378 Kapitel 14 · Entzündliche Gefäßerkrankungen

nicht für die Sarkoidose zugelassen. Bei sehr hoher Entzündungsaktivität kann als 3. Stufe der Behandlung der Einsatz einer immunsuppressiven Kombination aus Cyclophosphamid und Prednisolon erwogen werden.

Bei einer relativen Therapieindikation, wie z. B. persistierendem unproduktivem Husten, der beruflich sehr behindernd sein kann, bietet sich einerseits die Therapie mit inhalativen Kortikoiden oder auch eine systemische Therapie mit Pentoxifyllin an. Letzteres ist ein schwacher Phosphodiesterasehemmer, der bereits als Monotherapeutikum die Freisetzung von Zytokinen wie Tumor-Nekrose-Fak- tor α und Interleukin 6 inhibiert, die für die Unterhaltung der Inflammation bei Sarkoidose unabdingbar sind. Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg/kg KG auf 2 oder mehr Tagesdosen verteilt, die häufig wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen nicht erreicht wird. Pentoxifyllin kann auch in Kombination mit Prednisolon zum Einsatz kommen.

Eine neue Therapieoption bieten intravitreale Steroidimplantate (z.B. Ozurdex). Bei Patienten mit überwiegender Augenbeteiligung, insbesondere mit Makulaödem, kann oft ein rascher, anhaltender Therapieerfolg erreicht werden. Die potentiellen Risiken und unerwünschten Wirkungen der Steroidtherapie sind zu berücksichtigen.

Intravitreale Steroidimplantate sind eine neue Behandlungsoption die – unter Berücksichtung der potientellen Risiken – günstige Verläufe gezeigt haben.

14.5.11 Prognose

14

Die Sarkoidose nimmt häufig einen guten Spontanverlauf mit vollständiger Ausheilung. Bei ca. jedem 3. Patienten ist jedoch mit einem chronischen Verlauf zu rechnen. Obwohl fatale Verläufe bei pulmonaler, kardialer und neurologischer Sarkoidose vorkommen, konnten epidemiologische Studien für europäische Kohorten keine Übersterblichkeit im Vergleich zur Gesamtbevölkerung zeigen.

Prognose der Sarkoidose

Faktoren, die zur eingeschränkten Prognose führen

▬Höheres Alter > 40 Jahre

▬Farbige Patienten

▬Kardiale Beteiligung

▬Chronische Hyperkaliämie

▬Chronische Uveitis

▬Zystische Knochenläsionen

▬Lupus pernio

▼

▬Nasenschleimhautbeteiligung

▬Nephrokalzinose

▬Neurosarkoidose

▬Progressive Lungenfibrose

Fazit für die Praxis

Bei der Sarkoidose handelt es sich um ein ausgesprochen heterogenes Krankheitsbild. Sehr häufig tritt eine begleitende, u.U. auch intiale Manifestation (20%), am Auge auf. Bei mehr als 70% der Betroffenen tritt die Augenbeteilung als anteriore Uveitis, gefolgt von intermediärer und posteriorer Uveitis auf. Entsprechend sind diagnostische Maßnahmen mit Kollegen anderer Fachdisziplinien zu treffen.

14.6Nekrotisierende Vaskulitis

S. Winterhalter, F. Hiepe, N. Stübiger, U. Pleyer

Die nekrotisierende retinale Vaskulitis kann unterteilt werden in:

1.Infektiöse nekrotisierende Vaskulitis

2.Immunologisch vermittelte nekrotisierende Vaskulitis

14.6.1 Infektiöse nekrotisierende Vaskulitis

Infektiöse Ursachen für retinale Vaskulitiden

Bakteriell

▬Tuberkulose

▬Syphilis

▬Borreliose

▬M. Whipple

▬Brucellose

▬Katzenkratzkrankheit/Bartonellose

▬Endophthalmits

Viral

▬Humanes-T- Zell-Lymphom-Virus Typ 1

▬Zytomegalievirus (CMV)

▬Herpes-simplex-Virus Typ 1 und 2 (HSV1, HSV2)

▬Varicella-zoster-Virus (VZV)

▬Rift-Valley-Fieber-Virus

▬Hepatitisvirus

▬HIV, Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)

▬West-Nile-Virus-Infektion

Parasiten

▬Toxoplasmose

▬Rickettsien: Mittelmeer-Zecken-Fleckfieber

Da Herpesviren die häufigste Ursache infektiöser, nekrotisierender, retinaler Vaskulitiden darstellen, werden sie an dieser Stelle detaillierter dargestellt. Für die herpetische, nekrotisierende, retinale Vaskulitis wurde der Begriff der akuten Retinanekrose (ARN) eingeführt. Sie wurde erstmalig

Abb. 14.40 Histopathologischer Befund einer 72-jährigen verstorbenen Patientin mit M. Waldenström und akuter Retinanekrose durch

HSV1, HE-Färbung (langer weißer Pfeil vollständig nekrotisierte Netzhaut; kurzer weißer Pfeil retinales Pigmentepithel; schwarzer Pfeil Choroidea)

a

1971 durch Urayama als Kirisawa-Uveitis beschrieben. Von der ARN ist die progressive äußere Retinanekrose (PORN) mit Erstbeschreibung 1990 abzugrenzen. Ursache für ARN und PORN können alle Viren der Herpesgruppe sein. Das VZV scheint jedoch den häufigsten Auslöser darzustellen.

Epidemiologie

Die Literatur belegt eine charakteristische Altersverteilung: Bei Patienten unter 25 Jahren wird die ARN meistens durch HSV2 verursacht. Im Gegensatz dazu wird bei älteren Patienten eher HSV1 oder VZV gefunden. Die HLAPhänotypen HLA-DQw7, Bw62, DR4, Aw33, B44, DRw6 und DR9 sind gehäuft bei Patienten mit ARN zu finden, wobei aggressivere Verlaufsformen mit dem HLA-DR9-Phänotyp vergesellschaftet zu sein scheinen.

Klinik

Fundoskopisch sind gelb-weiße Herde, die alle Netzhautschichten infiltrieren ( Abb. 14.40, Abb. 14.41), zu finden. Da die ARN eine okklusive Vaskulitis darstellt, treten

b

zeitgleich perivaskuläre Blutungen, Gefäßeinscheidungen und Obliterationen auf. Eine für Herpesviren typische granulomatöse Uveitis anterior liegt häufig zeitgleich vor. Eine virale Meningitis (HSV2) und Enzephalitis (HSV1) kann die ARN begleiten.

Bei Vorliegen einer herpetischen Uveitis anterior sollte in jedem Fall eine Fundusuntersuchung in Mydriasis erfolgen, um eine ggf. gleichzeitig vorliegende ARN

nicht zu übersehen.

Die ARN zeichnet sich im Wesentlichen durch die Trias »Retinitits, Arteritis und Vitritis« aus.

fende Infiltrationsareale mit unscharf begrenzten Rändern, die in der peripheren Netzhaut, meist im Bereich der temporalen Gefäßbögen gelegen sind. Makuläre Läsionen dienen hierbei nicht als Ausschlusskriterium, auch wenn sie wesentlich seltener vorkommen

▬Schnelle Krankheitsprogression durch Läsionsausbreitung oder Entwicklung neuer Läsionen

▬Zirkumferentielle Läsionsausbreitung

▬Okklusive Vaskulopathie mit Einbeziehung der kleinen Arteriolen

▬Vorderkammerund Glaskörperreizzustand

Diagnose unterstützende, aber nicht erforderliche

Kriterien ARN:

▬Optikusneuropathie und -atrophie

▬Skleritis

▬Schmerzen

Diagnosekriterien der progressiven äußeren

Retinanekrose (PORN)

Erforderliche Kriterien PORN i.G. zu ARN:

▬Primärer Befall der äußeren Retinaschichten mit anfangs minimaler Beteiligung der inneren Retinaschichten

▬Primär keine Vaskulitis, erst im Verlauf auftretend; retinale Vaskulitis nur in Gebieten mit retinaler Nekrose oder an diese angrenzend

▬Eher multifokale kleine Infiltrationsareale ohne granuläre Grenzen mit Ausbreitung zum hinteren Pol; spätere Tendenz zu konfluieren

▬Lokalisation in peripherer Retina mit oder ohne Makulabeteiligung

▬Minimaler oder nicht vorhandener intraokularer Reizzustand

▬Extrem schnelle Krankheitsprogression

Diagnose unterstützendes, aber nicht erforderliches Kriterium PORN:

▬ Perivenöse Aufhellung retinaler Infliltrate

Differentialdiagnosen

Nach den Untersuchungen von Balansard et al. muss bei Patienten mit primär vermuteter nekrotisierender Retinitis in 30% nach molekularer Testung eine anderweitige Diagnose gestellt werden. Die atypische Toxoplasmoseretinochoroiditis nimmt dabei die erste Stelle ein.

Die Differentialdiagnose umfassen:

▬Atypische Toxoplasmoseretinochoroiditis

▬Syphilis

▬M. Behçet

▬Intraokulares Lymphom

Diagnostik

Für alle Formen infektassoziierter intraokularer Entzündungen ist der Erregernachweis hilfreich um eine gezielte Behandlung einzuleiten. Dies trifft insbesondere für fulminante und visusbedrohende Verläufe, z.B. bei ARN, zu.

Idealerweise ist der klinische Verdacht durch Virusnachweis mittels PCR oder Antikörpersynthese zu bestätigen. Die Sensitivität der PCR-Analyse wird für HSVund VZV-DNA im Kammerwasser mit 25-100% angenommen. Vergleichbare Ergebnisse können mit der Antikörpersynthese und Bildung des Goldmann-Wit- mer-Koeffizienten (GWK) erreicht werden. Beide Verfahren können als komplementär angesehen werden und sind u.a. vom Zeitpunkt der Entnahme abhängig. In der Frühphase weist die PCR-Analyse eine höhere Sensitivität und hohe Spezifität auf, während der Nachweis durch

14.6 · Nekrotisierende Vaskulitis

Antikörpersynthese ca. 5 Tage nach klinischer Symptomatik ebenfalls eine hohe Sensitivität bei geringerer Spezifität aufweist.

Bei Aids-Patienten empfiehlt sich eine PCR-Bestim- mung, da aufgrund des Immunstatus unter Umständen keine relevante AK-Produktion stattfindet.

Die klinisch u. U. schwierige Differenzierung zwischen HSVund VZV-Infektion kann durch Kammerwasseranalyse differenziert werden.

Hinsichtlich der Differentialdiagnosen ist im Gegensatz zu den viralen Erkrankungen der GWK bei einer atypischen Toxoplasmoseretinochoroiditis bereits zu Erkrankungsbeginn positiv und damit zu deren Ausschluss sehr hilfreich.

Serologische Untersuchungen sind wenig aussagekräftig und bei der akuten Problematik selten hilfreich. Die isolierte, okuläre Infektion mit Herpesviren führt nicht notwendigerweise zur Antikörperbildung im Serum. Ein verwertbarer Titeranstieg ist zudem erst innerhalb von ca. 2 Wochen zu erwarten. Zusätzlich können Kreuzreaktionen bei HSV und VZV und polyklonale Stimulierung bei CMV die serologischen Ergebnisse verfälschen.

Bei V.a. ARN oder PORN sowie unklaren Befunden

sollte nie auf eine Vorderkammerpunktion mit dem Versuch eines Erregernachweises verzichtet werden, da diese einen sehr hohen diagnostischen Wert bei geringem Nebenwirkungspotential bietet.

Bei Aids-Patienten empfiehlt sich eine PCRaber keine AKBestimmung aus dem Vorderkammerpunktat durchzuführen, da aufgrund des Immunstatus unter Umständen keine relevante AK-Produktion stattfindet.

Therapie

Behandlungsgrundsätze

Die Therapie der ARN basiert auf antiviralen und antientzündlichen Wirkstoffen. Alle bisher verfügbaren antiviralen Pharmaka sind lediglich virustatisch wirksam und eliminieren nicht die Erreger. Rezidive und ggf. Befall des Partnerauges können durch längerfristige antivirale Behandlung vermindert werden. Da die ARN einen akuten ophthalmologischen Notfall mit Visusbedrohung darstellt, sollte initial mit einer intravenösen Virustatikatherapie begonnen werden. Als Wirkstoffe kommen in Betracht Aciclovir, Foscarnet und Ganciclovir.

Aciclovir. Intravenös verabreichtes Aciclovir ist die Therapie der 1. Wahl bei HSV und VZV-bedingter ARN. Eine vergleichbar schlechtere Wirksamkeit besteht gegen CMV. Wenn innerhalb der ersten 2-4 Tage kein therapeutischer Effekt nachzuweisen ist, muss eine Umstellung des Virustatikums in Erwägung gezogen werden. Aciclovirresistenzen sind durch eine Mutation im viralen Thymidinkinase-Gen möglich.

Foscarnet. Foscarnet zeigt eine gute Wirksamkeit gegen alle Herpesviren sowie gegen einige Retroviren wie HIV bei allerdings hoher Nephrotoxizität.

Ganciclovir. Da Ganciclovir eine 10bis 15fach bessere Wirksamkeit gegen CMV aufweist als Aciclovir, sollte Ganciclovir Medikament der 1. Wahl bei nachgewiesenem CMVund EBV-Virus sein. Ganciclovirresistenzen sind aufgrund einer Mutation der UL97-Kinase des CMV-Virus möglich. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen muss eine strenge Indikationsstellung erfolgen.

Nach einer initialen intravenösen Therapiephase von 7-10 Tagen kann bei ARN und PORN je nach Netzhautbefund eine Umstellung auf eine orale Anschlusstherapie erfolgen. Sie ist immens wichtig, um den Befall des Partnerauges (BARN) zu vermeiden. Da die höchste Gefahr der BARN innerhalb der ersten 14 Wochen besteht, empfiehlt sich eine niedrig dosierte (2- bis 3-mal 400 mg/ Tag) orale Therapie mindestens über diesen Zeitraum. Falls keine medikamentöse Unverträglichkeiten bestehen, sollte die orale Anschlusstherapie jedoch besser über 6 bis 12 Monate fortgesetzt werden. Mögliche Bilateralisationen wurden noch nach 34 Jahren beschrieben.

Aciclovirund Ganciclovirresistenz müssen bedacht

werden, falls es unter der Therapie zu keiner zügigen Befundstabilisierung kommt. In diesem Fall sollte eine antivirale Therapieumstellung oder Kombinationstherapie zügig erfolgen, um verheerende Folgen für den Patienten zu vermeiden!

Intravitreale Injektionen. Da durch intravitreale Ganciclovirund Foscarnetgaben hohe intraokulare Spiegel erreicht werden können bei geringer systemischer Belastung, sind sie eine sinnvolle Therapieergänzung bei ARN und PORN. Als Injektionsschema wurde empfohlen:

▬Sodium-Ganciclovir (2 mg/0,05 ml) oder

▬Foscarnet (1,2 mg/0,05 ml) 3-mal/Woche innerhalb der ersten beiden Wochen; dann 1- bis 2-mal/Woche bis zur Stabilisierung der Retinitis.

382 Kapitel 14 · Entzündliche Gefäßerkrankungen

Trotz guter Wirksamkeit intravitrealer, antiviraler Injek-

tionen sollte bei ARN und PORN niemals auf eine begleitende antivirale Systemtherapie verzichtet werden, da nur diese eine zeitgleich vorliegende Meningitis/ Encephalitis behandelt und vor einer BARN schützt.

Weitere Therapiemaßnahmen

Durch die antivirale Therapie werden die immunologischen Prozesse (Vitritits, Vaskulitis) jedoch nicht beeinflusst. Diese werden durch lokal und oral verabreichte Glukokortikoide (0,5 mg/kg KG) unter antiviralem Schutz behandelt. Vaskulopathie und gesteigerte Thrombozytenplättchenaggregation führen zur Vasookklusion und Schädigung des N. opticus. Eine prophylaktische ASS-Gabe wird kontrovers diskutiert, da hierunter Glaskörperblutungen auftreten können.

Vitrektomie

Rhegmatogene und traktionsbedingte Amotio treten bei bis zu 80% der Patienten auf und stellen die häufigste Komplikation von ARN und PORN dar ( Abb. 14.42). Ursächlich sind oft multiple Foramina, die insbesondere im Grenzbereich zwischen atropher und intakter Netzhaut auftreten. Traktionsbedingte Amotiones werden durch fibrotische Glaskörperumwandlungen erzeugt. Durch eine prophylaktische 3- bis 4-kettige Laserkoagulatiosabriegelung der betroffenen Areale erhofft man sich eine verringerte Amotiorate. Bei der Vitrektomie sollte eine hintere Glaskörperabhebung induziert und

die Glaskörperbasis komplett entfernt werden, um eine

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anteriore PVR mit schlechter Prognose zu vermeiden. Die Silikonöltamponade ist der Gastamponade aufgrund der meist großen Nekroseareale deutlich überlegen. Die Frühvitektomie (vor Auftreten von Foramina) mit Endolaserabriegelung und Endotamponade führt zwar zu einer niedrigen Amotiorate, die ungünstige Visusprognose scheint jedoch nicht verbessert zu werden. Optikusatrophie ( Abb. 14.43) und retinale Ischämie sind vermutlich für den Endvisus ausschlaggebend.

Abb. 14.43 60-jährige Patientin mit VZV bedingter ARN. Ausgeprägte zentrale Fibroseplatte, Optikusatrophie, vollständig obliterierte, retinale Gefäße sowie komplette Netzhautnekrose linkes Auge

9 Monate nach Erstvorstellung