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110 Kapitel 3 • Okuläre Oberfläche – infektiös
..Abb. 3.32a,b Kultur. Akanthamöben-Trophozoiten auf NN-Agar, Bildung einer Amöbenfront (a), Akanthamöben-Trophozoiten und eine Zyste in Flüssigkultur (b)
Phasenkontrast) sichtbar. Um das Vorliegen einer AK tatsächlich auszuschließen, sollten die Kulturen aber zumindest eine Woche inkubiert werden.
Alternativ können Akanthamöben auch in Zellkulturflaschen mit einer bodendeckenden Suspension von Bakterien in PBS kultiviert werden (. Abb. 3.32b).
In Kultur bilden die Akanthamöben (je nach Nahrungsknappheit) etwa innerhalb von einer Woche Zysten. Diese Zysten können für eine grobe morphologische Identifizierung herangezogen werden. Grundsätzlich lassen sich innerhalb der Akanthamöben drei morphologische Gruppen unterscheiden. Als Erreger der AK treten vor allem Vertreter der Gruppe II (. Abb. 3.33a,b) in Erscheinung, sehr viel seltener Vertreter der Gruppe III (. Abb. 3.33c). Vertreter der Gruppe II haben polygonale Zysten mit 3–7 sog. Zystenarmen, Vertreter der Gruppe III sind rundlich und haben keine klar unterscheidbaren Zystenarme. Die Gruppe I mit ihren sehr viel größeren und meist sternförmigen Zysten spielt vermutlich keine Rolle als Erreger von Infektionen beim Menschen.
Molekularbiologie
Wenn eine rasche Diagnose oder eine Genotypisierung des Erregers angestrebt wird, sollte ein molekularbiologischer Nachweis (PCR, eventuell mit anschließender Sequenzierung) durchgeführt werden. Inzwischen stehen verschiedene PCR-Protokolle zum spezifischen Nachweis von Akanthamöben zur Verfügung, allerdings gibt es bis heute keine kommerziellen Testkits. Weit verbreitet ist die Amplifikation eines Fragments der 18S rDNA, bei der sich das Amplifikat für die Genotypisierung eignet.
Differentialdiagnostik (. Tab. 3.6)
Im ersten Stadium der Infektion ist die AK sehr leicht mit einer bakteriellen oder einer Herpes-simplex-Keratitis zu verwechseln. Im zweiten Stadium ähnelt das klinische Bild jenem einer durch Pilzinfektion verursachten Keratitis bzw. eines Hornhautgeschwürs.
3.5.6 Therapie
Das Ziel der derzeitigen Standard-Therapie (. Tab. 3.7) ist neben der Eradikation des Erregers die Kontrolle der Entzündung und der okulären Schmerzen, die Identifizierung und Mitbehandlung von Begleitoder Folgeinfektionen sowie die Erhaltung bzw. Wiederherstellung des Visus. Leider steht bis heute kein spezifisch gegen Akanthamöben wirksames Therapeutikum zur Verfügung.
Standard
Die erste erfolgreiche Behandlung wurde durch eine Kombination aus topischem Dibromopropamidin, PropamidinIsethionat (Brolene) und Neomycin erreicht. In den 1990er Jahren wurde dann das hoch-zystizide polymere Biguanid Polyhexamethylen-Biguanid (PHMB) zur topischen Therapie der AK etabliert. Chlorhexidin-Diglukonat (CHX), ein Bisbiguanid, hat ebenfalls gute zystizide Wirkung und ist etwas weniger toxisch. Derzeit gilt das Entfernen des infizierten Gewebes mit anschließender langfristiger lokaler Kombinationstherapie aus PHMB (oder CHX) mit Propamidin-Isethionat (PI) als Therapie der ersten Wahl, Durch das Entfernen des infizierten Materials wird nicht
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3.5 • Akanthamöben-Keratitis (AK) (engl. Akanthamoeba keratitis)
..Abb. 3.33a–c Morphologische Vielfalt der Acanthamoeba-Zysten im Phasenkontrast. Gruppe II: Fünfeckige Zyste (a), viereckige Zyste (b), Gruppe III: runde Zyste (c)
.. Tab. 3.6 Differentialdiagnostisch wichtige Charakteristika der Akanthamöben-Keratitis (AK) zur Abgrenzung gegenüber anderen Infektionen
Andere |
Abklärung/Charakteristika der Akanthamö- |
Infektionen |
ben-Keratitis |
Herpes |
„Pseudodendritiforme“ Epitheliopathie, Epi- |
simplex- |
theldefekte ohne terminale kölbchenartige |
Keratitis |
Auftreibungen, ein Ringinfiltrat ist möglich, |
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Endothel nicht betroffen ( Abschn. 3.2) |
Bakterielle |
Stromale Infiltrate multifokal (nicht mo- |
Keratitis |
nofokal), ein Ringinfiltrat ist möglich, kein |
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Hypopyon ( Abschn. 3.3) |
Pilz-Keratitis |
Deutliche Epitheldefekte, perineurale stro- |
|
male Infiltrate, ein Ringinfiltrat ist möglich, |
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pyramidenförmiges Hypopyon |
nur die Parasitenlast verringert, sondern auch die Tiefenwirksamkeit der Substanzen erhöht. PHMB und CHD werden i. d. R. in 0,02%iger Lösung (200 μg/ml) in steriler physiologischer Kochsalzlösung eingesetzt. Die minimale zystizide Konzentration von PHMB liegt bei 2 μg/ ml, wird also bei den topisch angewendeten Lösungen 100fach überschritten. PI ist eine Substanz aus der Gruppe der aromatischen Diamidine und wird zur topischen Therapie in 0,1%iger Lösung eingesetzt. Alternativ kann das Propamidin-Homolog Hexamidin-Di-Isethionat (HDI), das eine etwas stärkere zystizide Wirkung hat als PI, mit PHMB oder CHX kombiniert werden. Auch die Diamidine werden i. d. R. gut vertragen, jedoch kann sich bei längerer Anwendung eine toxische Keratopathie einstellen, die sich nach Absetzen der Therapie aber meist deutlich bessert. PHMB und PI müssen zu Beginn der Therapie stündlich alternierend eingetropft werden und zwar tagsüber und nachts gleichermaßen. Nach frühestens 48 Stunden kann auf 4–6 mal täglich reduziert werden, um die Nebenwirkungen möglichst gering zu halten.
>> Insgesamt sollte die Therapie über 6 Monate fortgeführt werden, da Rezidive häufig sind.
In vielen Fällen hat sich die zusätzliche Gabe von Antibiotika bewährt und zwar nicht nur, um mögliche Begleitinfektionen in den Griff zu bekommen. Neomycin beispielsweise hat sowohl auf PI als auch auf PHMB einen additiven Effekt, was deren Wirksamkeit gegen Akanthamöben betrifft, führt jedoch oft zu toxischen oder hypersensitiven Reaktionen, sein Einsatz in der AK-Therapie ist deshalb umstritten. Auch eine antifungale Zusatztherapie, etwa mit Voriconazol oder anderen Triazolen, scheint die Wirksamkeit von PI und PHMB zu erhöhen.
Anti-inflammatorische (nach Möglichkeit nicht-stero- idale) und immunsupprimierende Substanzen sollten erst einige Wochen nach Beginn der antimikrobiellen Therapie zusätzlich gegeben werden, damit es nicht zu einer unkontrollierten Vermehrung der Amöben kommt. Eine perforierende Keratoplastik sollte grundsätzlich erst nach erfolgreicher Lokaltherapie vorgenommen werden. Die Infektion sollte bereits vollständig ausgeheilt und die Patienten zumindest 3 Monate ohne Symptomatik sein. Eine Keratoplastik ersetzt in keinem Fall die medikamentöse Therapie.
Untersuchungsintervalle
>> Da theoretisch eine einzige im Stroma überlebende Zyste zu einem Wiederaufflammen der Infektion führen kann, sollte der Therapieerfolg regelmäßig kontrolliert werden und zwar auch noch bis etwa
6 Monate nach dem Abklingen der Symptome.
Bei noch florider Infektion sind Kontrollen alle 1–2 Wochen sinnvoll, nach abgeschlossener Therapie sind monatliche Untersuchungen ausreichend.
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Kapitel 3 • Okuläre Oberfläche – infektiös |
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.. Tab. 3.7 Gegen Akanthamöben wirksame Substanzen |
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Substanz |
Empfohlene |
Wirkmechanismus |
Amöbizid |
Zystizid |
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Dosierung |
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Standard |
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Kationische Antiseptika |
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Polyhexamethylen-Biguanid |
0,02 % stündlich |
Erhöhen Durchlässigkeit der Zell- |
+ |
+ |
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(PHMB) |
(später 6×/d) |
membran, schädigen die Atmungs |
|
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Chlorhexidin-Diglukonat (CHX) |
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enzyme |
+ |
+ |
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|||
|
Alexidin-Dihydrochlorid |
0,01 % |
|
+ |
+ |
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Myristamidopropyl-Dimethylamin |
0,005 % |
Schädigt vermutlich die Zellmem- |
+ |
+ |
|
(MAPD) |
|
bran |
|
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|
Aromatische Diamidine |
|
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|
|
Propamidin-Isethionat (PI) |
0,1 % stündlich |
Inhibieren die S-Adenosylmethio- |
+ |
Bedingt |
|
Hexamidin-Di-Isethionat (HDI) |
(später 6×/d) |
nin-Decarboxylase, interagieren mit |
+ |
Bedingt |
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den Nukleinsäuren |
|||
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Dibromopropamidin |
0,15 % |
|
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|
|
Pentamidin-Isethionat |
0,2 % |
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|
|
Aminoglykoside |
|
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|
Neomycin |
0,5 % |
Additiv auf Biguanide und Diami- |
amöbostatisch |
|
|
Paromomycin |
2,5 % |
dine; schädigen die Zellmembran |
+ |
|
|
|
|
|||
|
Triazole |
|
|
|
|
|
Voriconazol |
1 % (oder 200 mg |
Additiv auf Biguanide und Diami- |
|
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|
|
oral bid) |
dine |
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Neue Entwicklungen |
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|
Alkylphosphocholine |
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|
Miltefosin |
0,006 % |
Schädigt die Zellmembran |
+ |
+ |
|
Imidazole |
|
|
|
|
|
Miconazol |
1 % |
Greifen in Sterol-Stoffwechsel ein |
Amöbostatisch |
|
|
Clotrimazol |
1 % |
|
Amöbostatisch |
|
|
Andere |
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|
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|
|
Dimethylsulfoxid (DMSO) |
3 % |
Additiv auf PI und CHX |
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Povidon-Jod |
3 %–10 % |
Wirkt oxidierend |
+ |
|
|
Azithromycin |
0,1 % |
Inhibiert Proteinsynthese |
Amöbostatisch |
|
|
Phenothiazine |
0,5 % |
Inhibiert Proteinsynthese |
Amöbostatisch |
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Probleme
Aufgrund der relativ hohen Toxizität der derzeit in der Therapie eingesetzten Mittel und der daraus resultierenden umständlichen und zeitaufwendigen Art der Anwendung, ist die Compliance der Patienten meist niedrig. Komplikationen treten außerdem durch bakterielle Kound Superinfektionen (i. d. R. gramnegative Bakterien), durch das meist monatelange Persistieren der abgetöteten Amöben im Gewebe sowie durch Therapieversagen auf. Letzteres steht oft in Zusammenhang mit der Bioverfügbarkeit der
verwendeten Substanzen, allerdings sind auch bereits Resistenzen sowohl gegen PI als auch gegen HDI bekannt. Ein weiteres Problem ist, dass viele Substanzen nicht tatsächlich zystizid, sondern lediglich zystostatisch sind.
>> Akanthamöben-Zysten sind umso widerstandsfähiger, je reifer sie sind, allerdings variiert die Widerstandsfähigkeit zwischen den verschiedenen Akanthamöben-Stämmen beträchtlich.