14.4 · Vaskulitis bei Multipler Sklerose

Komplikationen der okklusiven Vaskulitis ( Abb. 14.29) sind u.U. Neovaskularisationsbildung ( Abb. 14.30) mit oder ohne Glaskörperblutungen. Dies kann zu traktiven Netzhautablösungen und der Ausbildung eines Sekundärglaukomes führen.

Weitere Komplikationen bei MS-assoziierter Uveitis mit oder ohne Vaskulitis sind eine Kataraktentwicklung, die Ausbildung eines zystoiden Makulaödems und/oder epiretinaler Membranen. Es scheint bezüglich der Komplikationsrate keinen Unterschied hinsichtlich primärer oder sekundärer intermediärer Uveitis zu geben.

Die folgende Übersicht fasst die klassischen Befunde einer intraokulären Entzündung bei MS zusammen.

Klassischer Befund bei MS-assoziierter Uveitis

▬Beidseitige, intermediäre Uveitis mit oder ohne Neuritis nervi optici (ON) in der Anamnese

▬»Granulomatöse« Veränderungen im vorderen Augenabschnitt

▬Mehrere Gefäßabschnitte kontinuierlich überspannende Periphlebitis retinae

▬Zystoides Makulaödem

▬Okklusive Vaskulitis mit Gefahr der Neovaskularisationsbildung

14.4.5 Differentialdiagnose

Entzündliche Systemerkrankungen, welche Enzephalomyelopathie, Optikusneuritis, extraokuläre Augenmus-

Tab. 14.6 Differentialdiagnose der MS-assoziierten Uveitis

kelbewegungsstörungen, intermediäre Uveitis mit Vaskulitis hervorrufen und eine MS-assoziierte Uveitis imitieren können, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt ( Tab. 14.6).

14.4.6Therapie der MS-assoziierten Uveitis

Kortikosteroide und Immunsuppression

Für Patienten mit nicht-klassifizierbarer oder nichtinfektiöser klassifizierbarer intermediärer Uveitis ist die Behandlung mit systemischen Steroiden (Anfangsdosis 1 mg/kg Körpergewicht) das Mittel der Wahl bei Therapiebeginn. Wenn die Entzündungsaktivität (Zellzahl im Glaskörper und Vorderkammer, Ausmaß der Glaskörpertrübung: Haze) mittels systemischer Steroide reduziert werden kann und keine erneute Verschlechterung oberhalb der Cushingschwelle (ca. 7,5 mg PrednisonÄquivalent pro Tag) eintritt, es aber zu einem erneutem Aufflammen nach vollständigem Absetzen kommt, sollte langfristig eine niedrig dosierte systemische Steroidtherapie beibehalten bzw. über eine steroidsparende immunsuppressive Alternative nachgedacht werden. Kommt es bereits oberhalb der Cushingschwelle zu einer Verschlechterung, sind steroidsparende Medikamente wie z.B. Methotrexat oder Mycophenolat Mofetil indiziert.

Die Verwendung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)- Inhibitoren ist bei Patienten mit MS-assoziierter Uveitis kontraindiziert, da diese möglicherweise eine MS induzieren können. In anderen Fällen von nicht MS-assoziier- ter, schwerer nicht-klassifizierbarer oder klassifizierbarer intermediärer Uveitis mit Vaskulitis stellen TNF-Inhibi- toren eine gute Option dar.

Parabulbäre oder intravitreale Injektionen von Triamcinolon stehen als lokale Therapie zur Behandlung des häufig vorhandenen Makulaödems zur Verfügung.

Therapieziel ist ein möglichst maximaler Visusanstieg und der Rückgang von Sekundärkomplikationen. Eine völlige Zellfreiheit des Glaskörpers ist oftmals nicht zu erreichen, sodass man sich mit einer milden Entzündungsaktivität bis max. 1+ Zellen in der Vorderkammer und 1+ Glaskörperhaze nach SUN-Kriterien zufrieden geben darf, solange kein Makulaödem vorhanden ist.

Das Therapieziel ist der Visusanstieg (also z.B die Re-

duktion des Makulaödems) und eine Reduktion vom Komplikationen (z.B. Neovaskularisationen). Die alleinige Beurteilung der Entzündungsaktivität (Zellzahl) ist als Parameter für den Therapieerfolg ungeeignet.

Immunmodulatorische Therapie

Interferon (IFN) hat bei Patienten mit MS und/oder Optikusneuritis günstige Eigenschaften. Jacobs et al. zeigten, dass ein Behandlungsbeginn mit IFN-β1a zum Zeitpunkt des ersten demyelinisierenden Ereignisses, wie zum Beispiel einer ON, bei Patienten mit Hirnläsionen im MRT und einem somit hohen Risiko für die Entwicklung einer klinisch definierten MS, einen vorteilhaften Effekt haben.

Die biologischen Eigenschaften von IFN sind seit den frühen 70er Jahren bekannt. Typ-I-Interferone (IFN-α und -β) stimmen in rund 30% ihrer Aminosäuresequenzen überein und wirken über den gleichen Rezeptor (es gibt zusätzlich einen IFN-β-Rezeptor). Daher sind die therapeutischen Effekte von Typ-I Interferonen sehr ähnlich. Typ-II-Interferone (IFN-γ) haben eine hiervon abweichende Aminosäuresequenz.

Mehrere Studien zeigen, dass eine Behandlung mit IFN-β das Gleichgewicht der Zytokine zugunsten einer reinen anti-inflammatorischen Reaktion verschiebt. Dies geschieht entweder durch eine Unterdrückung von Th1-Zellen oder durch eine Vermehrung von Th2-Zel- len oder durch beides. IFN- β unterdrückt darüber hinaus die IFN-γ-vermittelte Expression von MHC- Klasse-II auf Astrozyten und Mikrogliazellen in vitro und verringert die Fähigkeit der Antigenpräsentation dieser Zellen.

In der Nomenklatur der Interferone bedeutet eine »1« eine große Ähnlichkeit des Proteins mit der b-Familie, ein »a« bedeutet, dass das synthetische Produkt die gleiche Primärstruktur hat wie die natürliche Substanz. Minagar et al. zeigten unlängst, dass IFN-β1a and IFN-β1b die

14 IFN-γ-induzierte Auflösung endothelialer Verbindungen blockieren und so Endothelbarrieren schützen. Sie zeigten auch, dass die stabilisierenden Effekte von IFN-β auf Occludin und VE-Cadherin den molekularen Mechanismus repräsentieren, der für den therapeutischen Effekt von IFN-β auf die Blut-Hirn-Schranke bei MS verantwortlich ist. Interessanterweise scheint die Reduktion der Gefässpermeabilität und somit die Reduktion des Makulaödems und der Anstieg des Visus ein wichtiger Effekt von IFN in der Behandlung von Patienten mit MS-assoziierter Uveitis zu sein. Wegen des »immunomodulatorischen« Wirkmechanismus der Interferone (»immunmodulatorisch« statt »immunsuppressiv«) geht man davon aus, dass Interferone zur Wirkung ein nicht unterdrücktes Immunsystem benötigen. Daher sollten zusätzliche Steroide nur in niedriger Dosierung verwendet werden. Die konkurrierende Verwendung eines Immunsuppressivums ist demzufolge bei der Interferonbehandlung zu vermeiden.

Das derzeitige Behandlungskonzept für Patienten mit Optikusneuritis wurde durch die Ergebnisse der

Controlled High-Risk Subjects Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study (CHAMPS) modifiziert. Patienten mit einem ersten demyelinisierenden Ereignis (ON, inkompletter transverser Myelitis, Hirnstammoder Kleinhirnsyndromen) und mindestens 2 charakteristi-

Abb. 14.31 Okklusive retinale Vaskulitis vor Interferon-β-Behandlung bei einem Patienten mit MS-assoziierter Uveitis. (Aus Becker MD et al. 2007)

Abb. 14.32 Okklusive retinale Vaskulitis nach Behandlung mit Interferon-β (gleicher Patient wie in Abb. 14.31): Regression der nichtperfundierten Areale, keine Neovaskularisationen, Verringerung der Gefäßleckage . (Aus Becker MD et al. 2007)

14.4 · Vaskulitis bei Multipler Sklerose

schen Entmarkungsherden im Gehirn erhielten nach Randomisierung entweder IFN-β1a oder Placebo nach initialer Therapie mit intravenösen Steroiden. Nach 3 Jahren zeigten die mit IFN-β 1a behandelten Patienten ein um 50% reduziertes Risiko des Übergangs zu einer klinisch definierten MS (CDMS). Die Ergebnisse dieser Studie haben einen Standard für die Behandlung einer ersten demyelinisierenden ON bei Risikopatienten gesetzt. Es stehen derzeit verschiedene β-Interferone (Avonex, Rebif, Betaseron) sowie weitere Wirkstoffe wie Glatiramer Acetate (Copaxone), Natalizumab (Tysabri) und Mitoxantrone für die Behandlung der MS zur Verfügung.

IFN-α führt zu einer Rückbildung von inflammatorischen retinalen Neovaskularisationen bei Patienten mit okklusiver Vaskulitis im Rahmen eines M. Behçet. Nach unserer Erfahrung führt eine prophylaktische Behandlung mit IFN-β der okklusiven Vaskulitis bei MSassoziierter Uveitis zu einer Verringerung der ischämischen perfundierten Netzhautareale und somit zu einer geringeren Ausbildung von Neovaskularisationen und auch zu einer verminderten Gefäßleckage ( Abb. 14.31,

Abb. 14.32).

Laserphotokoagulation

Bei Vorliegen ausgeprägter Neovaskularisationen ist eine Argonlaserbehandlung der betroffenen Areale eine Option, sofern die Erkrankung nicht auf Immunsuppression oder Interferon anspricht. Die Behandlung der Wahl besteht in einer sektoriellen Koagulation ( Abb. 14.33).

Abb. 14.33 Fluoreszenzangiographie desselben Patienten wie Abb. 14.30 zeigt eine Regression der Neovaskularisationen nach sektorieller Laserkoagulation. (Aus Becker MD et al. 2007)

Intravitreale Medikamentenapplikation

Bei der intravitrealen Gabe von Kortikosteroiden entweder zur Behandlung der intemediären Uveitis selbst oder eines begleitenden Makulaödems werden zwei Behandlungsstrategien verfolgt:

▬die häufig durchgeführte Injektion von Triamcinolon oder Dexamethason oder

▬die Implantation von Medikamententrägern (Ozurdex, Retisert) mit einer deutlich längeren Halbwertszeit.

Die Ausbildung einer Katarakt (Steroid-induzierte Cataracta complicata) oder eines Sekundärglaukoms sind als potentielle Nebenwirkungen hierbei zu beachten. Systemische Steroidnebenwirkungen können bei diesen Therapieformen im Allgemeinen vernachlässigt werden.

Zur Behandlung retinaler Neovaskularisationen und auch des inflammatorischen Makulaödems bieten sich die heute verfügbaren Medikamente an, die sich gegen den »vascular endothelial growth factor« (VEGF) richten. Alle Therapeutika (Avastin, Lucentis, Macugen) sind nur im Off-label-Gebrauch zu verwenden und müssen wegen der temporären Wirksamkeit repetitiv verabreicht werden.

Chirurgische Intervention

Wenn bei ausgeprägten Glaskörpertrübungen medikamentöse Therapieformen nicht mehr wirksam sind, eine epiretinale Membran als Ursache des Makulaödems vorhanden ist oder traktive Membranen eine Amotio retinae verursachen, ist die Indikation zu einer Vitrektomie mit Pars-plana-Zugang gegeben. Dieses Verfahren lässt sich auch mit einer Katarakt-Operation oder einer intravitrealen Medikamentenapplikation kombinieren.

Behandlungsstrategien

Viele Faktoren beeinflussen die Entscheidung zum therapeutischen Vorgehen bei Patienten mit MS-assoziierter Uveitis. Die folgende Tabelle zeigt die Vorgehensweise der Autoren ( Tab. 14.7). Aufgrund des chronischen Verlaufes sollten die Patienten je nach Aktivitätsgrad der Erkrankung regelmäßig kontrolliert werden. Bei geringer entzündlicher Aktivität empfehlen wir 3-monatige augenärztliche Kontrollen.

14.4.7 Prognose/Schlussbemerkungen

Bei Multiple-Sklerose-Patienten tritt neben der häufigen Optikusneuritis eine Uveitis häufig beidseitig auf und manifestiert sich mit Vitritis und retinaler Vaskulitits als »intermediäre Uveitis«.

Die Prognose hängt vor allem von Sekundärkomplikationen wie der Entwicklung eines Visus reduzierenden