14.7Systemische Immunsuppression bei Vaskulitis

S. Winterhalter, N. Stübiger, U. Pleyer

14.7.1 Einleitung

Patienten mit retinaler Vaskulitis und intraokularer Entzündung leiden häufig an einer hiermit assoziierten systemischen Vaskulitis. Diese wurde häufig bereits diagnostiziert. Bei vielen Patienten stellt jedoch der Ophthalmologe die Erstdiagnose und erhält damit die Aufgabe eine mögliche Systemerkrankung auszuschließen. Die zugrunde liegende Systemerkrankung und deren vorhandener Schweregrad sind letztendlich ausschlaggebend für die Wahl der Therapie.

Eine retinale Vaskulitis tritt typischerweise auf mit:

▬Gefäßeinscheidungen

▬Gefäßleckagen

▬Vitritis

▬Intraretinale Hämorrhagien

▬Makulaödem

Komplikationen bei unzureichender Behandlung sind:

▬Gefäßverschlüsse

▬Neovaskularisationen

▬Optikusatrophie

▬Ischämische Makulopathie

▬Zystoides Makulaödem

▬Traktionsamotio

Hochdosierte Steroide sind das Haupteinsatzgebiet in der Akutphase bei nicht-infektiösen Vaskulitiden. Ein langsames Ausschleichen der Steroide soll ein Wiederaufflammen der Entzündung verhindern. Hierbei kann gleichzeitig die Steroidschwellendosis bestimmt werden. Die Steroidschwellendosis ist diejenige Steroiddosis, bei der ein Wiederaufflammen der Entzündung zu sehen ist. Liegt die Steroidschwellendosis über der Cushingdosis, besteht die Indikation zur Einleitung einer anderweitigen immunmodulierenden/immunsuppressiven Therapie.

Ebenso besteht die absolute Indikation zum Einsatz einer anderweitigen immunmodulierenden Therapie bei Erkrankungen mit schlechter Prognose ohne langfristige

Immunsuppression und bei Patienten mit Kontraindikationen gegen Steroide.

Bei der Wahl des Immunsuppressivums sind die Begleiterkrankungen des Patienten zu beachten. Eine Therapie mit Methotrexat oder Cellcept ist z.B. für Patienten mit Leberzirrhose wenig geeignet. Eine bestehende Niereninsuffizienz oder Hypertonus stellen dagegen relative Kontraindikationen gegen Ciclosporin A dar. Weiterhin muss bedacht werden, dass durch eine systemische Immunsuppression Tumorerkrankungen induziert werden können. Daher empfiehlt sich eine internistische Untersuchung inklusive Leber-, Nierenparameter, Entzündungsparameter und Blutbild zum Ausschluss von Kontraindikationen vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie.

Da die herkömmlichen Immunsuppressiva (MTX, Azathioprin, Mycophenolat Mofetil, Ciclosporin A) erst nach 4-6 Wochen ihren vollen Wirkungseintritt zeigen, sollte eine überlappende Steroidtherapie oder Immunsuppression bei Immunsuppressionswechsel erfolgen. Unter immunsuppressiver Therapie sind regelmäßige internistische und Laborkontrollen erforderlich, um mögliche Nebenwirkungen rechtzeitig behandeln und abfangen zu können. Dementsprechend ist eine enge Zusammenarbeit zwischen Patient, Ophthalmologen und Internisten erforderlich, auch weil das Auge häufig nur einen Manifestationsort einer systemischen Vaskulitis darstellt. Über die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie sind sehr gute Aufklärungsbögen für Patienten wie behandelnde Ärzte zu jedem Immunsuppressivum zu erhalten (http://www. rheumanet.org).

In den letzten Jahren bieten neue Wirkstoffgruppen wie z.B. Biologica vielversprechende Möglichkeiten insbesondere bei Therapie refraktären Verläufen. Die Kosten dieser Therapeutika sind jedoch erheblich bei meist fehlenden Langzeitverläufen, sodass sich primär der Einsatz eines bekannten Immunsuppressivums empfiehlt. Wenn keine ausreichende Befundbesserung durch die Wahl eines Immunsuppressivums zu erreichen ist, muss entweder eine Kombinationstherapie oder eine Therapieumstellung überlegt werden. Häufig lassen sich ruhige Befunde mit einem Immunsuppressivum und gleichzeitiger Low-do- se-Steroidtherapie erreichen. Calcineurininhibitoren wie CSA und Tacrolimus lassen sich gut mit Antimetaboliten wie Methotrexat, Azathioprin und Mycophenolat mofetil kombinieren. Eine Kombinationstherapie kann helfen, systemische Nebenwirkungen zu reduzieren. Wenn eine immunsuppressive Therapie initiiert wird, muss bei jüngeren Patienten die Frage nach der Familienplanung angesprochen werden. MTX ist z.B. teratogen, sodass unter der Therapie und 3 Monate nach Absetzen des Medikamentes bei Frauen wie bei Männern eine sichere Schwangerschaftsverhütung erfolgen muss. Dagegen sind

14.7 · Systemische Immunsuppression bei Vaskulitis

Schwangerschaften unter CSA und Azathioprin möglich. Glukokortikoide sind nach neueren Untersuchungen nicht mehr mit einem erhöhten Risiko der Gaumenspaltbildung assoziiert. In Abhängigkeit von Therapiedauer und Dosis kann die Behandlung mit Glukokortikoiden jedoch zu intrauterinen Wachstumsverzögerungen, Frühgeburt und postpartalem Steroidentzug führen. Zu Fragen von Schwangerschaft und medikamentöser Therapie stehen Institute für Reproduktionstoxikologie zur Verfügung (z.B. http://www.reprotox.de)

14.7.3 Kortikosteroide

Nach der Entdeckung der Kortikosteroide 1935 durch Edward Kendall wurden diese erstmals 1949 zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis durch Hench eingesetzt. Steroide bilden immer noch den Grundstein zur Behandlung vieler Akutsituationen entzündlicher Erkrankungen. Um unerwünschte Nebenwirkungen zu reduzieren und die Bioverfügbarkeit zu erhöhen, wurden die unterschiedlichsten Präparate entwickelt.

Wirkmechanismus

Kortikosteroide entfalten ihre Wirkung durch die Bindung an »glucocorticoid-response elements« (GREs). GREs kontrollieren direkt die Transkription verschiedener mRNAs und die Translation von Proteinendprodukten. Die antiphlogistische Wirkung der Glukokortikoide entsteht durch eine Lysosomenmembranstabilisierung und verringerte Leukozytenund Mastzelleinwanderung ins Gewebe. Die Synthese von Prostaglandinen, Leukotrienen und Thromboxanen sowie Interleukinfreisetzung wird behindert. Als Spätwirkung treten eine Hemmung der T-Lymphozyten und eine generalisierte Lymphopenie auf. Die Zahl der Monozyten, eosinophilen wie auch basophilen Granulozyten wird verringert. Im Gegensatz dazu steigt die Zahl der neutrophilen Granulozyten im Blut aber nicht im lokalen Entzündungsgebiet an.

Applikation und Nebenwirkungen

Bei einer längerfristigen Behandlung mit oralen Steroiden sollte an eine Osteoporoseprophylaxe sowie ggf. Magenulkusprophylaxe gedacht werden. Die Patienten müssen vorher auf die möglichen Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen und Heißhunger aufmerksam gemacht werden. In ausgeprägten Fällen kann es zur Steroidpsychose kommen. Unter Therapie sind regelmäßige Blutdruckund Blutzuckermessungen erforderlich. Um systemische Nebenwirkungen zu umgehen, können auch subkonjunktivale Steroiddepots, die bei der fibrinösen Uveitis z.B. eine ausgezeichnete Wirksamkeit zeigen, verabreicht werden. Bei milder intermediärer Uveitis mit ge-

ringer peripherer Vaskulititis und geringem Makulödem können parabulbär verabreichte Steroide sehr wirkungsvoll sein. Intravitreal appliziertes Triamcinolon oder intravitreale Pellets sind weitere Alternativen.

14.7.4Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

In den siebziger Jahren konnte gezeigt werden, dass NSARs die Prostaglandinsynthese hemmen. Alle NSARs werden zügig im gastrointestinalen System absorbiert und erreichen nach 0,5 bis 5 h ihre höchste Serumkonzentration. NSARs sind zu 90% im Serumprotein gebunden und werden über den Leberstoffwechsel metabolisiert. Da NSARs Cyclooxygenaseinhibitoren sind, hemmen sie die Prostaglandinsynthese. NSARs werden häufig postoperativ als Augentropfen zur Verhinderung eines Makulaödems eingesetzt. Sie kommen zur Behandlung von Episkleritis und Skleritis zum Einsatz. Falls jedoch z.B. die Episkleritis oder Skleritis im Rahmen einer schwerwiegenden Allgemeinerkrankung wie der Wegener-Granulomatose auftritt, können NSARs in keinem Fall die erforderliche Immunsuppression ersetzen. Im Rahmen der Uveitisbehandlung haben NSARs einen eher niedrigen Stellenwert.

14.7.5 Sulfasalazin

Nach oraler Einnahme wird Sulfasalazin von Darmbakterien in Sulfapyridin, ein langwirkendes Sulfonamid, und 5-Amino-Salizylsäure gespalten. Sulfapyridin wird fast vollständig resorbiert, während 5-Amino-Salizylsäure im Darm verbleibt, wo es bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen seine lokalen antiphlogistischen Effekte entfalten kann. Als mögliche Wirkmechanismen der Komplettsubstanz werden ein antibiotischer Effekt im Darm mit Veränderung der Mikroflora, eine Beeinflussung des Prostaglandinstoffwechsels und eine immunsuppressive Wirkung diskutiert. Bei HLA-B27-assoziier- ten Uveitiden kann versucht werden die Schubhäufigkeit durch Sulfasalazin zu senken. Hierzu sollte Sulfasalazin jedoch nur eingesetzt werden, wenn noch keine Komplikationen der Uveitis aufgetreten sind.

14.7.6 Immunsuppressiva ( Tab. 14.11)

Alkylierende Substanzen

Wirkmechanismus

Cyclophosphamid und Chlorambucil alkylieren Purine in DNA und RNA und führen dadurch zum Zelltod.

Hierdurch wird die Anzahl von aktivierten T- und B- Lymphozyten für Monate reduziert. Die T-Helferzellen werden in ihrer Funktion unterdrückt.

Cyclophosphamid (Cytoxan)

Pharmakokinetik und Applikation. Cyclophosphamid wird gut absorbiert und dann durch hepatische mikrosomale Enzyme in multiple Metaboliten gespalten, wovon das Phosphoramid-Mustard als aktivster Metabolit gesehen wird. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Nieren. Der Metabolit Acrolein scheint hauptverantwortlich für die urologische Toxizität zu sein. Die gleichzeitige Gabe von Cyclophosphamid und Allopurinol oder Cimetidin sollte vermieden werden, da hierdurch der Cyclophosphamidmetabolismus gesteigert wird. Cyclophosphamid wird oral in einer Dosierung von 1-3 mg/ kg KG verabreicht. Die Dosierung einer intravenösen Pulstherapie beträgt 10-15 mg/kg KG alle 3-4 Wochen. Der therapeutische Effekt liegt bei Leukozytenwerten zwischen 3.000 und 4.000/μl. Die täglich verabreichte orale Therapie ist wirksamer, aber auch häufiger mit Nebenwirkungen vergesellschaftet.

Nebenwirkung und Monitoring. Die häufigste Nebenwirkung ist eine Dosis abhängige Knochenmarksdepression, die in 70% bei täglicher Einnahme auftritt, reversibel ist und häufiger bei über 65-jährigen vorkommt. Es besteht ein erhöhtes bakterielles Infektionsund Sepsisrisiko, wenn die Leukozytenzahlen unter 2.500/ μl sinken.

Patienten unter Cyclophosphamidtherapie sollen viel trinken, um das Risiko einer Hämaturie oder hämor- 14 rhagischen Zystitis zu minimieren. Um das Risiko des Blasenkarzinoms zu reduzieren, ist die gleichzeitige Einnahme von 2-Mercaptoethansulfonat (Mesna) unbedingt erforderlich. Vor Therapie mit Cyclophosphamid muss eine Kryokonservierung von Spermien oder Eizellen bei jungen Patienten in Erwägung gezogen werden, weil die Therapie zu Sterilität führen kann. Da ein erhöhtes Risikos für eine Pneumocystis-carinii- Pneumonie besteht, muss über eine Prophylaxe z.B. mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol nachgedacht werden. Weitere Nebenwirkungen sind Alopezie in 50%, Übelkeit und Erbrechen.

Aufgrund der hohen Toxizität empfehlen sich wöchentliche Blutbild und Nierenparameterkontrollen in der Initialphase mit darauf folgenden monatlichen Kontrollen. Bei Auftreten einer Hämaturie sollte das Cyclophosphamid abgesetzt werden und eine urologische Konsultation erfolgen, falls die Hämaturie über 3-4 Wochen persistiert. Bei einer milden Knochenmarkdepression sollte die Dosierung in 25bis 50-mg-Schritten gesenkt werden. Bei schwerer Knochenmarkdepression muss die Therapie unterbrochen werden.

Chlorambucil (Leukeran)

Pharmakokinetik und Applikation. Die orale Bioverfügbarkeit variiert zwischen 56-100%, wobei die gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Bioverfügbarkeit erhöht. Chlorambucil wird in einer Dosierung von 0,1-0,2 mg/ kg KG (6-12 mg/Tag) verabreicht.

Nebenwirkung und Monitoring. Das Nebenwirkungsprofil ist dem Cyclophosphamid sehr ähnlich. Im Gegensatz zu Cyclophosphamid treten unter Chlorambucil jedoch weder Blasenkarzinom noch Nausea und Alopezie auf.

Azathioprin (Immurek, Imuran)

Azathioprin befindet sich bereits seit den 1960er Jahren im Gebrauch und wurde erstmals 1966 ophthalmologisch eingesetzt.

Wirkmechanismus. Azathioprin ist ein Purin-Nucleosid- Analogon, das als Prodrug des 6-Mercaptopurins zuerst in dieses umgewandelt werden muss. Nach Umwandlung hemmt es mehrere Enzyme des Purinstoffwechsels und beeinflusst vor allem die DNA-Synthese. Auf immunologischer Ebene reduziert Azathioprin die Anzahl der peripheren T- und B-Lymphozyten sowie die gemischte Lymphozytenreaktivität. Die Interleukin-2-Synthese und die IgM-Produktion werden ebenfalls reduziert.

Pharmakokinetik und Applikation. Azathioprin wird oral sehr gut absorbiert. Die interindividuelle Schwankungsbreite des Azathioprinmetabolismus kann jedoch bis zu 4fach differieren. Da der Azathioprinmetabolismus von der Xanthinoxidase abhängig ist, sollte eine gleichzeitige Allopurinolgabe vermieden werden, da diese die Xanthinoxidase inhibiert. Azathioprin wird in einer Dosierung zwischen 1-3 mg/kg KG verabreicht, wobei die effektivste Dosierung bei 2 mg/kg KG zu liegen scheint.

Nebenwirkung und Monitoring. Eine reversible Knochenmarksdepression, die in hohen Dosen möglich ist, kann als schwerwiegendste Nebenwirkung auftreten. Eine Hepatotoxizität tritt in weniger als 2% auf. Gastrointestinale Beschwerden mit Nausea und seltener Erbrechen können in bis zu 25% gefunden werden. Die Leberwerte (Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase) sollten mindestens alle 12 Wochen kontrolliert werden. Wenn die Grenzwerte um das 1,5fache überschritten werden, sollte die Azathioprindosis in 25bis 50-mg- Schritten reduziert werden. Bei einer Leberenzymerhöhung über das 5fache sollte die Azathioprinmedikation zumindest pausiert werden bis zur Leberwertnormalisierung.

14.7 · Systemische Immunsuppression bei Vaskulitis

Cyclosporin A (CSA, Sandimmun)

CSA ist ein 11 Aminosäurenpeptid, das von dem Pilz Beauvaria nivea gebildet wird. CSA hemmt die T-Zell- Aktivierung, indem die Transkription von Interleukin-2 und anderen Zytokinen (IL-3, IFN-α, TNFα und -β) und die Expression des Interleukin-2-Rezeptors beeinflusst wird.

Pharmakokinetik und Applikation. Die Absorption des CSA variiert erheblich. Es sind zwei Präparationsformen vorhanden: Die Mikroemulsion (optoral) des CSA bietet eine bessere Bioverfügbarkeit als die Gelatinekapseln. Dementsprechend sind die beiden Verabreichungsformen nicht bioäquivalent und können nicht einfach gegeneinander ausgetauscht werden. CSA wird über die Leber metabolisiert und in die Galle ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt ca 8 h mit einer Variationsbreite von 5-18 h. CSA wird in einer Dosierung von 2-5 mg/ kg KG täglich auf 2 Dosen verteilt verabreicht. Die Maximaldosis beträgt 10 mg/kg KG/Tag, worunter jedoch bei nahezu allen Patienten nephrotoxische Effekte auftreten.

Nebenwirkungen und Monitoring. Aufgrund des relativ kleinen therapeutischen Fensters bei interindividuellen CSA-Spiegelschwankungen sind regelmäßige Talspiegelkontrollen vor der morgendlichen Einnahme zu empfehlen, zumindest bis zur optimalen Dosisanpassung. Das therapeutische Fenster liegt bei einem Talspiegel zwischen 120-150 ng/ml Serumkonzentration. Die CSADosierung richtet sich jedoch nach der Entzündungsaktivität, sodass keine strenge Spiegeleinstellung bei allen Patienten erforderlich ist. Falls es zu Überoder Unterdosierungen kommen sollte, findet eine Spiegelanpassung üblicherweise in 25-mg-Schritten statt. Weitere typische Nebenwirkungen des CSA neben der Nephrotoxizität mit Kreatininsteigerungen sind: Blutdrucksteigerungen, Gingivahyperplasie, Hirsutismus, Hepatotoxizität, Tremor, Parästhesien, Myalgien und Hypomagnesiämie.

Tacrolimus (FK 506, Prograf)

Tacrolimus ist ein Makrolidantibiotikum, das vom Pilz Streptomyces tsukubaensis produziert wird, und erstmalig 1984 entdeckt wurde. Der Wirkmechanismus des Tacrolimus auf T-Lymphozyten ist dem CSA ähnlich, wobei Tacrolimus eine ca 10fach größere Wirksamkeit in vivo und in vitro besitzt.

Pharmakokinetik und Applikation. Die gastrointestinale Absorption des Tacrolimus ist unvollständig und variabel und kann durch eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert werden. Tacrolimus wird über das Cytochrom-P450-System metabolisiert. Bei gesunden Patienten beträgt die Halbwertszeit 34,8+-11,4 h. Das

Medikament kann in oraler oder intravenöser Form verabreicht werden. Bei oraler Verabreichung beträgt die Dosierung zwischen 0,15 und 0,3 mg/kg KG/Tag, wobei eine Initialdosis mit 0,05 mg/kg KG/Tag ausreichend sein kann.

Nebenwirkungen und Monitoring. Das Nebenwirkungsprofil von Tacrolimus ist dem CSA sehr ähnlich. Renale Funktionseinschränkungen treten in ca. 28% auf, neurologische Symptome in 21%, gastrointestinale Symptome in 19% und Hyperglykämien in 13%. Hypertonus, Hypomagnesiämie, Tremor, Kopfschmerzen, Schlafstörungen und Parästhesien sind weitere typische Nebenwirkungen.

Voclosporin

Voclosporin ist ein Calcineurin-Inhibitor der nächsten Generation, der sich durch eine Modifikation der funktionellen Gruppe am Aminosäurerest an Position 1 des Ciclosporin-Moleküls auszeichnet. Dadurch besitzt Voclosporin ein besser vorhersagbares pharmakokinetisches Profil als CSA bei einer 3- bis 4fach höheren pharmakologischen Aktivität und besserer renaler Verträglichkeit. Im Rahmen des LuminateProgrammes erwies sich Voclosporin 0,4 mg/kg KG zweimal tgl. als wirksam und gut verträglich. Das Medikament steht kurz vor der Zulassung in den USA und Europa zur Behandlung der aktiven, nichtinfektiösen, intermediären, posterioren oder Panuveitis.

Methotrexat (MTX, Metex, Lantarel)

Wirkmechanismus. Methotrexat (MTX) zählt als Folsäureantagonist zu den Antimetaboliten und hat eine 100fach größere Affinität zur Dihydrofolsäurereduktase als das natürliche Substrat. Hierdurch wird die Bildung von S- Adenosylmethionin behindert, einem Methylgruppendonator für Phospholipide, Proteine, RNA und DNA. Die folatunabhängige Wirkung beruht auf einer Freisetzung von Adenosin aus Monozyten, das eine Einwanderung von Zellen in entzündete Gewebe und die Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen (TNF-α, IL-8, IL-12) hemmt und damit einen antiinflammatorischen Effekt ausübt. Wahrscheinlich beruht die Wirksamkeit bei Tumoren vorwiegend auf dem antiproliferativen Effekt, während bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen der folatunabhängige Wirkmechanismus im Vordergrund steht.

Pharmakokinetik und Applikation. MTX wird typischerweise in einer Dosis zwischen 7,5 und 25 mg einmal pro Woche verabreicht. Bei oraler Gabe ist zu bedenken, dass bis zu 35% des MTX bereits vor Absorption durch die intestinale Flora metabolisiert worden sein kann. Um gegebenenfalls eine größere Wirksamkeit zu erzielen

und um die Nebenwirkungen zu minimieren, kann eine Umstellung auf eine subkutane oder intramuskuläre Verabreichung sinnvoll sein. Die typischerweise nach oraler Gabe angegebene Nausea kann durch Gabe von 5 mg Folat 24-48 h nach oraler MTX-Gabe gebessert werden. Die Elimination des MTX erfolgt hauptsächlich renal. Die Halbwertszeit beträgt 3-10 h und kann bei höheren Dosen auf 8-15 h verlängert sein.

Nebenwirkungen und Monitoring. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Hepatotoxizität, Zytopenie und interstitielle Pneumonie. Leberwerterhöhungen treten in 15% der Patienten auf. Zu einer Leberzirrhose kommt es jedoch nur in 0,1% unter MTX-Therapie. Aufgrund der Hepatotoxizität sollten die Patienten auf ein Alkoholverbot unter Therapie hingewiesen werden. Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Nausea, Stomatitis und Anorexie treten in 5-25% der behandelten Patienten auf. Alopezie und Hautausschlag kommen seltener vor. Wenn in den Laborroutinekontrollen bei 2 aufeinander folgenden Terminen die Leberwerte (Aspartat-Amino- transferase, Alanin-Aminotransferase) erhöht sind, sollte eine Dosisreduktion erfolgen.

Mycophenolatmofetil (MMF, Cellcept, Myfortic)

Wirkmechanismus. MMF ist ein neueres Immunsuppressivum, das 1995 als Abstoßungsprophylaxe nach Organtransplantation eingeführt wurde. Es inhibiert ähnlich wie Azathioprin die Purinneosynthese. MMF wirkt hauptsächlich auf T- und B-Lymphozyten. Es verhindert die Lymphozytenproliferation und supprimiert die Antikörpersynthese, interagiert mit den Gefäßendothelien

14 und verhindert das Einwandern von Leukozyten in den Inflammationsbereich.

Pharmakokinetik und Applikation. MMF weist eine sehr hohe orale Bioverfügbarkeit auf, sollte aber auf nüchternen Magen eingenommen werden. Es ist das Prodrug der Mycophenolsäure, die renal eliminiert wird. Plasmaspiegelmessungen zur Beurteilung einer ausreichenden Dosierung und Vermeidung von Toxizität sind möglich. Bei gleichzeitiger Therapie mit z.B. Aciclovir oder Ganciclovir kann die renale Elimination von MMF erniedrigt sein. Gleichzeitiger Gebrauch von Antazida kann dagegen die gastrointestinale Absorption des MMF’s vermindern. Die beste Wirksamkeit von MMF scheint bei einer Tagesdosis von zweimal 1 g zu liegen (500 mg Kapseln). Die Maximaldosis von 3 g/Tag sollte nicht überschritten werden. Alternativ zum MMF, das unter dem Handelsnamen Cellcept zu erhalten ist, kann Myfortic (Myco- phenolat-Natrium) gegeben werden. Myfortic besitzt ein günstigeres Nebenwirkungsprofil als Cellcept und ist als 360-mg-Tabletten erhältlich.

Nebenwirkung und Monitoring. Gastrointestinale Beschwerden (Bauchschmerzen, Nausea, Erbrechen und Diarrhoe) werden in bis zu 31% angegeben. Seltene aber schwerwiegende Nebenwirkungen können Leukopenie, Hepatotoxizität, Sekundärtumoren und Sepsis sein.

Biologica

Die molekularbiologische Forschung konnte in den letzten Jahren viele Kaskaden von inflammatorischen Prozessen identifizieren. Zytokine werden von Lymphozyten und Makrophagen produziert und gelten als Schlüsselmoleküle von Entzündungskaskaden. Hierzu gehören der Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α), Interferon-γ (IFN-γ), Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2) und Interleukin10 (IL-10). Mit der Identifizierung von Zytokinen wurden und werden in zunehmendem Maße immunmodulierende Substanzen hergestellt, die rekombinante Antikörper oder Antagonisten von spezifischen Zytokinen oder deren ZelloberflächenRezeptoren sind. Da diese neuen Substanzklassen von kultivierten Zellen hergestellt werden, werden sie Biologica genannt. Biologica werden im Vergleich zu traditionellen Immunsuppressiva meist gut vertragen, verursachen aber auch weitaus höhere Kosten.

Interferone

Wirkmechanismus. Interferon α (IFNα) wird als Antwort auf virale Infektionen hauptsächlich von plasmozytären, dendritischen Zellen sezerniert. TNFα und IFN α interagieren, sodass es zu einer Kreuzregulation kommt. Durch eine Funktionshemmung und Reduktion der plasmozytären, dendritischen Zellen reduziert TNFα z.B. die IFN-α-Spiegel. Diese und weitere Studienergebnisse geben Anlass zu der These, dass entweder die Suppression von TNFα oder aber die Boosterung von IFNα eine geeignete Therapie der Uveitis posterior darstellen. Weiterhin erklären sich hierdurch die beobachteten Medikamtennebenwirkungen der Lupus artigen Reaktionen durch IFNα-Therapien aufgrund erhöhter IFNα-Spiegel. Interferone wirken durch die Zunahme der Anzahl und Aktivität von natürlichen Killerzellen, der Normalisation der Anzahl von γ-δ T-Zellen und der Zunahme des löslichen TNF-Rezeptors. Weitere Wirkungen beruhen auf der Hochregulation der regulatorischen T-Zellen und der Inhibition der IL-17-exprimierenden Lymphozyten. Es werden die Typ-I-Interferone, IFNα-2a, IFNα-2b und IFNβ, vom Typ-II-Interferon, dem IFNγ, unterschieden. IFNα ist für die Therapie der viralen Hepatitis, myeloproliferative Erkrankungen, verschiedene solide Tumoren und dem Lymphom zugelassen. Für IFNβ liegt eine Zulassung für die Multiple Sklerose vor. Im Augenbereich wird das IFNα-2a zumeist mit großem Erfolg in der Therapie des Morbus Behçet eingesetzt. Die Ansprechrate beträgt ca. 83-92%. Die idiopathische Panuveitis, inter-

mediäre Uveitis, Serpiginosa, Birdshot, Vogt-Koyanagi- Harada-Syndrom und die sympathische Ophthalmie sind weitere mögliche Indikationen. Hierfür variieren die Ansprechraten in der Literatur mit 59-100%. Schlecht zu therapierende, entzündliche Makulaödeme sprechen häufig sehr gut auf IFN an.

Applikation. In der Uveitistherapie wird hauptsächlich das IFNα-2a verwendet. Verschiedene Therapieregime werden beschrieben:

1.Beginn mit 6 Mio IE/Tag und nachfolgendem Ausschleichen auf 3 Mio IE/Tag 2- bis 3-mal/Woche mit gleichzeitigem Ausschleichen der systemischen Steroide.

2.Beginn mit 3-4,5 Mio IE/Tag und gleichzeitiger hochdosierter systemischer Steroidtherapie. Die vorhergehende immunsuppressive Medikation wird vor Therapiebeginn mit IFN abgesetzt. Wenn Patienten für 6-12 Monate rezidivfrei sind, kann ein Versuch des IFN-Ausschleichens mit nachfolgendem Auslassversuch erfolgen. Dieses scheint 20-40% der Patienten zu betreffen mit Remissionsphasen zwischen 7-58 Monaten.

Nebenwirkungen. Unter grippeartigen Symptomen leiden 90-100% der Patienten Diese sind unangenehm, sprechen jedoch für ein Ansprechen auf die Therapie. Weitere Nebenwirkungen sind milde Leukopenie (30%), Alopezie (10%) und Depression (8%). Bei <1% der Patienten treten Autoantikörper(anti-ds-DNA, Schilddrüsen-AK), Epilepsie, Pruritus, Diarrhoe, Hypotension, Leberenzymerhöhung, Psoriasis und Arthralgie/ Fibromyalgie auf.

TNFα-Blocker

TNFα ist ein proinflammatorisches Schlüsselzytokin in der Pathogenese vieler inflammatorischer Erkrankungen inklusive der nichtinfektiösen Uveitis. Vor dem Gebrauch von TNFα-Blockern müssen systemische Infektionen und Tuberkulose ausgeschlossen werden. Ob das Risiko von multipler Sklerose und Lymphomen durch TNFα-Blocker erhöht wird, ist unklar.

zEtanercept (Enbrel)

Wirkmechanismus. Etanercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein aus 2 extrazelluären humanen p75-TNF- Rezeptoren und dem Fc-Fragment des humanen IgG1. Es bildet instabile Komplexe mit der löslichen Form des TNFα, bevor es an seine Rezeptoren bindet. Die Neutralisation ist daher nur transient. Etanercept wurde 2000 von der FDA zur Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Hierfür wie auch für die ankylosierende Spondylitis, juvenile idiopathische Arthritis und Psoriasisarthritis konnte die Effektivität von Etanercept nachgewiesen wer-

den. Retrospektive Studien zeigten jedoch eine eindeutig geringere Wirksamkeit des Etanercepts auf die Uveitis als Infliximab und Adalimumab. Die Ansprechrate der Uveitis auf Etanercept scheint bei ca 50% zu liegen. Nicht ganz klar ist, ob Etanercept auch Uveitisschübe auslösen kann. Unter Etanercepttherapie konnten zumindest in unterschiedlichen Publikationen erste Schübe und neue Komplikationen gesehen werden.

Applikation. Etanercept wird üblicherweise 2- bis 3-mal wöchentlich subkutan mit 25 mg appliziert

zInfliximab (Remicade)

Wirkmechanismus. Infliximab ist ein monoklonaler, chimärer humaner Maus-IgG1-Antikörper des TNFα¸ das die lösliche und membrangebundene Form des TNFα bindet. Es wurde 1999 für die Therapie des M. Crohn und der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Infliximab zeigte mit ca 90% in unterschiedlichsten Publikationen gute Wirksamkeit bei der anterioren und posterioren Uveitis. 17-20% der therapierefraktären Uveitiden zeigen jedoch ebenfalls kein Ansprechen auf Infliximab.

Pharmakokinetik und Applikation. Infliximab wird bei Erwachsenen als Induktionstherapie intravenös nach 0, 2 und 6 Wochen in einer Dosierung zwischen 3-5 mg/ kg KG verabreicht. Die »loading dose« kann je nach Erkrankung variieren und bei Kindern höher sein. Nach der Induktion wird es alle 4-8 Wochen je nach klinischem Verlauf in einer Dosierung zwischen 3-10 mg/kg KG gegeben. Die Halbwertszeit von Infliximab beträgt 10d, aber seine biologischen Effekte persistieren für 2 Monate.

Nebenwirkungen. Das Risiko von allergischen Infusionsreaktionen ist bei Infliximab höher als bei Etanercept aufgrund der Mauskomponente. Infliximab sollte daher nur unter ärztlicher Überwachung in Notfallbereitschaft gegeben werden. Einige Kliniker geben gleichzeitig Antimetabolite oder Glukokortikoide, um das Risiko einer MedikamentenAntikörperEntwicklung zu verringern. Lupusartige Reaktionen mit Erhöhung von antinukleären Antikörpern oder Antikörpern gegen dsDNS sind ebenfalls möglich.

zAdalimumab (Humira)

Wirkmechanismus. Adalimumb ist ein vollständig humanisierter, monoklonaler IgG1-Antikörper gegen TNFα. Wie Infliximab bindet es effektiv die lösliche und Membran gebundene Form von TNFα. Adalimumab wurde 2002 von der FDA zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Adalimumab zeigte in unterschiedlichen Publikationen mit 80-90% gute Wirksamkeit hinsichtlich Uveitis anterior und posterior.

Applikation. Die Dosierung von Adalimumab beträgt üblicherweise 40 mg subkutan alle 2 Wochen. Dieses erlaubt stabilere Wirkstoffkonzentrationen über den Zeitverlauf als unter Infliximab. Eine Steigerung auf wöchentliche Applikationen ist möglich.

Nebenwirkungen. Da Adalimumab ein vollständig humanisierter Antikörper ist, besteht ein geringeres Risiko für eine medikamenteninduzierte Antikörperbildung. Falls sich unter Therapie ein Nachlassen der Wirksamkeit zeigen sollte, kann eine Umstellung auf einen der anderen TNFα-Blocker versucht werden. Golimumab ist der zuletzt entwickelte vollständig humanisierte, monoklonale TNFαBlocker. Bisher sind nur publizierte Daten zu rheumatologischen Erkrankungen erhältlich. Certolizumab pegol ist ein pegyliertes Fab-Fragment eines humanisierten anti- TNF-monoklonalen Antikörpers und wurde bisher für die Therapie des Morbus Crohn zugelassen

Anti-Interleukin-Therapie

zDaclizumab (Zenapax)

Wirkmechanismus. Daclizumab ist ein humanisierter, monoklonaler Antikörper des IL-2-Rezeptors (insbesondere der 55kDa-α-Kette des IL-2-Rezeptorkomplexes, bekannt als Tacoder CD25-Untereinheit). Die Substanz wurde zur Behandlung und Abstoßungsprophylaxe nach Organtransplantationen entwickelt und hierfür auch 1999 zugelassen. Der Hersteller, Roche, ließ jedoch aus kommerziellen Gründen die Zulassung zum 1.1.2009 zurückziehen. Bhat et al konnten eine Uveitisstabilisierung unter Daclizumab bei 15 von 17 Patienten mit vorhergehendem Therapieversagen erreichen. Sen et al fanden unter Daclizumabthera-

14 pie eine Reduktion des Vorderkammerzellbefundes um 2 Stufen bei 4 von 6 Patienten mit JIA assoziierter anteriorer Uveitis. Die nichtinfektiöse Uveitis intermedia, posterior, Panuveitis und auch die Birdshotretinopathie scheinen ebenfalls gut auf Daclizumab anzusprechen. Nussenblatt et al berichteten 2005 über 15 Patienten mit nichtinfektiöser Uveitis intermedia, posterior oder Panuveitis, die unter der vorhergehenden Immunsuppression einen ruhigen Befund aufwiesen und nachfolgend auf Daclizumab umgestellt wurden. Bei 10 der 15 Patienten konnte die begleitende Steroidmedikation unter Beibehaltung eines ruhigen Befundes reduziert werden.

Pharmakokinetik und Applikation. Daclizumab wird intravenös verabreicht. In unterschiedlichen Publikationen betrug die Dosierung 1-8 mg/kg KG in einer Konzentration von 25 mg/5 ml alle 2-4 Wochen. Die in vivoHalbwertszeit beträgt 20 Tage.

Nebenwirkungen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schlaflosigkeit, Obstipation, Diarrhoe, Übelkeit, Erbre-

chen, Tremor, arterielle Hypertonie und erhöhtes Risiko für Infektionen. In seltenen Fällen kann es zu schweren anaphylaktischen Reaktionen kommen.

zAnakinra (Kineret)

Wirkmechanismus. Anakinra ist ein rekombinanter, humanisierter IL-1-Rezeptorantikörper. Bisher gibt es zu Anakinra wenige klinische Erfahrungen in der Therapie der Uveitis. Anakinra ist bereits für die Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassen, scheint hierfür aber weniger effektiv zu sein als TNFαBlocker. Eine gute Effektivität wird gegen die Kryopyrin assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) wie das Muckle-Wells-Syndrom beschrieben, da diese Erkrankungen mit einer Erhöhung des IL-1β einhergehen.

Applikation. Die Dosierung von Anakinra beträgt für Erwachsene 100 mg/Tag, subkutan appliziert. Kinder werden mit einer Dosierung von 1-2 mg/kg KG/Tag behandelt, wobei die Maximaldosis ebenfalls 100 mg/Tag beträgt

Nebenwirkungen. Häufig treten lokale Reaktionen an der Einstichstelle auf. Infektiöse Komplikationen wie Infekte der oberen Luftwege, Herpes labialis und Gastroenteritiden müssen beachtet werden

zRituximab (Rituxin)

Wirkmechanismus. Rituximab ist ein monoklonaler, chimärer, humanisierter Mausantikörper, der gegen das CD20- Oberflächen-Glykoprotein normaler B-Lympho- zyten gerichtet ist. Der Antikörper ist ein IgG1-Kappa- Immunglobulin, das variable Sequenzen von schweren und leichten Mausketten und eine konstante humane Region enthält. Rituximab ist aktuell zur Therapie von B-Zell-Lymphomen zugelassen. Es wird ebenfalls erfolgreich in der Therapie der ANCA assoziierten Vaskulitiden insbesondere dem M. Wegener eingesetzt. Bei Therapie refraktärem, okulärem M. Wegener berichten verschiedene Fallserien über eine gute Wirksamkeit des Rituximab. Rituximab kann bei Kontroindikationen gegen TNFαBlocker (Tbc, Lymphom) gegeben werden.

Applikation. Rituximab wird intravenös in einer Dosierung von 375 mg/m² Körperoberfläche alle 4-8 Wochen gegeben.

Nebenwirkungen. Aufgrund des Mausanteils kann es zu Infusionsreaktionen kommen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Fieber, Schüttelfrost, respiratorische Symptome und gelegentlich Hypertonus. Eine schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) stellt eine Kontraindikation für eine Therapie mit Rituximab dar. Ver-

14.7 · Systemische Immunsuppression bei Vaskulitis

glichen zu den herkömmlichen Immunsuppressiva und Chemotherapeutika sind die möglichen Nebenwirkungen eher als mild einzustufen.

Immunsuppressive Therapie bei Kindern

Die steroidsparende, immunsuppressive Therapie bei Kindern unterscheidet sich von der bei Erwachsenen insofern, als dass eine sofortige Entzündungskontrolle erforderlich ist, um einen Visusverlust durch Inflammation wie auch Amblyopie zu verhindern.

Dauerhafte Steroidmedikation führt bei Kindern, neben den auch bei Erwachsenen vorkommenden Nebenwirkungen, zusätzlich zur Wachstumssuppression.

Ebenso führen Steroide bei Kindern sehr viel häufiger zum Glaukom als bei Erwachsenen. Dementsprechend sollte bei Kindern nicht zu lange mit dem Einsatz eines Immunsuppressivums gezögert werden. Aufgrund des möglichen Nebenwirkungspotentials muss eine Risiko- Nutzen-Abwägung erfolgen.

Die meisten Erfahrungen mit Immunsuppressiva bei Kindern wurden bisher mit MTX bei juveniler idiopathischer Arthritis gesammelt. Da kontrollierte Studien für die Therapie der Uveitis fehlen, ist es sinnvoll die Wertigkeit von Immunsuppressiva mit den Mitteln der »evidence based medicine« (EBM) abzuschätzen. Bei Durchsicht der Literatur erhält MTX einen Evidenz-