4.3 • Graft-versus-host-disease (GVHD) (engl. graft-versus-host disease)
4.3.3 Ätiologie und Pathogenese
Die GVHD ist durch eine immunologische Reaktion der Spenderzellen gegen den Empfänger bedingt. Sie ist durch Immundefizienz und Immundysregulation gekennzeichnet und kann fast alle Organsysteme betreffen. Die Pathophysiologie der GVHD ist teilweise noch nicht vollständig verstanden. Der wichtigste Risikofaktor für das spätere Auftreten einer chronischen GVHD ist die akute GVHD (Wolff et al., 2011). Bei der akuten GVHD geht man derzeit von einem Drei-Phasen-Modell bei der Pathogenese aus:
1.Den ersten Schritt stellt die Aktivierung von Antigenpräsentierenden Zellen durch die Gewebsschädigung im Rahmen der Grunderkrankung und der HSCTKonditionierung dar. Das geschädigte Empfängergewebe reagiert mit einer Produktion von sog. „danger signals“ in Form von proinflammatorischen Zytokinen, wie TNF-α, Interleukin 1 und 6 sowie anderen Chemokinen und einer veränderten Expression von Adhäsionsmolekülen, HLA-Antigenen und kostimulatorischen Molekülen auf Antigen-präsentierenden Zellen des Empfängers (Matzinger, 2002).
2.Der zweite Schritt der GVH-Reaktion ist die Proliferation und Differenzierung von Spender-T-Lymphozyten als Reaktion auf Antigen-präsentierende Zellen des Empfängers, was durch die sog. „danger signals“ der ersten Phase verstärkt wird (Shlomchik et al., 2007).
3.In der dritten Phase kommt es zu einer Kaskade von zellulären Mediatoren (u. a. zytotoxische T-Lympho- zyten und natürliche Killer-Zellen) und löslichen pro-inflammatorischen Faktoren (TNF, IFN, NO), die zu einer verstärkten Inflammation und Gewebsschädigung führt (Welniak et al., 2007; Ferrara und Deeg, 1991).
Bei der okulären akuten GVHD scheinen Interaktionen von Spender-Lymphozyten mit Histokompatibilitäts-An- tigenen des Empfängers eine Rolle zu spielen. Im Rahmen der okulären chronischen GVHD kommt es typischerweise zur Inflammation im Bereich der Tränendrüse, die zu Obstruktion der Tränendrüsenausführungsgänge und zur Fibrose und Atrophie des Drüsengewebes führt. Daher kann es zu einer schweren Benetzungsstörung und persistierender Entzündungsaktivität kommen. Für die Fibrose scheinen u. a. CD34+ Fibroblasten verantwortlich zu sein (Ogawa et al., 2009). Darüber hinaus treten Inflammation und Fibrose im Bereich der Konjunktiva sowie der Lider und Lidkanten auf. T-Zellen und Makrophagen spielen für die konjunktivale Inflammation und Keratinisierung eine Rolle (Rojas et al., 2005). Th1-assoziierte Chemokine sind in der Konjunktiva von Patienten mit chronischer GVHD nachgewiesen worden (Westekemper et al., 2010).
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4.3.4 Klinik
Klinik der okulären Graft-versus-host- disease
Die Augen und ihre Adnexe sind bei 50 bis 80 % der GVHD-Patienten betroffen und damit ein häufiger Manifestationsort der GVHD.
>> Eine alleinige okuläre Manifestation der GVHD ist selten; in den meisten Fällen sind weitere Organsysteme betroffen (Filipovich et al., 2005; Kim et al., 2009).
Die akute okuläre GVHD manifestiert sich meistens in Form einer Konjunktivitis. Prinzipiell können jedoch nahezu alle okulären Gewebe betroffen sein (. Tab. 4.4), sodass auch an Manifestationen im Bereich des hinteren Augenabschnittes gedacht werden muss: Im Rahmen der akuten GVHD sind u. a. zelluläre Glaskörperinfiltrationen sowie posteriore Skleritis mit exsudativer Aderhautamotio beschrieben worden (Kim, 2006; Kim et al., 2009). Eine pseudomembranöse Konjunktivitis kann sowohl bei der akuten als auch bei der chronischen GVHD auftreten.
Die chronische GVHD stellt überwiegend eine schwere Augenoberflächenerkrankung mit Keratokonjunktivitis sicca dar, da sie die Tränendrüse, die Konjunktiva, die Lider/Lidkanten und die Kornea betrifft (Ogawa und Kuwana, 2003; Kim et al., 2009).
In vielen Fällen sind alle drei Phasen des Tränenfilms gestört durch
a)die Hyposekretion der Tränendrüse,
b)die verminderte Mukusbildung aufgrund der reduzierten Becherzellzahl und
c)die Störung der Lipidschicht bei Meibomdrüsendys-
funktion,
was eine schwere Benetzungsstörung zur Folge hat.
Typische Befunde sind chronische (teilweise vernarbende und pseudomembranöse) Konjunktivitis, (persistierende) Hyperämie der Bindehaut (. Abb. 4.10), Hornhautstippung, filiforme Keratopathie, (persistierende) Hornhautepitheldefekte und -ulzera, korneale Verdünnung und Vernarbung (. Abb. 4.11), Blepharitis mit Teleangiektasien der Lidkante und Veränderungen der Lidhaut (Hypound Hyperpigmentierungen, Pseudoptosis, . Abb. 4.10) (Kim, 2006; Kim et al., 2009, Hessen und Akpek, 2012; Anderson und Regillo, 2004). Hornhautperforationen sind möglich, die aufgrund der häufig bei den Patienten vorliegenden kornealen Hypästhesie teilweise verzögert bemerkt werden (. Abb. 4.11). Durch die Hornhautkomplikationen kann es zu schwerwiegender Sehminderung und Erblindung kommen.
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Kapitel 4 • Okuläre Oberfläche – nicht infektiös |
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.. Tab. 4.4 GVHD-Manifestationen im Bereich des Auges und seiner Adnexe |
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Lokalisation |
Befund |
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Allgemein |
Pseudoptosis, vermehrtes Blinzeln, Photophobie, Visusminderung |
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Tränendrüsen |
Vernarbung, reduzierte Tränenproduktion |
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Tränenwege |
Vernarbung der Tränenpünktchen |
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Lider |
Periorbitale Hyperpigmentierung, Hyperkeratose, Erythem, Ödem, Teleangiektasien, Trichiasis, Narbenentro- |
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pium, anteriore und posteriore Blepharitis, Obstruktion der Meibom-Drüsen |
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Konjunktiva |
Hyperämie, Chemosis, serosanguinöses Exsudat, Pseudomembranöse Konjunktivitis, subtarsale Vernarbung/ |
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Fibrose, Nekrosen mit Becherzellverlust, lidkantenparallele Falten (LIPCOF) |
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Sklera |
Episkleritis, Skleritis; posteriore Skleritis |
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Kornea |
Keratopathia superficialis punctata, Keratopathia filiformis, Abschilferung des Epithels, Hypästhesie, superiore |
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limbale Keratitis, persistierende/rezidivierende Erosio corneae, Verdünnung, Vernarbung, Ulkus mit/ohne |
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Perforation, Vaskularisation, Kalzifikation |
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Vorderkammer |
Zelluläre Infiltration |
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Glaskörper |
Zelluläre Infiltration |
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Aderhaut |
Aderhautschwellung, seröse Aderhautabhebung |
..Abb. 4.10a–d Okuläre Manifestationen der chronischen GVHD im Bereich der Lider und der Bindehaut. a Anteriore und posteriore Blepharitis mit Sekretstau und Atrophie im Bereich der Meibomdrüsen (Pfeil) und Teleangiektasien der Lidkante (Pfeil), b Pseudoptosis, Liderythemund -Schwellung, Rötung und Teleangiektasien, c Hyperämie (als Zeichen der inflammatorischen Aktivität, Pfeil) und Fibrose der subtarsalen Bindehaut (Pfeil), d Hyperämie der bulbären Bindehaut
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4.3 • Graft-versus-host-disease (GVHD) (engl. graft-versus-host disease)
..Abb. 4.11a–d Korneale Beteiligung bei okulärer chronischer GVHD. a Schwere Keratopathia superficialis punctata bei deutlicher Tränenfilmstörung (nach Anfärbung mit Fluoreszein und Blaulicht-Beleuchtung), b Keratopathia filiformis, c persistierende Erosio corneae und Hornhautvernarbung und -verdünnung nach Ulkus corneae, d perforiertes areaktives Hornhautulkus bei einem Patienten mit GVHD und herabgesetzter Hornhautsensibilität
Klinik der Systemerkrankung
Die GVHD kann sich an vielen Organsystemen manifestieren. Während bei der akuten GVHD die Haut, der Gastrointestinaltrakt und die Leber betroffen sein können, sind bei der chronischen GVHD weitere Manifestationsorte wie die Mundund Genitalschleimhäute, die Haut (inkl. Haare und Nägel), das muskuloskleletale System (Faszien, Muskeln, Gelenke), die Lunge und das Zentralnervensystem möglich (Filipovich, 2008; Wolff et al. 2011; . Tab. 4.5).
4.3.5 Diagnostik
Die Anamnese spielt neben dem klinischen Bild für die Diagnosestellung eine wichtige Rolle, da das Auftreten einer Konjunktivitis bzw. einer schweren, therapierefraktären Keratokonjunktivitis sicca nach HSCT auf das Vor-
liegen einer GVHD hindeuten kann. Ein weiterer Hinweis für eine mögliche okuläre GVHD ist eine GVHD anderer Organsystemen, insbesondere der Haut oder Mundschleimhaut. Die ophthalmologische Diagnostik sollte Visusbestimmung, Spaltlampenuntersuchung, SchirmerTest (ohne Lokalanästhesie), Vitalfärbungen, Bestimmung der Tränenfilmaufrisszeit (Break-up time) sowie Tensiomessung und Funduskopie in Mydriasis (je nach Befund und Symptomen, ggf. in größeren Abständen) umfassen. Weitere Spezialdiagnostik kann nach Bedarf und Verfügbarkeit ergänzend sinnvoll sein, entweder zur Therapieoptimierung und Verlaufskontrolle oder im Rahmen von klinischen Studien (z. B. Bestimmung der kornealen Sensitivität, Meibomdrüsen-Diaphanoskopie, Osmolaritätsmessung des Tränenfilms, Farnkrauttest, Konfokalmikroskopie, Fotodokumentation). Im Rahmen der vom US-amerikanischen National Institute of Health (NIH)
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Kapitel 4 • Okuläre Oberfläche – nicht infektiös |
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.. Tab. 4.5 Manifestationsorte und -formen der chronischen GVHD |
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Organsystem |
Mögliche GVHD-Manifestationen |
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Augen/Adnexe |
. Tab. 4.4 |
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Haut |
Lichen ruber planus-ähnliches Exanthem, fleckiges Exanthem, Poikilodermie oder Morphea-ähnliche |
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Hautveränderungen, ausgeprägte Schuppung, Hypound Hyperpigmentierungen, Verlust von Hautan- |
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hangsorganen. Spätstadium: Lichen sclerosus, sklerodermoide Hautveränderungen |
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Mundschleimhaut |
Erythematöse, lichenoide und ulzerierende Veränderungen, Mukozelen, Mundtrockenheit durch die |
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Destruktion der Speicheldrüsen. Langzeitverlauf: Gingivitis, Parodontose, Karies, Zahnverluste |
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Genitalschleimhäute |
Lichenoide Veränderungen mit Synechien, Ulzerationen und Fissurenbildung |
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Gastrointestinaltrakt |
Chronische Durchfälle, Malabsorptionssyndrom, Schluckstörungen, Erbrechen |
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Leber |
Cholestase, Hepatitis-ähnliches Bild |
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Lunge |
Progrediente Obstruktion in Form einer Bronchiolitis obliterans, lymphozytäre Alveolitis (seltener), |
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interstizielle Fibrose, Bronchiolitis obliterans organisierende Pneumonie (BOOP) |
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Muskuloskeletales System |
Bewegungseinschränkungen der (großen) Gelenke durch Fasciitis und tiefe Hautsklerose |
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Peripheres/zentrales |
Myositisoder Myasthenia gravis-ähnlich, immunvermittelte Neuropathien, Muskelkrämpfe; zerebro- |
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Nervensystem |
vaskuläre Komplikationen, Demyelinisierung, immun-vermittelte Enzephalitis |
initiierten Konsensus-Konferenzen wurden in den letzten Jahren Diagnosekriterien der GVHD publiziert, die im Rahmen der österreichisch-deutsch-schweizerischen Konsensus-Konferenz 2009 für die okuläre chronische GVHD zusammengefasst wurden (Dietrich-Ntoukas et al., 2012, . Tab. 4.6). Die Diagnose kann i. d. R. aufgrund der Anamnese und der vorliegenden okulären Befunde gestellt werden (. Tab. 4.6). In unklaren Fällen oder bei Patienten ohne Vorliegen einer sonstigen GVHD-Manifestation kann eine Bindehautbiopsie zur Diagnosesicherung beitragen (. Tab. 4.6). Die okuläre GVHD zeigt sich bei Kindern mit vergleichbaren Befunden. Bei Kindern ist es wichtig, vermehrt auf indirekte Zeichen wie Photophobie, Augenreiben, Sekretbildung zu achten und bei der (Fremd-)Ana- mnese gezielt danach zu fragen.
Um den Schweregrad der okulären chronischen GVHD zu dokumentieren, eignet sich das vom NIH-Kon- sensus vorgeschlagene Comprehensive Organ Scoring System (Filipovich et al., 2005; . Tab. 4.7).
Differentialdiagnostik
Die GVHD muss insbesondere von Folgen der (Ganzkör- per-)Bestrahlung und Chemotherapie im Rahmen der Grunderkrankung und der Konditionierung vor HSCT sowie von Infektionen, Medikamentennebenwirkungen und anderen Autoimmunerkrankungen abgegrenzt werden. Bestrahlung und Chemotherapie können eine Keratokonjunktivitis sicca auslösen oder verstärken. Die Patienten haben aufgrund der GVHD-assoziierten Immundefizienz und der in vielen Fällen notwendigen systemischen medikamentösen Immunsuppression eine erhöhte Infektneigung: Es kann vermehrt zu bakteriel-
len und viralen Infektionen oder Reaktivierungen (z. B. durch Herpes zoster, Herpes simplex und Cytomegalovirus) kommen. In Zweifelsfällen sollte daher ein Keimnachweis bzw. -ausschluss angestrebt werden, wobei berücksichtigt werden muss, dass auch Infektionen und GVHD gleichzeitig vorliegen können. Weitere Differentialdiagnosen sind prinzipiell andere chronische Konjunktivitiden, wie z. B. das vernarbende Schleimhautpemphigoid oder die schwere chronische atopische Konjunktivitis – das klinische Bild unterscheidet sich jedoch meistens deutlich. Eine retinale Mikroangiopathie ist meistens durch die häufig vorliegenden (steroidinduzierten) Begleiterkrankungen, wie Diabetes mellitus und arterielle Hypertonie und/oder eine vorangegangene Bestrahlung, bedingt. Weitere steroidinduzierte, nicht GVHD-bedingte okuläre Befunde sind eine
(subcapsuläre) Katarakt sowie eine okuläre Hypertension bzw. Glaukomerkrankung.
4.3.6 Therapie
Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit der HämatoOnkologie und anderen involvierten Fachgebieten ist bei der Diagnostik und Therapie von GVHD-Patienten sehr wichtig. Die topische Therapie der akuten okulären GVHD erfolgt i. d. R. mit topischen Steroiden (Robinson et al., 2004; Wolff et al., 2010) und symptomatisch mit Tränenersatzmitteln. Da i. d. R. andere Organsysteme stärker betroffen sind, erhalten die Patienten eine intensive systemische Therapie, die sich normalerweise auch auf die Augensymptomatik auswirkt. Patienten mit chronischer okulärer GVHD sind aufgrund der schweren Augeno-
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4.3 • Graft-versus-host-disease (GVHD) (engl. graft-versus-host disease)
.. Tab. 4.6 Diagnostische Kriterien für okuläre GVHD
2.1 Distinkte Befunde der okulären chronischen GVHD, alleine |
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Neu aufgetretene Symptome: trockene, schmerzende Augen, |
nicht ausreichend für die Diagnose einer chronischen GVHD |
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Fremdkörpergefühl |
(nach Filipovich et al., 2005; Filipovich, 2008; Baird und Pavletic, |
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Vernarbende Konjunktivitis |
2006) |
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Keratokonjunktivitis sicca |
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– Keratopathia superficialis punctata mit konfluenten Arealen |
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Ausschluss von Infektionen |
2.2 Andere Befunde, die als Teil der GVHD gesehen werden |
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Photophobie |
können, wenn die Diagnose einer chronischen GVHD bestätigt |
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Periorbitale Hyperpigmentierung |
ist (nach Baird und Pavletic, 2006). |
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Blepharitis (Erythem, Ödem der Lider) |
2.3 Diagnostische Kriterien, alleine ausreichend für die Dia- |
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Schirmer-Test < 5 mm (ohne Anästhesie)b oder |
gnose okuläre GVHD bei Patienten, die GVHD an mindestens |
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neu aufgetretene Keratokonjunktivitis sicca (Befunde und |
einem anderen Organsystem haben (nach Kim et al., 2009; Kim, |
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Symptome) bei Schirmer-Test von 6–10 mm |
2006) |
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2.4. Diagnostische Kriterien für GVHD-assoziierte Keratokon- |
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Symptome der Keratokonjunktivitis sicca |
junktivitis sicca (nach Couriel et al., 2006) |
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Schirmer-Test < 5 mmb |
–Keratitis
*entwickelt für klinische Studien; a Die Diagnosestellung einer chronischen GVHD erfordert eine positive Biopsie oder ein Ergebnis im Schirmer-Test von < 5 mm. b Da die Ergebnisse des Schirmer-Tests durch verschiedene Einflussfaktoren verändert sein können, sollten sie im Zusammenhang mit der Gesamtsituation des Patienten beurteilt werden.
.. Tab. 4.7 Dokumentation des Schweregrades der okulären chronischen GVHD nach dem Comprehensive Organ Scoring System (Filipovich et al., 2005)
Score 0 Keine Symptome
Score 1 Milde Symptome oder asymptomatische Zeichen des trockenen Auges
Score 2 Mäßige Symptome des trockenen Auges, die teilweise Aktivitäten des täglichen Lebens einschränken, mehr als dreimal tägliche Applikation von Augentropfen erfordern oder Punctum Plugs, ohne Visuseinschränkung
Score 3 Schwere Symptome des trockenen Auges, die Aktivitäten des täglichen Lebens einschränken oder Erwerbsunfähigkeit aufgrund okulärer Symptome oder Visusverlust
berflächenerkrankung und der häufig persistierenden Entzündungsaktivität oft therapierefraktär. Die Evidenz bezüglich der ophthalmologischen Therapie ist sehr gering (Dietrich-Ntoukas et al., 2012). Eine multimodale, individuell abgestimmte Therapie nach Stufenschema ist sinnvoll: Hierbei reicht das Spektrum von Basismaßnahmen (Schutzbrillen, Vermeidung von Expositionsund Risikofaktoren etc.) bis hin zu invasiveren Therapien (. Tab. 4.8). Bei der meistens notwendigen Therapie mit Tränenersatzmitteln, visköseren Gele und Augensalben sollten aufgrund des zytotoxischen Effektes von Konservierungsmitteln auf die Augenoberfläche konservierungsmittelfreie Präparate verwendet werden. Bei kornealen Epitheldefekten sind nach Möglichkeit phosphathaltige
Präparate zu vermeiden, um die Gefahr von kornealen Verkalkungen zu vermindern, die bei GVHD-Patienten erhöht zu sein scheint.
Bei der Mehrzahl der Patienten zeigt sich eine persistierende inflammatorische Aktivität, die sich z. B. in Form von Hyperämie der Bindehaut, Injektion im Bereich der Lidkante und Rötung der Lider zeigen kann. Es ist bei der chronischen GVHD entscheidend, nicht nur die Benetzungsstörung, sondern auch die Inflammation zu therapieren. Dieses ist kurzfristig wie auch bei der akuten GVHD mit topischen Steroiden möglich, für die Langzeittherapie sind Ciclosporinhaltige Augentropfen (z. B. 0,05 %) sinnvoll, da sie nicht nur die inflammatorische Aktivität reduzieren können, sondern auch die SiccaSymptomatik u. a. durch Verbesserung der Tränendrüsenfunktion und der Becherzelldichte langfristig bessern (Wang et al., 2008). Neben der üblichen zweimal täglichen Applikationsfrequenz kann in schweren, therapieresistenten Fällen eine dreibis viermal tägliche Applikation sinnvoll sein (Dastjerdi et al., 2009). Ein weiterer Ansatz ist die bereits prophylaktische Gabe von Ciclosporinhaltigen Augentropfen nach HSCT, um das Auftreten einer okulären GVHD nach Möglichkeit zu vermeiden – Nachweise über die Wirksamkeit stehen jedoch noch aus (Hessen und Akpek, 2012). In schweren Fällen und bei Therapieresistenz mit persistierender inflammatorischer Aktivität oder akuter Exazerbation der okulären GVHD ist in enger Abstimmung mit der Hämato-Onkologie ggf. auch eine Anpassung bzw. Umstellung der systemischen immunmodulatorischen bzw. immunsuppressiven Therapie notwendig.