sieht der von Klasse I sehr ähnlich, wird aber von zwei fast gleichlangen Glykoproteinketten, der konstanten α- und der variablen β-Kette, gemeinsam gebildet.

Die präsentierten Peptide liegen in der Bindungsgrube der MHC-Moleküle. Die Bindung erfolgt über komplementäre Oberflächen und elektrostatische Wechselwirkungen, ähnlich wie bei der Antigen-Antikörperbindung. Die Bindungsgruben der verschiedenen MHC-Moleküle sind unterschiedlich bezüglich der Oberflächen und Ladungen der Aminosäureseitenketten. Folglich müssen die bindenden Peptide an bestimmten Positionen entsprechende Aminosäuren haben, um in die MHC-Grube zu passen. Für die meisten HLA-Moleküle hat man die sog. „Ankerpositionen“ der Antigenpeptide definiert. Der T-Zell-Re- zeptor greift dagegen bestimmte Aminosäure-Positionen des MHC-Moleküls am Randbereich der Bindungsgrube und bestimmte Aminosäuren-Positionen auf der Oberfläche des präsentierten Peptids ab, die nicht mit den Ankerpositionen identisch sein müssen.

>> So kann ein einziger T-Zell-Rezeptor verschiedene Peptide erkennen (und verwechseln), wenn die vom Rezeptor gebundenen Aminosäuren gleich oder sehr ähnlich sind.

Zwischen den vom TZR erkannten Aminosäuren können durchaus völlig verschiedene Aminosäuresequenzen liegen (. Abb. 5.11).

Die mehr oder weniger „punktuelle“ Verankerung der Peptide und eine gewisse Variabilität in den Ankerpositionen ermöglicht es jedem MHC-Molekül, eine große Zahl verschiedener Peptide zu binden und präsentieren. Die jeweils drei verschiedenen Klasse I bzw. Klasse II-Typen, von denen jeder normalerweise zwei verschiedene Allele, d. h. genetisch unterschiedliche Ausprägungen, von seinen Eltern geerbt hat, ermöglichen die Präsentation der meisten Proteinantigene in Peptidform. Dennoch kann es zu Lücken im Repertoire kommen, sowohl auf Seiten der Antigenpräsentation als auch der T- Zell-Erkennung.

Diese Variabilitäten ermöglichen dem Immunsystem, mit einer begrenzten Zahl an Rezeptoren bzw. MHC-Molekülen eine Vielzahl verschiedener Antigene zu erkennen, erhöht aber andererseits die Gefahr von Autoimmunität, z. B. wenn harmlose Autoantigene mit Erregerpeptiden verwechselt werden (antigene Mimikry). Dies ist wahrscheinlich der Auslöser vieler Autoimmunerkrankungen. Antigene Mimikry wurde nicht nur für Erregerpeptide, sondern sogar für harmlose Umweltantigene, wie Nahrungsproteine, demonstriert. Bei Patienten mit Uveitis wurden Kreuzreaktivitäten zwischen Peptiden von S-Antigen, Rotavirus und Kuhmilch-Kasein auf serologischer sowie T-Zell-Ebene nachgewiesen, nach-

dem sich gezeigt hatte, dass sowohl das Virusals auch das Kaseinpeptid im Tiermodell eine Uveitis induzieren können.

5.2.3 Antigenpräsentation auf HLA

MHC-Klasse I-Moleküle werden auf allen kernhaltigen Zellen exprimiert, MHC-Klasse II-Moleküle normalerweise nur auf antigenpräsentierenden Zellen wie dendritische Zellen (DC), Makrophagen und B-Zellen, aber auch auf aktivierten T-Zellen (nur bei Mensch und Ratte).

>> Unter bestimmten Bedingungen, z. B. bei Entzündung, können auch Gewebszellen HLA-Klasse II-Moleküle exprimieren und so Antigene für T-Helfer- Zellen präsentieren.

MHC-Moleküle können nur auf Zelloberflächen erscheinen, wenn sie mit Peptiden beladen sind. Bei Entzündungen sind dies vor allem Peptide der infizierenden Erreger. Extrazelluläre Pathogene werden über Phagozytose aufgenommen und in den Lysosomen der Phagozyten getötet. Dort werden auch die Proteine des Erregers in Peptide gespalten und später auf MHC-Klasse II-Molekülen wieder auf der Zelloberfläche präsentiert. MHC-Klasse II-Mole- küle können Peptide unterschiedlicher Länge präsentieren, die Kernsequenz, die vom T-Zell-Rezeptor erkannt wird, ist aber immer 9 Aminosäuren lang. Die auf MHC-Klasse II präsentierten Peptide können auch auf den Zelloberflächen mit löslichen, extrazellulären Peptiden ausgetauscht werden, allerdings nur in geringem Maß. Dies ist bei Klasse I-präsentierten Peptiden nicht möglich. Außerdem werden auf MHC-Klasse I-Molekülen nur Peptide von 9 Aminosäuren Länge präsentiert. Diese entstammen der zelleigenen Proteinsynthese, die z. B. bei viralen Infektionen auch von den Viren mit benutzt wird und von Proteasomen in Fragmente entsprechender Länge geschnitten werden. Diese Peptide induzieren eine spezifische T-Zell-Antwort, wenn die antigenpräsentierende Zelle entsprechende sekundäre Signale beisteuert.

Wenn keine Infektion vorliegt, präsentiert eine Zelle auf Klasse I und Klasse II-Molekülen „Selbst-Peptide“ aus dem körpereigenen Stoffwechsel. Diese sollten von Effektor-Zellen ignoriert oder toleriert und nur von regulatorischen Zellen erkannt werden. Zu diesen auf MHC präsentierten körpereigenen Peptiden gehören auch Abbauprodukte von MHC-Molekülen selbst. Das bedeutet, dass ein bestimmtes MHC-Antigen sich „selbst“ oder andere körpereigene MHC-Moleküle in Peptidform präsentieren kann. Erstmals wurde dies für das HLA-B27- Molekül gezeigt, das ein hohe Assoziation mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen hat (s. u.). Es wurde

1

2

3

4

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

200 Kapitel 5  •  Hintergrund/Diagnostische Grundkonzepte

CD8+ T-Zell-

Rezeptor

HLA-Klasse-I

© G.Wildner

..Abb. 5.11  Antigenpräsentation und -erkennung durch T-Zellen. Das Antigenpeptid liegt in der Bindungsgrube der HLA-Klasse I-Mole- küls vor. Manche Seitenketten der Aminosäuren des Antigenpeptids passen in Vertiefungen in der Bindungsgrube des HLA-Moleküls (Ankerpositionen, A). Nicht alle Vertiefungen in der HLA-Bindungsgrube (B) und im T-Zell-Rezeptor (C) müssen ausgefüllt werden. Der T-Zell- Rezeptor (hier: von einer CD8+ T-Zelle) erkennt einige Seitenketten des Peptids, die nach oben gerichtet sind (D). Dazwischen liegende Aminosäure-Seitenketten des Antigenpeptids, die keine räumliche Behinderung darstellen, müssen weder an das HLA-Molekül noch

an den T-Zell-Rezeptor binden. (E) Erkennungsstellen zwischen HLAMolekül und T-Zell-Rezeptor

beschrieben, dass Peptide aus der Sequenz des HLA-B27 auf HLA-Klasse I sowie Klasse II-Molekülen präsentiert werden können. Man hatte gehofft, so die Krankheitsassoziationen von HLA-B27 mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen erklären zu können.

Interessanterweise wird nicht nur die T-Zelle durch das präsentierte Peptid stimuliert, auch die antigenpräsentierende Zelle erfährt eine spezifische Aktivierung über das präsentierende MHC-Molekül. Abhängig vom MHCKlasse II-Typ, der ein Peptid erfolgreich präsentiert hat, werden in der APZ unterschiedliche Signaltransduktionswege induziert, die zur Sekretion verschiedener Zytokine führen, die wiederum den Typ der erkennenden T-Zelle beeinflussen. Peptide, die über HLA-Klasse II-DR präsentiert werden, induzieren vermutlich eine andere Immunantwort als die von HLA-DQ präsentierten.

HLA-Assoziationen bei Uveitis

Etliche HLA-Moleküle sind mit bestimmten (Autoim- mun-)Erkrankungen statistisch assoziiert. In der Ophthalmologie sind dies z. B. HLA-B27 und Iritis (z. B. bei axialer Spondyloarthropathie, AS, früher ankylosierende Spondylitis oder M. Bechterew genannt), HLA-B51 beim okularen Morbus Behçet, HLA-A29 bei der Birdshot-Cho- rioretinopathie (BCR) und HLA-DR4 beim Vogt-Koya- nagy-Harada-Syndrom (VKH).

Im Hinblick auf die Rolle der Antigenpräsentation durch HLA-Moleküle müssten demnach die pathogenen autoreaktiven Zellen bei BCR, Iritis und M. Behçet CD8+ zytotoxische T-Zellen sein, beim VKH-Syndrom dagegen CD4+ T-Helfer-Zellen. Für HLA-A29 wurde sogar gezeigt, dass es zwei Peptide des retinalen S-Antigen (Arrestin), einem Autoantigen bei Uveitis, präsentieren kann.

Fast 100 % aller Patienten mit BCR sind HLA-A29-po- sitiv, es ist die höchste Assoziation eines HLA-Antigens mit einer Erkrankung überhaupt. Obwohl 7 % aller Kaukasier HLA-A29 exprimieren, ist nur ein sehr kleiner Anteil Teil von ihnen von BCR betroffen. Auch nicht alle HLA-A29- positiven Uveitis-Patienten haben BCR. Obwohl HLA-A29 auch bei Asiaten und Afrikanern vorkommt, findet man diesen Uveitistyp dort nicht. Man vermutet daher eine zusätzliche genetische Assoziation, die bei den Kaukasiern für die Erkrankung verantwortlich ist, bei Nicht-Kaukasi- ern dagegen eher protektiv wirkt.

Die MHC-Gene liegen als Cluster auf einem Chromosom vor. Nahe beieinander liegende Gene werden oft als „Kopplungsgruppen“ gemeinsam vererbt, so treten bestimmte Kombinationen von HLA-A-, B- und C-Mo- lekülen gehäuft auf. Dazu gehören auch HLA-A29 und HLA-B44. HLA-B44 wird von inhibitorischen Rezeptoren auf natürlichen Killer-Zellen und einigen zytotoxischen T- Zellen erkannt. Interessanterweise fanden sich bei Birds- hot-Patienten signifikant gehäufte Kombinationen von HLA-B44 und „Killer inhibitory receptors“, die nur schwach miteinander interagieren und daher möglicherweise nicht effizient vor NK-Zell-Attacken schützen. Eine Beteiligung weitere Gene kann nicht ausgeschlossen werden, und endgütiger Beweis für die Rolle von HLA-A29/B44 bei BCR ist ebenso wenig erbracht wie für die Assoziationen der Uveitis mit HLA-B51 und B27.

Eine weitere Hypothese für die Assoziation von HLA- B-Molekülen mit der Uveitis ist die Ähnlichkeit zwischen einem Peptid aus der Sequenz vom HLA-B-Molekülen (auch HLA-B44) und einem Peptid des retinalen S-An- tigens, die eine kreuzreaktive Autoimmunantwort und so eine Entzündung im Auge initiieren könnte. Es wurde die Präsentation von Autoantigen-Peptiden auf B51 diskutiert, durch die es zu einer Stimulation zytotoxischer T-Zellen und einer Überaktivierung von neutrophilen Granulozyten kommt. Ähnlich wie HLA-A29 mit -B44 wird HLA-B51 in Kopplung mit MICA (MHC class I related gene) vererbt, das γδ T- und NK-Zellen stimulieren kann. Davon abgesehen beziehen sich die meisten Spekulationen zur Pathogenese des M. Behçet nicht auf das HLA-B51.

Die Assoziation von HLA-B27 mit Autoimmunerkrankungen ist seit Jahrzehnten ein Forschungsthema v. a. in der Rheumatologie. Schon früh wurden Hypothesen zur antigenen Mimikry aufgestellt, die sich durch Kreuzreak-

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22