Untersuchungsobjekt prädestiniert, weshalb

hier auch die erste klinische Anwendung realisiert wurde, lange bevor andere Disziplinen die Technologie aufgegriffen haben.

Während zu Beginn des letzten Jahrzehntes nur wenige OCT-Scans pro Auge möglich waren und Fixationsprobleme bei Patienten mit Makulaerkrankungen ein schwerwiegendes Problem darstellten, hat sich dies mittlerweile rasant verändert. Der technologische Fortschritt erlaubt extrem schnelle Bildaufnahmen von mehreren zehntausend A-Scans pro Sekunde, so dass eine dreidimensionale Darstellung des Augenhintergrundes mit einer sehr feinen Auflösung von wenigen Mikrometern gelingt (. Abb. 5.54). Fixationsprobleme können bei großen Scanbereichen die Qualität beeinträchtigen, jedoch stehen auch OCT-Geräte mit Echtzeit-Tracking zur Verfügung, sodass selbst hier gute Bildaufnahmen möglich sind.

Klinische Relevanz

Die OCT-Interpretation stützt sich auf 2 Säulen, die quantitative Auswertung und die qualitative Auswertung.

1.Quantitative Beurteilung

2.Qualitative Beurteilung