157 |
4 |
|
4.6 • Periphere Hornhautulzeration (engl.peripheral ulcerative keratitis (PUK), marginal corneal ulceration)
Vernarbende Lider und Bindehaut führen zu Symblepharonbildung, Fornixverkürzung, Lidfehlstellung und Trichiasis. Die Kombination dieser Komplikationen kann zu rezidiven Hornhauterosionen, Ulzerationen, Vaskularisation, stromalen Narben, progressiver Hornhautverschmelzung und Perforation führen (Rogers and Rogers 1981; Wilkins, Morrison et al. 1992). Mehr als 40 % der Patienten entwickeln weitere ophthalmologische Komplikationen wie Photophobie, Fremdkörpergefühl mit Stippung und Unregelmäßigkeiten der Hornhaut, Epiphora, kornealer und konjunktivaler Vaskularisation, Keratokonjunktivitis sicca, Plattenepithelkarzinommetaplasie, Hornhautnarben und letztendlich Erblindung. Patienten mit späten okulären Komplikationen (87 %) haben Schwierigkeiten zu lesen, in der Nacht Auto zu fahren oder am Computer zu arbeiten. Diese Schwierigkeiten haben einen großen Einfluss auf ihre berufliche Tätigkeit und verringern die gesundheitsbezogene Lebensqualität im Vergleich zur Normalbevölkerung (Haber, Hopman et al. 2005). Frührehabilitation bietet daher ein erhebliches Potential und kann sowohl für die einzelnen Patienten als auch für die Gesellschaft gewinnbringend sein.
Drei Grundprobleme beeinflussen die Prognose von SJS/TEN-Patienten:
1.Es besteht die diagnostische Schwierigkeit, okuläre Beteiligung in der Akutphase von SJS/TEN zu erkennen
2.Da oft die lebendbedrohlichen Komplikationen im Vordergrund stehen, tritt die okuläre Beteiligung in den Hintergrund und wird vernachlässigt. Besteht zu Beginn der Erkrankung keine sichtbare Augenbeteiligung, wird im Verlauf die Untersuchung und Behandlung der Augen z. T. nicht durchgeführt.
3.Es fehlen konkrete Handlungsanweisungen bzw. etablierte Therapieempfehlungen für die okuläre Beteiligung bei SJS/TEN.
SJS/TEN-Patienten mit Augenbeteiligung benötigen oft eine lebenslange augenärztliche Betreuung und selbst darunter entwickeln 27 %–50 % der betroffenen Patienten schwere Oberflächenstörungen, die erhebliche Konsequenzen für die Lebensqualität haben.
4.5.8Selbsthilfegruppen und wichtige Websites
Selbsthilfeorganisationen, bei denen betroffene Patienten Hilfe finden können, sind:
Dr. Paul H. Guise, Postfach 22 31 47, D-57037 Siegen, Tel. und Fax: 0271 / 8902665, E-Mail: drphguise@surfeu. de, Dry Eye WorkShop (DEWS)
AMALYSTE, Sophie le Pallec, 4, rue Yves toudic, F-75010 Paris, http://amalyste.free.fr/, E-Mail: amalyste@ free.fr
Hilfreiche Web-Adressen bei schweren (sicca) Störungen des Auges:
http://www.tearfilm.org/dewsreport_German/, www. tearfilm.org/dewsreport_German/tableofcontents.html, http://dryeyepain.com/
4.6Periphere Hornhautulzeration (engl. peripheral ulcerative keratitis (PUK), marginal corneal ulceration)
U. Pleyer
ICD-10 Code H16 Keratitis
Synonym periphere ulzerative Keratitis (PUK)
4.6.1 Definition und Einteilung
Als periphere ulzerative Keratitis (PUK) wird eine Gruppe (nicht-infektiöser), entzündlicher Prozesse verstanden, die in eine Ausdünnung der peripheren Hornhaut münden. Es lässt sich eine Ulzeration als isolierte Hornhautproblematik und eine Einschmelzung im Rahmen von Systemerkrankungen unterscheiden.
4.6.2 Epidemiologie
Es wird eine Inzidenz von ca. 3/Mio./Jahr bei etwa gleicher Geschlechterverteilung angenommen.
Als häufigste zugrundliegende Autoimmunerkrankung -sind zu nennen:
Rheumatoide Arthritis (RA) (ca. 30–40 %)
-ANCA-positive Vaskulitis
-Wegener-Granulomatose
-Churg–Strauss-Syndrom
Mikroskopische Polyangiitis
-Polyarteritis nodosa Sjögren-Syndrom
Entzündliche Darmerkrankungen: Colitis ulzerosa, -M. Crohn
-Kollagenosen
-Systemischer Lupus Erythematosus (SLE)
-Rezidivierende Polychondritis
Progressive systemische Fibrose
4.6.3 Ätiologie und Pathogenese
Als pathogenetisch wichtig für die Entstehung der Hornhautulzera werden vor allem immunologische Mechanismen mit okklusiver Vaskulitis in der Limbusregion, Ak-
1
2
3
4 |
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
158 Kapitel 4 • Okuläre Oberfläche – nicht infektiös
tivierung lysosomaler, kollagenolytischer Enzyme durch Zytokine und Sauerstoffradikale diskutiert. Weitere Faktoren sind in der begleitenden Siccaproblematik, mechanischen Irritation des Hornhautepithels und neurotrophen Faktoren zu sehen.
>> Die periphere Hornhaut bietet durch ihre morphologischen und immunologischen Besonderheiten alle Voraussetzungen als Prädilektionsstelle für eine PUK.
Sie weist gegenüber dem Hornhautzentrum höhere Konzentrationen an hochmolekularem Immunglobulin (IgM) und Proteinen zur Aktivierung der Komplementkaskade (C1) auf und kann damit die Bildung von Immunkomplexen fördern. Makrophagen und Langerhanszellen als wichtige Träger der Antigenprozessierung liegen ebenfalls v. a. in der peripheren Hornhaut vor (. Abb. 4.27).
Die Pathogenese der PUK ist durch Kollagendestruktion zellulärer Infiltrate und vaskulitischer Veränderungen charakterisiert. Sowohl T-Zell-mediierte als auch antikörpervermittelte Immunreaktionen spielen eine Rolle. Dabei geht man gegenwärtig von einer T-Zell-vermittelten B-Zell- Aktivierung mit Antikörperproduktion und Immunkomplexen aus, die in der peripheren Kornea abgelagert werden können. Es wurden verschiedene Autoantigen in der Kornea beschrieben (66-kDa corneal epithelial antigen – BCEA-A, CCR3). In der Folge wird das Komplementsystem aktiviert, und es wandern inflammatorische Zellen in die Kornea ein. Durch Einbeziehung von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen werden Kollagenasen und andere Proteasen freigesetzt, die zu einer Destruktion des Hornhautgewebes beitragen. Insbesondere wurde eine Disbalance zwischen der Expression von Matrix-Metalloproteinasen und Gewebsinhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen (MMP1 und TIMP1) beschrieben, die zu einer Korneaeinschmelzung beitragen könnten. Eine Hochregulation von proinflammatorischen Zytokinen, wie Tumor-Nekrose-Faktor-(TNF-) α und Interleukin-(IL-)6, wurde bei Patienten mit RA und kornealen Ulzerationen nachgewiesen. Diese Zytokine können wiederum die Expression von Metalloproteinasen in der Umgebung der Ulzerationen induzieren (. Abb. 4.28). Die Produktion der genannten proinflammatorischen Zytokine kann offensichtlich auch durch Keratozyten und nicht nur durch die zellulären Infiltrate erfolgen.
Pathophysiologie
Immunglobuline
IgM 9,0:1 (Mg ~ 900.000 D)
IgG 1,1:1 (Mg ~ 120.000 D)
|
|
Komplement |
IgM |
|
|
|
|
C1 |
|
5,0:1 (MG ~ 647.000) |
IgG |
C2 |
- C7 |
1,2:1 (MG ~ 12.000) |
|
C1 - Inhibitor
C3b- Inhibitor (MG ~ 100.000)
Pleyer et al., IOVS, 1996
..Abb. 4.27 Schematische Darstellung der Verteilung immunologischer Mediatoren in der peripheren/zentralen Hornhaut. In der Randregion sind hochmolekulare Immunglobuline (IgM) und initiale Komplementfaktoren (C1) 5–10× höher konzentriert.
beteiligung vorliegt (. Abb. 4.29a,b). Die Anamnese muss stets auch die ggf. zugrundliegende Allgemeinerkrankung berücksichtigen. Das Intervall zwischen Diagnosestellung einer RA und Manifestation einer PUK ist i. d. R. lang und wurde in einer retrospektiven Untersuchung mit 19,6 Jahren angegeben. Bei M. Wegener und anderen systemischen Vaskulitiden ist dies meist wesentlich kürzer.
Befunde
Periphere Hornhautulzerationen imponieren initial oft als nur gering entzündliche Veränderungen, die bevorzugt in lidkantennaher Position bei 2 h, 4 h, 7 h und 11 h auftreten (. Abb. 4.30a,b). Die Ausbreitung ist meist 1–2 mm zentralwärts begrenzt und gewinnt häufig rasch an Tiefe. Eine zentralwärtige Ausbreitung wird seltener beobachtet. Interessanterweise kann der Gewebedefekt der Hornhaut bei intaktem Epithel auftreten und wird bei den häufig indolenten Patienten erst spät erkannt. Eine fortschreitende Ulzeration kann zur Deszemetocele und Hornhautperforation führen. Bei gleichzeitig bestehender RA und Wegener Granulomatose wird häufig (30–40 %) eine begleitende (Epi-)Skleritis beobachtet.
4.6.4Klinik: Augenbeteiligung – vom Leitbefund zur Diagnose
Anamnese
Die Beschwerden bei PUK können sehr variieren und reichen von milden, nahezu reizfreien Zuständen bis zu unerträglich, schmerzhaften Verläufen, v. a. sofern eine Sklera-
4.6.5 Diagnostisches Vorgehen
Aufgrund der hohen Variabilität der Erkrankung gibt es keinen allgemein gültigen Algorithmus zur Diagnostik der PUK. Dadurch erklärt sich, dass die Diagnose oft verzögert gestellt wird. Zur Abgrenzung und zum Ausschluss Infektassoziierter Hornhautulzerationen sollten ggf. mikrobiologische Untersuchungen mit Abstrich bzw. Biopsie erfolgen.
159 |
4 |
|
4.6 • Periphere Hornhautulzeration (engl.peripheral ulcerative keratitis (PUK), marginal corneal ulceration)
Pathophysiologie
Autoimmun, Vaskulitis Trauma
Keratolyse |
|
Alterierte(s) Korneaantigen(e) |
|
|
|
Zelluläre In ltration |
|
|
|
Komplement Aktivierung |
|
Zelluläre und humorale |
MMP/CyK Aktivierung |
|
|
|
|
Immunantwort |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
..Abb. 4.28 Schematische Darstellung der vermuteten Pathophysiologie bei PUK
..Abb. 4.29a,b Nekrotisierende Skleritis. a Tiefe, ulzerative Sklera Nekrose. b Fluoreszenzangiographie des Areals mit Gefäßabbrüchen und umschriebener Vaskulitis. (Aus Feist, 2010)
..Abb. 4.30a,b Periphere ulzerative Keratitis bei rheumatoider Arthritis (RA). a Typische Lokalisation der Ulzeration dargestellt mit Fluoreszein. b Tektonische Keratoplastik bei Versagen konservativer Therapie (Steroidpuls, MTX)
Bakterielle und virale sowie seltener Pilzund Akanthamöbeninfektionen der Hornhaut können sich ebenfalls als ulzerative Keratitis präsentieren. Bei vielen Patienten ist bereits eine systemische Autoimmunerkrankung bekannt.
Die Frage, ob es sich um eine Exazerbation der Grunderkrankung oder eine neu aufgetretene Vaskulitis handelt, muss ggf. durch sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung geprüft werden.
160 Kapitel 4 • Okuläre Oberfläche – nicht infektiös
1 |
Hilfreiche Untersuchungen umfassen |
|||
Laborparameter |
||||
2 |
|
Blutkörperchensenkungsreaktion (BSR) |
||
|
C-reaktives Protein (CRP) |
|||
|
|
Rheumafaktor |
||
3 |
|
Anti-Cyclic Citrullinierte Antikörper (anti-CCP) |
||
|
Antinukleäre Antikörper (ANA) |
|||
|
|
|||
4 |
|
Antinukleäre zytoplasmatische Antikörper (ANCA) |
||
|
Anti-Ro- (SS-A-) und/oder -La-(SS-B-) Antikörper |
|||
5 |
|
Hepatitis B, C Virus |
||
|
Quantiferon-Test |
|||
|
|
Fluorescent-Treponemal-Antikörper (FTA-Abs) |
||
6 |
|
Calgranulin C (bei V. a. Mooren Ulkus) |
||
|
„Relative Dose Response“ (RDR)-Test (bei V. a. |
|||
7 |
-Vitamin-A-Mangel) |
|||
Bildgebende Verfahren |
||||
|
||||
8 |
|
Röntgen: Thorax |
||
|
Röntgen: Sakroiliakal Gelenke, ggf. MRT |
|||
|
|
|||
9 |
-CT: Sinus |
|||
|
Differentialdiagnosen (. Tab. 4.16, |
|||
10 |
. Tab. 4.17) |
|||
|
|
|
||
11 |
4.6.6 |
Therapie |
||
12 |
Die Behandlung autoimmunologischer Erkrankungen des |
|||
|
äußeren Auges ist problematisch. Starre Behandlungssche- |
|||
13 |
mata können nicht vorgegeben werden. Vielmehr muss |
|||
eine individuelle Therapie in enger interdisziplinärer Zu- |
||||
|
||||
14 |
sammenarbeit (u. a. Rheumatologe, Dermatologe, Gastro- |
|||
enterologe) erfolgen. |
||||
15 |
|
Als grundsätzliche Behandlungsziele gelten |
||
1. |
Kontrolle der Entzündung |
|||
|
2. |
Stop der Kollagenolyse |
||
16 |
3. |
Reepithelisierung |
||
4. |
Stromaregeneration |
|||
17 |
5. |
Visusrehabilitierung |
||
Topische Therapie |
||||
|
||||
18 |
Langsam progressive Ulzerationen können häufig erfolg- |
|||
|
reich mit topischem CSA kontrolliert werden. Kurzfris- |
|||
19 |
tige Kontrollen der Befunde sind allerdings notwendig, |
|||
um ein Ansprechen auf die Therapie zu prüfen. Der Be- |
||||
20 |
handlungserfolg lässt sich anhand der rückläufigen, epi- |
|||
thelialen Ulzeration am besten durch Fluoreszeinfärbung |
||||
|
an der Spaltlampe kontrollieren. Klinisch schwieriger ist |
|||
21 |
es, die stromale Ulzeration zu beurteilen, da auch bei the- |
|||
rapeutischem Erfolg die Regeneration nur sehr langsam |
||||
|
||||
22 |
und langwierig verläuft. |
|||
|
Lokal angewendete Wirkstoffe können bei systemischer |
|||
|
Vaskulitis nur unterstützend wirken. Ziele dieser Behand- |
|||
.. Tab. 4.16 Differentialdiagnosen der PUK
Okuläre Infektionen
Bakterien |
Staphylococcus Streptococcus, |
|
Moraxella, Haemophilus u. a. |
Viren |
Herpes simplex, Herpes zoster |
Parasiten |
Akanthamöben |
Pilze |
Candida spec., Fusarien |
|
|
Systemische Infektion |
|
|
|
Bakterien |
Tuberkulose, Syphilis, |
|
Borrelien |
Viren |
Varicella zoster, AIDS, |
|
Hepatitis C |
Parasiten |
Helminthiasis |
Andere (. Tab. 4.15) |
Ulkus Mooren, Hypovita- |
|
minose A, Traumatisch v. a. |
|
postoperativ (Katarakt), |
|
Terrien’s marginale, Degene- |
|
ration, Expositionskeratopa- |
|
thie, Rosazea |
lung sind es, die entzündliche Aktivität und Kollagenolyse zu vermindern bzw. zu stoppen und den protektiven Tränenfilm sowie das Hornhautepithel zu stabilisieren. Bei vielen Patienten liegt eine Tränenfilminsuffizienz vor, die behandelt werden muss. Die Verwendung von hochviskösen Tränenersatzmitteln, wie Methylhydroxypropylcellulose, Carbomere oder Polyvidon (unter Umständen verdünnte Hyaluronsäure, Healon®) kann vorteilhaft sein. Unterstützende Maßnahmen sind die Verordnung einer Seitenschutzbrille und ggf. der Tränenwegsverschluss („Punktum plug“).
Systemische Therapie
Bei rasch progredienten Verläufen drohen Hornhautperforation und ggf. Verlust des Auges. Daher ist eine rasche und relativ aggressive Behandlung notwendig. Da systemische Immunsuppressiva einige Tage bis Wochen bis zum Wirkeintritt benötigen, ist initial eine Kombination mit rasch wirksamen Kortikosteroiden ggf. Cyclophosphamid notwendig, um eine drohende Perforation zu verhindern.
>> Eine Pulstherapie mit intravenöser Applikation wird gegenüber der oralen Gabe bei schwerer Skleritis und Hornhautulzeration vorgezogen.
Besondere Bedeutung kommt der Erkenntnis zu, dass Patienten mit PUK und Systemerkrankung eine deutlich gesteigerte Mortalität aufweisen. Diese war unter Cyclo- phosphamid-Therapie (6 %) deutlich geringer, als ohne Immunsuppression (53 %). In einer Untersuchung bei 34 Patienten mit RA und assoziierter PUK und/oder nek-
161 |
4 |
|
4.6 • Periphere Hornhautulzeration (engl.peripheral ulcerative keratitis (PUK), marginal corneal ulceration)
.. Tab. 4.17 Wichtige Differentialdiagnosen peripherer ulzerativer Keratitis
Differentialdiagnosen |
Charakteristika/Abklärung |
Mooren Ulkus |
Seltene, oft sehr schmerzvolle, periphere Hornhautulzeration, bevorzugt bei anderweitig gesun- |
|
den Männern. Klinisch typisch: „überhängende“ Ulkusränder. Das Ulkus breitet sich zirkumferent |
|
und auch nach zentral (u. U. rasch) aus. Keine Sklerabeteiligung. Häufiger wurden Hinweise auf |
|
parasitäre Erkrankungen nachgewiesen. Labordiagnostik: Eosinophile, IgE, Calgranulin C |
Marginale Hornhaut-Degene- |
Meist wenig symptomatische, periphere Ausdünnung unklarer Ätiologie. Beginnt meist im oberen |
ration Fuchs-Terrien |
nasalen Quadranten. Das Korneaepithel bleibt typischerweise intakt. Histologisch fehlt die Bow- |
|
man-Membran. Keine systemischen Veränderungen. Kürzlich wurde eine Assoziation mit einer |
|
chronisch entzündlichen Hauterkrankung „Erythema elevatum diutinum“ beobachtet (= kutane, |
|
plaquebildende Vaskulitis an Ellenbogen, Knie, Gesäß). |
Hepatitis C |
Bilaterale Ulkus Mooren-ähnliche Hornhautulzera wurden wiederholt bei chronisch verlaufender |
|
Hepatitis C Infektion beobachtet. |
|
Serologische Abklärung |
|
Ulkus und Hepatitis sprechen meist günstig auf die Behandlung mit Interferon-alpha2b an. |
Hypovitaminose Vitamin A |
Bei langfristiger Mangel-/Fehlernährung oder schwerer metabolischer Leberschädigung (Zir- |
|
rhose). (Bilaterale) asymptomatische Keratinisierung und Keratomalazie |
|
Zur Erfassung des Vitamin-A-Status wird der „Relative Dose Response“ (RDR)-Test empfohlen. |
Pellucide marginale Hornhaut- Typischerweise asymptomatische Verdünnung und Vorwölbung der Hornhaut, die inferior |
|
degeneration |
beginnt und langsam progressiv über viele Jahre verläuft. Wird als Variante des Keratokonus |
|
eingeschätzt |
|
Diagnose: Hornhaut Topografie |
|
Cave: Refraktive Hornhautchirurgie |
rotisierender Skleritis wurde eine Reduktion der Mortalität und okulären Morbidität bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie nachgewiesen. Die Progression der okulären Erkrankung wurde unter Immunsuppression deutlich gehemmt (0 % vs. 76 %).In einer retrospektiven Studie bei 38 Patienten mit PUK wurde eine Vaskulitis in 20 der Fälle bioptisch festgestellt. Eine immunsuppressive Therapie erfolgte bei 18 der 20 Patienten, wobei in 17 Fällen keine Progression der Ulzeration auftrat. In einer Fallserie mit 7 Patienten wurde ein positiver therapeutischer Effekt bei PUK unter Einsatz von Cyclophosphamid beschrieben. Interessanterweise wurde keine Assoziation zwischen Krankheitsaktivität der RA und dem Schweregrad der PUK festgestellt. Das Auftreten der PUK war jedoch statistisch signifikant assoziiert mit dem Nachweis von ANA, erhöhten Immunglobulinwerten und reduzierter Albuminkonzentration.
Biologika
Zum Einsatz von Biologika liegen kaum Berichte vor. In Einzelbeobachtungen und kleinen Fallserien wurden gute Effekte unter Infliximab in einer Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht z. T. in Kombination mit Methotrexat berichtet. Bei vielem Patienten war jedoch eine relativ intensive (kurze Applikationsintervalle) Therapie notwendig – und eine Perforation konnte nicht verhindert werden. Die gegenwärtig vorliegenden Ergebnisse zum Einsatz von Biologika rechtfertigen noch keine grundsätzliche Empfehlung zu ihrem Einsatz bei Skleritis oder PUK im Rahmen einer
RA. Dennoch kann in Einzelfällen der Einsatz, insbesondere von TNF-α-Antagonisten und ggf. anti-CD 20 Antikörpern (Rituximab), bei Patienten mit rheumatologischer Grunderkrankung und therapieresistenter entzündlicher Augenbeteiligung eine hochwirksame Behandlungsoption darstellen. Interessanterweise liegen allerdings auch Einzelberichte über PUK vor, die vermutlich auf eine Therapie mit Biologika zurückgeführt wurden.
Chirurgische Maßnahmen
Wird durch konservative Maßnahmen keine ausreichende Behandlung erreicht, droht oder besteht eine Perforation, -können chirurgische Maßnahmen notwendig werden.
Bei fortgeschrittenen Hornhautulzera konnte durch die Resektion von benachbarter Konjunktiva eine Adjutanten Behandlung erreicht werden. Der Eingriff erfolgt unter der Annahme, dass dadurch kollageno-
-reich entfernt werden.
Ist eine Perforation erfolgt, kann bei kleinen Defekten (< 1,5 mm) mit Cyanoacrylat-Gewebekleber eine Überbrückung der Notfallsituation versucht werden. Bei größeren Gewebsdefekten wird eine lamellierende oder perforierende Keratoplastik notwendig (. Abb. 4.31a,b). Da durch die Kollagenolyse häufig ein ausreichend stabiles Wirtsgewebe fehlt, ist die
tektonische Versorgung problematisch. Die häufigsten Komplikationen nach diesem Eingriff sind Epithelisie-lytische Enzyme aus dem gefährdeten Hornhautbe-