4.4.8 Prognose

und TEN werden als eine Krankheitsentität von verschieden schwerer Ausprägung angesehen, die sich hinsichtlich ihrer auslösenden Faktoren und ihres Pathomechanismus nicht unterscheiden (Auquier-Dunant, Mockenhaupt et al. 2002). Im Bereich der Haut finden sich kokardenartige Hautveränderungen und Flecken, die häufig zu einer großflächigen Rötung konfluieren. Auf diesen Läsionen entwickeln sich Blasen, die zur Konfluenz neigen und zu einer teilweise ausgeprägten Hautablösung führen. SJS und TEN werden entsprechend dem Ausmaß der Hautablösung definiert und z. B. vom Erythema exsudativum multiforme majus (EEMM; EEM mit Schleimhautbeteiligung) unterschieden. Dieses weist gut abgrenzbare Kokarden (aus 3 konzentrischen Ringen mit zentraler Blase) in extremitätenbetonter Verteilung auf (. Abb. 4.21), während bei SJS auf einem Exanthem aus Flecken und atypischen Kokarden (weniger scharf begrenzt und konfluierend) Blasen und Erosionen bis zu 10 % der Köperoberfläche (KOF) entstehen (. Abb. 4.22). Die Gesamtoberfläche der betroffenen Haut spielt eine entscheidende Rolle in der Einteilung; bei der TEN beträgt die Hautablösung über 30 % der KOF (. Abb. 4.23), dazwischen ist mit 10 %–30 % Hautablö-

..Abb. 4.21  Typische Kokarden in extremitätenbetonter Verteilung beim EEMM.

sung die SJS/TEN-Übergangsform definiert (. Tab. 4.13) (Bastuji-Garin, Rzany et al. 1993). Diese Reaktionsformen gehen mit hämorrhagisch-erosiven Schleimhautveränderungen einher, die sich im Bereich des Mundes, Rachens, Kehlkopfs bis hin zu den Bronchien, der Nase sowie im

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Genetik

Obwohl schon seit ca. 20 Jahren eine genetische Prädisposition bei Patienten mit schweren Hautreaktionen vermutet wird (Roujeau, Huynh et al. 1987), ließ sich erst in neueren Arbeiten konkret zeigen, dass diese Prädisposition spezifisch für bestimmte Arzneimittel ist und starke ethnische Unterschiede aufweist. So konnte z. B. der hochsignifikante Zusammenhang (100 %) zwischen Carbamaze- pin-induziertem/-er SJS bzw. TEN und HLA-B*1502 bei Han-Chinesen in der Untersuchung von europäischen Patienten nicht bestätigt werden (Lonjou, Thomas et al. 2006). Bei Allopurinol-induziertem/-er SJS bzw. TEN hingegen konnte HLA-B*5801 sowohl bei Han-Chinesen (100 %) als auch bei Europäern (55 %) nachgewiesen werden (Lonjou, Borot et al. 2008). Es handelt sich offenbar um arzneimittelspezifische Reaktionsformen, d. h. ein bestimmter genetisch prädisponierter Patient reagiert nur auf ein spezifisches Arzneimittel mit SJS/TEN. Somit lässt sich feststellen, dass das Risiko für SJS/TEN nicht nur mit der Einnahme hochverdächtiger Medikamente, sondern auch mit einer genetischen Prädisposition in Zusammenhang steht.

Immunologie

SJS/TEN werden als immunologisch mediierte Reaktionen angesehen und sind nach dem heutigen Stand der Wissenschaft multifaktoriell bedingt. Die Immunologie dieser speziellen Hautreaktionen hat sich von der klassischen Theorie der Antigen-Antikörper-Reaktion ausdifferenziert, um neue Konzepte der Hypersensitivitätsreaktion ans Licht zu bringen. Die medikamentöse Therapie ist ein Gleichgewicht zwischen der therapeutischen und schädlichen Medikamentenwirkung. In diesem Kontext sind besonders die Nebenwirkungen rätselhaft (Typ-B-Reaktionen oder „off-Target-Reaktionen“), die durch das Immunsystem verursacht werden und nicht vorhersehbar sind. Jedes Medikament kann theoretisch Typ-B-Reaktionen auslösen, die Frequenz unterscheidet sich jedoch erheblich. Die klinische Erfahrung zeigt, dass Antibiotika, v. a. Sulfonamide sowie Antiepileptika am häufigsten Überempfindlichkeitsreation hervorrufen. Die möglichen Pathomechanismen sind recht komplex und durch hohe immunologische Diversität gekennzeichnet (Haptene, ko-stimmulatorische Agente, Antigene, Immunogene) (Pichler 2003; Pirmohamed, Friedmann et al. 2011). Die Gefahr der Sensibilisierung und der Schwere der klinischen Symptome hängen von dem Aktivierungsgrad des Immunsystems, der Dosis, der Exposition, dem Expositionsweg, der Dauer der Exposition, dem Geschlecht und der immungenetischen Veranlagung (insbesondere HLA-B Allele) (Alfirevic and Pirmohamed 2010) ab.

Um eine Immunantwort auszulösen, sind zwei Vorgänge notwendig, nämlich das Vorhandensein eines Anti-

gens, erfasst durch spezifische T-Zellen Rezeptoren sowie die Reifung von Immunzellen, erfasst durch dendritische Zellen, die wiederrum T-Zellen aktivieren. Der Reifungsprozess bei Medikamenten-Typ-B-Reaktionen kann durch oxidativen Stress oder durch die irreversible Modifikation von Stress-Sensor-Proteinen erfolgen (Mizuashi, Ohtani et al. 2005; Megherbi, Kiorpelidou et al. 2009). Die proHapten Hypothese versucht diesen Vorgang zu beschreiben und postuliert, dass ein chemisch inertes Medikament durch normale Prozesse des Stoffwechsels bioaktivierten werden und dadurch chemisch reaktive Zwischenstufen oder Haptene erzeugen kann. Solche Haptene stellen Reifungssignale für z. B. latente virenspezifische CD8+ Zellen dar, deren Vorhandensein in SJS/TEN pathognomonisch ist (Kano and Shiohara 2009).

SJS/TEN werden, wie bereits erwähnt, als immunologisch mediierte Reaktionen angesehen, in der Dermis überwiegen CD4+, in der Epidermis CD8+ T-Zellen. Man kann daher SJS/TEN vergleichbar einer Graft-versus-Host- Erkrankung (GvHD) als T-Zell-vermittelte Reaktion auffassen. Zytotoxische T-Zellen (CD8+) können, verstärkt durch das Freisetzen von Perforinen und Zytokinen (z. B. Tumornekrosefaktor (TNF-α), Apoptoseprozesse initiieren. Die akute Nekrose der Keratinozyten bei SJS/TEN wird auf einen solchen ausgedehnten Prozess zurückgeführt. Dabei ist zu beachten, dass es bei diesen CD8+ Zellen zu einer Oberflächenmarkerkonversion von CD45RA auf CD29 kommt, was auf eine verstärkte Antigenstimulation hindeutet (Edward J. Holland 1996). Allerdings konnte mittlerweile gezeigt werden, dass eines der wichtigsten Zytokine in der Akutphase von SJS/TEN das kationische Protein Granulysin ist, da es die stärkste Zytotoxizität in der Blasenflüssigkeit von Patienten mit SJS/TEN aufwies. Seine Konzentrationen in der Blasenflüssigkeit lagen in einer 2- bis 4-fachen Größenordnung höher als die von anderen zytotoxischen Proteinen (Perforin, Granzym B oder löslichem Fas-Liganden) und die Reduktion von Granulysin reduzierte die Toxizität. Zudem korrelierte die Konzentration von Granulysin in der Blasenflüssigkeit positiv mit dem Schweregrad der Erkrankung, d. h. sie war höher bei Patienten mit TEN verglichen mit SJS. Daraus ließe sich der Schluss ziehen, dass Granulysin ein Marker für den Schweregrad von SJS/TEN ist und einen Angriffspunkt für potentielle Therapien bietet (Chung, Hung et al. 2008).

4.5.4 Klinik

Klinik der okulären Beteiligung

Die für die Patienten oftmals schweren Folgeerscheinungen manifestieren sich regelmäßig an den Augen. Sie resultieren aus den funktionellen/histologischen Veränderungen des konjunktivalen Epithels, die mit Trockenheit