Auch antientzündliche und immunsuppressive lösliche Faktoren sind vor allem im Kammerwasser zu finden und tragen ebenso zum Immunprivileg bei. Zu den suppressiven Faktoren gehören z. B. der „Transforming growth factor beta“ (TGF-β), α-Melanozyten-stimulierendes Hormon (α-MSH), Thrombospondin-2, Calcitonin gene-related peptide (CGRP), Indoleamine Dioxygenase (IDO), Macrophage migration inhibitory factor (MIF), Somatostatin (SOM) und

Vasoactive intestinal peptide (VIP). Sogar eine lösliche Form des FasL wurde im Kammerwasser nachgewiesen.

Zusätzlich zu den erwähnten Mechanismen zeigt das Auge ein weiteres Phänomen: „ACAID“ (anterior cham- ber-associated immune deviation). Antigene, injiziert in die Vorderkammer, den Glaskörper oder in den subretinalen Raum, induzieren eine systemische, spezifische Immuntoleranz.

Für die Induktion von ACAID sind außer dem Auge auch andere Organe wie Milz und Thymus wichtig, darüber hinaus auch das sympathische Nervensystem. Die ins Auge injizierten Antigene werden von speziellen antigenpräsentierenden Zellen (in der Maus sind es F4/80+ Makrophagen) über die Zirkulation in die Milz und in den Thymus transportiert. Im Thymus induzieren sie regulatorische NKT-Zellen (CD4–CD8–NK1.1+). Diese wandern in die Milz und sind dort an der Generierung regulatorischer CD8-positiver T-Zellen beteiligt, die sowohl Th1als auch Th2-vermittelte Entzündung supprimieren. ACAID verhindert nicht nur eine Uveitis, sondern sorgt auch für das verbesserte Überleben von Hornhauttransplantaten.

5.3Diagnostisches Vorgehen, Labordiagnostik

und interdisziplinäre Abklärung bei intraokularer Entzündung (engl. diagnostic approaches; laboratory diagnostics; interdisciplinary approach)

S. Thurau, U. Pleyer, G. Wildner

5.3.1 Historie

Die Abklärung bei intraokularer Entzündung hat einen ständigen Wandel durchlaufen. So standen in den 1920– 30er Jahren infektiöse Ursachen (Tuberkulose, Lues) im Vordergrund. Anschließend wurden v. a. Herdbefunde mit „Fokussuche“ in die ätiologische Abklärung und bei intraokularen Entzündungen vor allem Mund-, Kiefer-, Gesichtsund Zahnbereich einbezogen und zuletzt auch auf Amalgam erweitert. Zahnund HNO-Befunde stehen jedoch nicht mit einer Uveitis im Zusammenhang, sodass die Fokussuche diagnostisch und therapeutisch keine Konsequenzen hat.

Es kann erwartet werden, dass auch in Zukunft ähnliche Revisionen von „Lehrmeinungen“ vorgenommen werden müssen. Erst in den letzten Jahren haben sich einige „idiopathische“ Krankheitsbilder und Syndrome als z. B. erregerassoziiert herausgestellt (Fuchs Uveitis Syndrom, Posner Schlossman Syndrom).

5.3.2Allgemein: Grundsätze diagnostischer Vorgehensweise

Klinisch hat sich ein stufenweise Vorgehen )

- („ABC“-Regel aus

A: Anamnese

-B: Befunderhebung (Biomikroskopie, klinische Befunde) und

C: Consiliarische Untersuchung und weiterführende Untersuchungen (Labor-, Bildgebung)

und ggf. Facharztkonsultation bewährt.

Alle Elemente der Diagnostik bauen aufeinander auf und sollten eine möglichst zielgerichtete, rasche und ökonomisch vertretbare Abklärung für den Patienten ermöglichen.

>> Besondere Bedeutung muss akut verlaufenden Infektionen eingeräumt werden, die einer raschen spezifischen antiinfektiösen Intervention, z. B.„Akute Retina-Nekrose“ bedürfen.

A: Anamnese

Die Diagnostik beim Vorliegen einer intraokularen Entzündung muss stets mit einer ausführlichen Anamnese beginnen. Die allgemeine Anamnese kann von großer Bedeutung sein und spart oft unnötige kostenaufwendige Zusatzdiagnostik ein. Um dem (zeitlichen) Umfang der Anamnese gerecht zu werden, kann es sinnvoll sein, diese standardisiert zu erheben (Beispiel http:// augenklinik.charite.de/patienten/entzuendliche_augenerkrankungen/). Dies kann auch bei Patienten mit Verständigungsproblemen hilfreich sein, die ggf. mit Übersetzungshilfe die Anamnese bereits vorweg erhe-

-Kernpunkte der Anamnese sind

Welche Beschwerden liegen vor und seit wann (insbe-

-sondere Schmerzen, Rötung, Sehverschlechterung)? Beginn (akut oder schleichend)?

Vorhergehende Entzündungen/Operationen/Verletzungen der Augen ?

Verlauf (erstmals oder wiederholt)?

-Liegen systemische Grunderkrankungen vor? Körperliche Begleitsymptome?

Kontakt mit Kindern, Tieren?ben können.

plasmazelluläres Infiltrat geprägt. In der akuten Phase können zusätzlich polymorphkernige Leukozyten auftreten und bei ausgeprägter Schranken-

-führen.

Beim Fuchs Uveitis Syndrom wurde eine interzelluläre Auskristallisation von Immunglobulinen in der Iris beobachtet, die für eine starke Aktivierung von B-Lymphozyten spricht. Dies kann ggf. auch die lange Persistenz der Antikörperpersistenz (ggf. Rubella Virus) erklären. Bei viralen Entzündungen (HSVKeratouveitis) kann das Muster der morphologischen Veränderungen von einer initial nicht-granuloma- tösen Entzündung in eine granulomatöse Reaktion

-übergehen.

Granulomatöse Entzündungen innerhalb des Auges können fokal isoliert oder disseminiert auftreten. Morphologisch entscheidendes Kriterium granulomatöser Entzündung sind Epitheloidzellen sowie mehrkernige Riesenzellen, die von einem lymphoyztären Infiltrat umgeben werden. Diese Reaktionsform wird fast ausschließlich am vorderen Augenabschnitt beobachtet; als Choroiditis tritt diese Reaktion dage-

gen nur sehr selten in Erscheinung, z. B. bei Sarkoi- dose.störung zur fibrinösen Uveitis oder zum Hypopion

-Hornhautendothelpräzipitaten Irisund

Aderhaut-Befunden

hervor.Muster und Erscheinungsbild von

C: Consiliarische Untersuchung und weiterführende Untersuchungen (Labor-, Bildgebung) und Facharztkonsultation

-Interdisziplinäre Abklärung/Betreuung

Bei entsprechenden klinischen Hinweisen kann die Konsultation eines Urologen, Dermatologen, HNOKollegen, Neurologen, Rheumatologen oder Pädiaters angezeigt sein. Eine immunsuppressive Behandlung sollte von einem Rheumatologen oder onkologischen Kollegen überwacht werden. Eine internistische Un- -tersuchung sollte erfolgen bei

V. a. Systemerkrankungen (z. B. SLE, Vaskulitis, Tbc, Syphilis, Borreliose, Kollagenosen, ulzerative

-oder granulomatöse Kolitis, Morbus Whipple?) Sofern eine langfristige systemische Therapie mit Kortikosteroiden (>3 Monate) oder immunmodulatorischen Substanzen geplant ist: Ausschluss von Kontraindikationen bzw. entsprechende Über-

-Ein serologischer Nachweis von HSV, VZV, CMV, EBV aus dem peripheren Blut hat wegen der hohen Durchseuchungsrate keine diagnostische

-Bedeutung.

HLA-Typisierung: für einige Formen intraokularer Entzündung liegt eine genetische Prädisposition vor, die Hinweise zur DD bieten kann.

Bildgebende Verfahren (Röntgen, CT, MRT, -Endoskopie, Ultraschall)

Röntgen: Thorax bei V. a. Tuberkulose oder Sarkoidose. Das Röntgen der Sakroiliakalgelenke bei V. a. axialer Spondyloarthropathie (früher als ankylosierende Spondylitis oder M. Bechterew bezeichnet) hat

-tung, daher wird eher ein MRT empfohlen.

CT/MRT: Bei V. a. Sarkoidose und axialer Spondyloarthropathie. Bei Uveitis intermedia mit V. a. multiple

-Sklerose oder Lymphom

Endoskopie: Magen, Duodenum zum Ausschluss von

Colitis ulcerosa bzw. M. Crohn sowie zur Abklärung von Steroidkontraindikationen bei Ulkusanamnesenur eine niedrige Sensitivität bei hoher Strahlenbelas-

Hauttests

Tuberkulin-Hauttest (Intrakutantest nach MendelMantoux)

Die Infektion mit Mykobakterien hat in mehrfacher Hinsicht neue Bedeutung erlangt. Sie nimmt wieder weltweit an Häufigkeit zu (geografische Unterschiede), neue assoziierte Krankheitsbilder wurden beschrieben, und es sind neue diagnostische Maßnahmen verfügbar. Gleichzeitig weist die Behandlung mit antientzündlichen Wirkstoffen, v. a. Biologika (in erster Linie anti-TNF-Therapeutika) ein hohes Risiko auf latente Infektionen zu reaktivieren. Zuverlässige diagnostische Maßnahmen sind daher zum Ausschluss latenter Infektion zunehmend wichtig. Eine systemische immunsuppressive Behandlung sollte bei entsprechenden Patienten nur nach sorgfältiger Abwägung und unter tuberkulostatischem Schutz vorgenommen werden.

Beim Tuberkulin-Hauttest wird eine definierte Menge gereinigter und filtrierter Antigene aus Mykobakterien (Tuberkulin/PPD, Purified Protein Derivative) in die Epidermis gespritzt. Der Tuberkulin-Test ist ungefährlich und kann auch bei Schwangeren, stillenden Müttern oder Kleinkindern durchgeführt werden. Hatte das Immunsystem des Getesteten vorher Kontakt mit Mykobakterien (auch nach Tbc-Impfung), tritt innerhalb von drei Tagen eine Typ IV-Reaktion (nach COOMBS) mit Einwanderung von Abwehrzellen in die Haut ein (Rötung und Schwellung). Bereits sechs Wochen nach einer Infektion mit Mykobakterien wird der Test positiv. Bleibt die Haut an der Teststelle unverändert oder zeigt sich nur eine Rötung,

wird dies als negativ bewertet. Tuberkulin-Tests sind nur eingeschränkt verlässlich und können auch bei schweren, akuten Verläufen, wie bei einer Miliartuberkulose, negativ bleiben oder bei vorangegangener Impfung fälschlich positiv werden. Spezifischere Labor-Tests wie der QuantiferonGold®Test oder der ElispotTB®Test sind nicht mit diesen Fehlern behaftet und daher zu empfehlen.

zz Pathergie-Test

Eine Pustelbildung nach Hautpunktion oder intrakutaner Injektion von physiologischer Kochsalzlösung ist eines der Hauptkriterien zur Diagnose des Morbus Behçet. Der diagnostische Wert ist allerdings in Europa als zweifelhaft anzusehen, da nur ein kleiner Teil (< 10 %) gesicherter Behçet Patienten einen positiven Test aufweist und der Anteil positiver Testergebnisse sinkt, wenn die Hautstelle zuvor gründlich desinfiziert worden ist.

-Intraokulare Diagnostik

Erregernachweis: Bei allen Formen mit Verdacht auf intraokularer Entzündung auf eine infektassoziierte Ätiologie ist der Erregernachweis entscheidend um eine gezielte Behandlung einzuleiten. Dies trifft insbesondere für fulminante und visusbedrohende Verläufe, z. B. bei ARN zu. Der klinische Verdacht sollte

-bestätigt werden (  Abschn. 6.6).

Zytokine können in Kammerwasser und Glaskörper mittels ELISA festgestellt werden und z. B. Hinweise bei B Zell-Lymphomen bieten (erhöhte IL-10 Syn-

-these; s. Abschn. 6.6).

Zytologie und Histologie von Biopsiematerial:

Bindehaut (Granulome bei Sarkoidose), Glaskörper (Lymphom), Iris, Aderhaut, Netzhaut oder anderem

Material des Auges können eine endgültige Diagnose herbeiführen.durch Virusnachweis mittels PCR oder Antikörper

5.3.3Spezieller Teil: Differentialdiagnostik

nach Entzündungsschwerpunkt

Das differentialdiagnostische Vorgehen – orientiert nach der SUN Klassifikation – wird im Folgenden dargestellt.

Diagnostik der anterioren Uveitis

Allgemeine Faktoren, die diagnostische Maßnahmen bei anteriorer intraokularer Entzündung beeinflussen, sind in

. Tab. 5.10 aufgeführt.

Leitbefunde: Nicht-granulomatöse/ granulomatöse Entzündungsreaktion

Nicht-granulomatöse Entzündungsreaktion

Morphologische Befunde können eine weitere Eingrenzung der DD erlauben (. Abb. 5.12). Als Leitbefund kann zunächst eine Orientierung an granulomatösen bzw. nichtgranulomatösen Veränderungen erfolgen.

zz Leitbefund: Nicht-granulomatöse

Hornhautendothelpräzipitate (. Abb. 5.13)

zz Leitbefunde: Fibrinexsudation (. Abb. 5.14)

zz Leitbefunde: Hypopion

Ebenso wie die Fibrinexsudation weist das Auftreten eines Hypopions auf eine ausgeprägte vordere Gefäß-Kam- merwasser-Schrankenstörung hin (. Abb. 5.15). Bei dem Leukozytensediment handelt sich um sedimentierte, nicht adhärierende Entzündungszellen, in aller Regel um Granulozyten. In der Differentialdiagnostik der endogenen Uveitis stehen, wie bei der Fibrinexsudation v. a. Erkrankungen aus dem Formenkreis der HLA-B27+ Sponyloarthropathien im Vordergrund (. Tab. 5.11), auch M. Behçet sollte in Betracht gezogen werden.

208 Kapitel 5  •  Hintergrund/Diagnostische Grundkonzepte

..Abb. 5.12  Flussdiagramm zu Leitbefunden und DD intraokularer, nicht-granulomatöser Entzündung. (* Befund im Frühstadium)

..Abb. 5.15  Klinischer Befund: Hypopion bei nicht-granulomatöser Uveitis anterior

zz Leitbefunde: Keratouveitis

>> Die Keratouveitis (. Abb. 5.16) ist bei überwiegend unilateralem Verlauf oft auf eine virale Genese zurückzuführen und bedarf einer längerfristigen spezifischen Behandlung. Typische Veränderungen manifestieren sich als stromale Hornhauttrübung oder Endotheliitis und sind oft von Neovaskularisationen begleitet.

zz Leitbefunde: Irisstromaveränderungen

Befunde der Iris sind ebenfalls differentialdiagnostisch hilfreich und treten bei nicht-granulomatöser Entzündung, v. a. bei rezidivierendem Verlauf überwiegend, als Stromaalteration in Erscheinung.

Typische Befunde können z. B. bei viralen Infektionen (HSV, VZV) beobachtet werden (. Abb. 5.17).

zz Leitbefund: Iris-Heterochromie

Die Iris-Heterochromie (. Abb. 5.18) ist mit einer Prävalenz von vier Fällen unter einer Million Personen selten. Sie ist daher als spätes Zeichen rezidivierender Uveitis beachtenswert und kann bei verschiedenen (meist einseitig verlaufenden) infektionsassoziierten Entzündungen (Ru- bella-Virus-, selten Cytomegalie-Virus-assoziiert) beobachtet werden. Für Ernst Fuchs stellte die Heterochromie das Bezugskriterium bei der Beschreibung des nach ihm benannten Syndroms dar. Aktuelle Untersuchungen belegen allerdings, dass die Heterochromie nicht obligat ist und i. d. R ein spätes Zeichen des Fuchs-Uveitis-Syndroms ist (  Kap. 7).

Anteriore Uveitis: Granulomatöse

Entzündungsreaktion (. Abb. 5.19)

zz Leitbefund: Granulomatöse Hornhautendothelpräzipitate

Granulomatöse KPs (. Abb. 5.20, . Abb. 5.21) sind fest anhaftend und können fein, sternförmig oder speckig groß sein. Histologisch handelt es sich um Makrophagen.

Eine eindeutige Differenzierung einer Uveitis in granulomatös und nicht-granulomatös ist oft klinisch nicht sicher möglich. Oft bestehen anfänglich nicht-granuloma- töse Beschläge, die im weiteren Verlauf mit zunehmender Aktivierung der Makrophagen durch T-Zellen granulomatös werden (Beispiel: HSV-assoziierte anteriore Uveitis).

-zz Leitbefunde: Irisstromaveränderungen Irissaumknötchen („Koeppeknötchen“, . Abb. 5.22)

Irisstromaknötchen („Busaccaknötchen“,

. Abb. 5.23)

Selten finden sich auch Irisgranulome an der Irisbasis nah beim Kammerwinkel. Sie werden Berlin’sche Knoten genannt.

Die sich aus den Leitbefunden ergebenden DD und die daraus resultierenden diagnostischen Schritte sind in

. Tab. 5.12 zusammengefasst.

Uveitis intermedia

Streng genommen sind die Begriffe „Glaskörperentzündung“, „Vitritis“ oder „Hyalitis“ inkorrekt, da eine Infiltration in den Glaskörperraum nur durch die Gefäßanbindung eintreten kann. Quelle des entzündlichen Exsudates

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210 Kapitel 5  •  Hintergrund/Diagnostische Grundkonzepte

..Abb. 5.16a,b  VZV-assoziierte Keratouveitis mit stromaler Trübung und entrundeter Pupille bei Irissphinkter-Alteration (a). HSV-assoziierte Keratouveitis mit stromaler Trübung und Hornhaut-Neovaskularisation (4–6 h, b)

..Abb. 5.17a–b  a VZV-assoziierte anteriore Uveitis mit irregulärer, entrundeter Pupille bei Irissphinkter-Alteration und stromaler Atrophie der linken Seite. b Gleiche Patientin mit gleichzeitig bestehendem Iris-Stromadefekt bei regredienter Beleuchtung in der Spaltlampenmikroskopie

..Abb. 5.18  Patient mit typischem Fuchs-Uveitis-Syndrom. Irisstromaatrophie mit„verwaschenem Erscheinungsbild“; disseminierte Hornhautendothelpräzipitate, die auch in der oberen Hemisphäre auftreten. Intraokular konnten Antikörper gegen Rubella-Virus nachgewiesen werden

Evidence of systemic disease (eg, fever, malaise, weight loss, arthritis, rash)

No evidence of systemic disease

•Acute retinal necrosis

•Frosted branch angitis

•Birdshot retinochoroiditis

•Eales disease

•Pars planitis

•Toxoplasmosis

•Retinal arteritis and aneurysms

No further workup unless clinical situation warrants

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sind Venolen der sensorischen Netzhaut. Dies lässt sich sowohl klinisch beobachten (Einscheidungen, sog. „sheathing“ der peripheren Netzhautgefäße) als auch in der Fluoreszeinangiografie darstellen (  Kap. 9).

Diagnostik der intermediären Uveitis

Bei der intermediären Uveitis können als assoziierte Erkrankungen Sarkoidose und multiple Sklerose, sehr selten auch Lues oder Borreliose, auftreten und sollten initial diagnostisch ausgeschlossen werden. Eine assoziierte Erkrankung findet sich typischerweise erst im Erwachsenenalter, nur sehr selten bei Kindern und Jugendlichen. Schon ab dem mittleren Lebensalter sollte man bei der Erstmanifestation einer intermediären Uveitis auch an ein intraokulares Lymphom denken, sodass weitere diagnostische Schritte (diagnostische ppV, MRT des Schädels) bei solchen Patienten durchgeführt werden sollten.

Wichtige DD bei intermediärer Uveitis sind (. Tab. 5.13).

Uveitis posterior

Die Krankheitsbilder bei posteriorer Uveitis sind vielfältiger, als die bei der anterioren Uveitis. Mittels Minimaldiagnostik werden Sarkoidose, Tuberkulose und Lues ausgeschlossen. Die weitere Diagnostik sollte befundabhängig vorgenommen werden.

Leitbefund (. Tab. 5.14, . Tab. 5.15)

-Uveitis posterior (zusätzlich zur Basisdiagnostik,

. Tab. 5.15)

Differentialblutbild

Toxoplasmose-Serologie (falls klinischer Anhalt für Toxoplasmose nicht ausreichend). Cave: Die Sero-

-in Europa bei Erwachsenen > 25 %! Evtl. Toxocara-Serologie bei Kindern

Tuberkulin-Test (Mantoux-Hauttest, falls früher

-keine Impfung erfolgt ist), Quantiferontest HLA-A29 (bei klinischem Bild und V. a. Birdshot

-Chorioretinitis)

HLA-B51 (der Nachweis kann die Diagnose eines M.

-Behçet unterstützen)

Thorax CT (bei klinischem Verdacht auf Sarkoidose

-ohne bisherige histologische Sicherung) Glaskörperpunktion/diagnostische Vitrektomie (bei

-Therapieresistenz, bei V. a. Lymphom möglichst vor einer Steroidtherapie)

NMR (bei Verdacht auf intraokulares Lymphom zum

-Ausschluss einer ZNS-Beteiligung) Netzhautbiopsie (bei Bedrohung des zweiten Auges nach massiver Schädigung des ersten Auges)konversion der asymptomatischen Bevölkerung liegt

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.. Tab. 5.14  Ursachen bzw. assoziierte Grunderkrankungen einer Uveitis posterior, geordnet nach klinischem Befund (Verdachtsdiagnose)

>> Da eine Entzündung in jeder dieser Schichten bei der Fundusuntersuchung als heller Fleck erscheint, wird gern der Begriff „white-dot-syndrome“ verwendet, obwohl damit keinerlei Aussage über den Entzündungsort gemacht wird. Daher sollte der Begriff „white-dot-syndrome“ nicht mehr verwendet werden.

Lokalisation der Entzündung mittels Angiographie

Mithilfe der Indozyaningrün-Angiographie (ICGA) kann der Ort der Entzündung sehr gut eingegrenzt werden (  Abschn. 5.4.1). Sie ist zur Diagnostik der Choroiditis daher unentbehrlich. Indocyaningrün wird im kurzwelligen Infrarot angeregt und emittiert im langwelligen Infrarotbereich. Da das Pigment des RPE und der Aderhaut für infrarotes Licht durchgängig ist, können die tiefen Aderhautschichten sehr gut sichtbar gemacht werden. Indocyaningrün (ICG) ist zwar ein kleinmolekularer Farbstoff, da er aber zu ca. 98 % an Albumine und Globuline bindet, verhält er sich wie ein großmolekularer Farbstoff. Daraus ergeben sich zwei Besonderheiten.

das Aderhautstroma und durchtränkt die gesamte normale Aderhaut mit ICG (. Abb. 5.25, 1: 10 min.). Im weiteren Verlauf diffundiert es in die Tiefe des Aderhautstromas und wird im venösen Gefäßsystem wieder rückresorbiert (. Abb. 5.25, 1: 30 min.).

2.ICG diffundiert erst bei sehr starker Schädigung des Gefäßendothels aus dem Lumen in das Gewebe.

Im Gegensatz zur Fluoreszeinangiographie (FA) zeigen entzündliche Läsionen daher praktisch keine Exsudationen (wobei aber 30 min. nach der Farbstoffinjektion sehr heftige Exsudationen vereinzelt doch dargestellt werden können). Stattdessen bilden sich in den ersten 5–10 min. entzündliche Infiltrate in der Aderhaut, entzündliche Perfusionsdefizite oder Kapillarverschlüsse und Narben der Choriokapillaris als Hypofluoreszenzen ab. Bleibt das Areal im weiteren Verlauf der Angiographie nach 10 bis 30 min. dunkel, so liegen Atrophien, Narben, Perfusionsdefekte oder tiefgreifende Granulome vor. Kleine, nicht durchgreifende, entzündliche Läsionen, die initial hypofluoreszent sind, verändern ihr Aussehen und zeigen

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