Makulaödems oder der Ausbildung retinaler Ischämien mit retinalen Neovaskularisationen ab.

Therapeutisch hat neben der hochdosierten Steroidtherapie und dem Einsatz immunsuppressiver Medikamente vor allem die Behandlung mit Interferonen an Bedeutung gewonnen.

Fazit für die Praxis

Eine Vaskulitis kann bei Multipler Sklerose (MS) im Rahmen einer Uveitis intermedia auftreten. Wichtig ist, überhaupt an diese Assoziation zu denken und eine MS als Ursache einer intermediären Uveitis mit Vaskulitis in Betracht zu ziehen.

Neben der systemischen Therapie mit hochdosierten Steroi- 14 den und Immunsuppressiva hat die Behandlung mit Interfe-

ronen zunehmend an Bedeutung gewonnen.

14.5Sarkoidose

U. Pleyer, S. Winterhalter

14.5.1 Definition und Einteilung

Die Sarkoidose ist eine Systemerkrankung, die über das Vorliegen nicht-verkäsender, epitheloidzelliger Granulome nach Ausschluss einer Infektion bzw. einer anderweitigen Ursache gestellt wird. Sie ist die häufigste interstitielle Lungenerkrankung unbekannter Ätiologie und betrifft meist junge Menschen.

Da es sich bei der Sarkoidose um ein ausgesprochen heterogenes Krankheitsbild handelt das prinzipiell alle Organe betreffen kann, ist eine einfache Einteilung problematisch. Bei mehr als 90% der Betroffenen geht die

Erkrankung mit einer pulmonalen Manifestation einher. Daher wird ein »Staging« der Erkrankung häufig an der Lungenbeteiligung orientiert ( Tab. 14.8). Zusätzlich lassen sich verschiedene Muster im Krankheitsverlauf erkennen. Ein grundlegender Unterschied scheint zwischen einem akuten Krankheitsverlauf und dem nicht-akuten Krankheitsverlauf zu bestehen.

Die akute Sarkoidose ist durch einen plötzlichen Krankheitsbeginn und Allgemeinsymptome wie subfebrile Temperaturen, Gewichtsabnahme, Nachtschweiß, Müdigkeit und Abgeschlagenheit definiert. Sie geht mit einer systemischen Entzündung einher, entsprechend finden sich hier besonders hohe sIL-2R-Konzentrationen, die als Marker für die Sarkoidose-Entzündung gelten. Patienten mit einer akuten Sarkoidose weisen häufiger einen extrapulmonalen Befall, insbesondere der Leber, lymphatischer Organe und des hämatopoetischen Systems (Milz, Knochenmark) auf. Auch Hyperkalzämien treten hier häufiger auf. Die häufigste Unterform der akuten Sarkoidose ist das »Löfgren-Syndrom« mit der klassischen Trias: bihiläre Lymphadenopathie, Sprunggelenksarthritis und Erythema nodosum. Im Gegensatz zur akuten Sarkoidose mit Milzbeteiligung hat dieses Krankheitsbild eine ausgesprochen gute Prognose und heilt in der Regel spontan innerhalb weniger Monate aus. Neben einem akuten, schubförmigen Verlauf der Sarkoidose existiert ebenfalls eine progrediente, schleichende Form.

14.5.2 Epidemiologie

Die Sarkoidose betrifft meist Erwachsene unter dem 40. Lebensjahr, Frauen etwas häufiger (1,2:1) mit einer Inzidenz von etwa 16,5/100.000 bei Männern und

19/100.000 bei Frauen. Es bestehen starke geographische und ethnische Unterschiede mit auffällig hoher Inzidenz in Skandinavien und bei farbigen US-Amerikanern. Die Mortalität durch Sarkoidose liegt bei ca. 1 bis 5 Prozent und bedeutet damit keine Übersterblichkeit.

14.5.3 Ätiologie und Pathogenese

Die Ursache der Sarkoidose ist unklar. Es wird bei genetisch prädisponierten Individuen eine überschießende T- Helferzelltyp-1- (TH1-) Reaktion gegen ein oder mehrere bisher unbekannte Antigene angenommen. Als Stimuli werden infektiöse und Autoantigene sowie Umwelteinflüsse vermutet.

14.5.4 Genetik und Immunologie

Genetik

Die Sarkoidose ist eine genetisch komplexe Erkrankung. Es liegen eine Reihe von Hinweisen vor, die für eine genetische Prädisposition sprechen:

▬Es besteht eine variable Prävalenz und Inzidenz der Erkrankung sowie ein erheblicher Unterschied im Schweregrad der Erkrankung bei Individuen unterschiedlicher ethnischer Herkunft

▬Beobachtungen für eine familiäre Häufung der Sarkoidose konnten belegt werden. Das relative Risiko schwankt zwischen dem 36bis 73fachen in Studien aus UK und USA.

▬Es liegen Hinweise für eine HLA-assoziierte Disposition vor. Schürmann et al. konnten bei 138 Betroffenen aus 63 Familien mittels Mikrosatelliten Marker für eine genetische Prädisposition finden. Dies steht in Einklang mit einer Reihe weiterer Untersuchungen, die eine Assoziation der Sarkoidose zu verschiedenen MHC-II-Allelen belegen konnten. Interessanterweise sind einige Korrelation zu finden,

die ein erhöhtes Risiko aufweisen (HLA-DR 11, 12, 14, 15, 17), während andere eher eine Protektion bieten (HLA-DR1, DR4, HLA-DQ*0202). Interessante Beobachtungen wurden für die Genexpression von Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF α) mitgeteilt, die eine Erklärung für das Dysequilibrium bei Sarkoidosepatienten bieten könnte. Ein Promoterpolymorphismus für TNF α konnte bei Patienten mit Löfgren‘s Syndrom bestätigt werden. Weitere Untersuchungen zeigen, dass dies den Schweregrad der Erkrankung im Einzelfall beeinflussen kann.

Immunologie

Eine T-Zell-Aktivierung in genetisch empfänglichen Individuen wird als entscheidender pathogenetischer Faktor angenommen. Die Interaktion zwischen den weiterhin unbekanntem/n Antigen(en) und Antigen-präsentieren- den Zellen führt als Th1-Antwort zur Aktivierung von CD4-positiven Lymphozyten ( Abb. 14.34). Die betroffenen Organe sind entsprechend mit CD4-positiven T- Zellen infiltriert. Eine komplexe Entzündungskaskade mit weiteren proinflammatorischen Mediatoren, v.a. Chemokinen und Cytokinen, wird initiert, die in Formation nicht-spezifischer Granulome mündet. Bei den meisten Patienten bildet sich diese Reaktion spontan zurück. Bei einigen werden allerdings Fibroblasten rekrutiert, die Matrixproteine produzieren und schließlich zur Fibrose führen. Offensichtlich liegt eine paradoxe Reaktion des Immunsystems der Sarkoidose zugrunde. Während einerseits die Lunge eine überschießende, immunologische Reaktion aufweist, besteht an anderer Stelle eine relative »anergy«, die sich z.B. beim negativen Mantoux-Test zeigt.

Die zellulären Botenstoffe Tumornekrosefaktor α, Interferon γ und Interleukin 2 werden bei Sarkoidose von den Entzündungszellen deutlich vermehrt produziert und fördern die Entstehung von Granulomen. Das Angioten- sin-konvertierende Enzym (ACE) wird in den Epitheloidzellen der Granulome gebildet, was zu erhöhten ACESerumkonzentrationen führt. Das Serum-ACE lässt sich

TNF, IL-8, ACE

dadurch als Biomarker der »Granulomlast« nutzen und wird zur Verlaufsbeobachtung und Therapiesteuerung genutzt. Offensichtlich fehlen »eindämmende« immunologische Mechanismen, die diese überschießende Immunreaktion kontrollieren. Es gibt zunehmend Hinweise, dass Sarkoidosepatienten auf harmlose Antigene, wie ubiquitär vorkommende atypische Mykobakterien und Propionibakterien, mit einer überschießenden Entzündungsantwort reagieren, sodass diese möglicherweise eine Rolle in

der Pathogenese der Sarkoidose spielen könnten.

14

Antigene

Wie bereits erwähnt sind infektiöse Organismen, insbesondere Mykobakterien, Borrelia burgdorferi und Propionibacterium acnes, wiederholt als potentielle Antigene der Sarkoidose vermutet worden. Weiterhin führen Exposition gegenüber Beryllium, Aluminum und Zirkonium zur Granulombildung ähnlicher Morphologie und sind dadurch als auslösende Agentien in Verdacht geraten.

14.5.5 Klinik und Symptomatik

Etwa 90% der Sarkoidosepatienten weisen im Thoraxröntgenbild leicht erkennbare Befunde wie eine bihiläre Lymphadenopathie und eine diffuse retikulonoduläre Zeichnungsvermehrung im Lungenparenchym auf. Eine Einteilung in radiologische Typen ist üblich. Sie lässt jedoch nur sehr bedingt eine prognostische Aussage zu und eine Progression der Erkrankung muss nicht mit einer Änderung des Röntgenbefundes verbunden sein.

Tab. 14.9 Organbeteiligung bei Sarkoidose

Vorderer Augenabschnitt

Orbitabeteiligungen zählen mit weniger als 1% zu den eher seltenen klinischen Manifestationen einer Sarkoidose. Sie können als symptomatische, schmerzhafte Ophthalmoplegie ggf. mit Visusminderung imponieren und als initiale Präsentation in Erscheinung treten. Eine einoder beidseitige Tränendrüsenaffektion wurde bei 7% bis zu 70% v.a. farbiger Patienten mitgeteilt. Sie verläuft meist asymptomatisch, kann allerdings zu Keratokonjunktivitis sicca und ggf. Diplopie führen.

Im Rahmen der Hautbeteiligung bei Sarkoidose können Lidveränderungen als schmerzfreie subkutane Knötchen auftreten. Die Skleritis wird als eine eher seltene Präsentation der Sarkoidose beobachtet. Sie wurde überwiegend als noduläre oder diffuse Skleritis klassifiziert. Als eine frühe klinische Präsentation wurden häufig Bindehautgranulome beschrieben, die sich zur leicht zugänglichen Biopsie und Diagnosesicherung anbieten. Sie reagieren rasch auf eine Steroidtherapie und sollten daher initial sorgfältig abgeklärt werden. Chronische Verläufe der Konjunktivitis wurden mit sekundären Veränderungen als KKS, Symblepharonbildung und pemphigoidähnlichen Verläufen beobachtet.

Akute anteriore Uveitis. Als akute anteriore, häufig unilaterale Uveitis wird die intraokulare Entzündung v.a. im Rahmen des Löfgren-Syndrom gesehen. Erythema nodosum und bilaterale Lymphadenopathie der Lunge begleiten die granulomatösen Uveitis. Irisknötchen am Pupillarsaum (Koeppe-Knötchen) oder im Irisstroma (Bussaka-Knötchen) sind klassische Befunde, die allerdings nicht obligat sind ( Abb. 14.35). Intraokulare Druckanstiege sind ggf. Leitbefund.

Chronische anteriore Uveitis. Chronische, anteriore intraokulare Entzündungen verlaufen häufig subtil und

Abb. 14.35 Anteriore, granulomatöse Uveitis. Koeppe-Knötchen am Irissaum. Sekundäre intraokulare Drucksteigerung bei Granulomen im Kammerwinkel

nehmen einen undulierenden Verlauf. Sie sind überwiegend bilateral mit granulomatösen Hornhautpräzipitaten, und Irisveränderungen wie bereits beschrieben. Etwa die Hälfte der Betroffenen weist einen rezidivierenden Entzündungsverlauf mit posterioren Synechien, Sekundärglaukom und Katarakt auf ( Abb. 14.36). Ein Übergang in eine Panuveitis wird nicht selten beobachtet und bei zusätzlicher Glaskörperbeteiligung treten zystoide Makulaödeme als wesentliche Komplikation hinzu.

Hinterer Augenabschnitt

Intermediäre Uveitis. Glaskörperinfiltrationen mit »Schneebällen« v.a. in der unteren Zirkumferenz können als charakteristisches, allerdings nicht diagnostisches Zeichen einer Sarkoidose beobachtet werden. Sie können als initiale Präsentation aber auch noch Jahre nach systemischer Erkrankung auftreten. Zusammen mit der Abklärung einer latenten Enzephalitis disseminata und Borrelieninfektion sollte daher die Differentialdiagnose

Posteriore Uveitis. Entzündliche Veränderung der retinalen Gefäße, der Retina des RPE und der Choroidea können als isolierte, okuläre Manifestation der Sarkoidose auftreten. Beteiligungen des hinteren Augenabschnittes werden häufiger bei europäischen im Gegensatz zu amerikanischen Patienten beobachtet. Mit 14-43% ist die Manifestation häufig und wird mit einem erhöhten Risiko einer ZNS-Beteiligung in Verbindung gebracht.

Als typische Veränderung werden Periphlebitis, selten Arteriitis bei Sarkoidose beobachtet, die segmental mit Gefäßeinscheidungen einhergehen ( Abb. 14.37). Morphologisch werden sie auf Zellinfiltration an Arealen einer gestörten inneren Blut-Retina-Schranke zurückgeführt. Sie sind unspezifisch und können auch bei anderen Erkrankungen auftreten (Multiple Sklerose).

Häufig handelt es sich um einen Zufallsbefund der asymptomatisch besteht.

Es können allerdings auch Leckage und Gefäßverschluss auftreten, die mit schweren klinischen Erschei-

b

c

Abb. 14.37 Posteriore Uveitis bei Sarkoidose. Perivaskulitis peripherer, venöser Gefäße. b,c Angiographische Darstellung