14.4 · Vaskulitis bei Multipler Sklerose

beendet werden; zumeist wird über Rezidive der Uveitis durchschnittlich 8-12 Wochen nach Absetzen von Infliximab berichtet. Obwohl Infliximab als chimäres Molekül zu allergischen Reaktionen führen kann, wird die Therapie normalerweise gut vertragen. Da TNF-α-Antagonisten zur Reaktivierung einer Tuberkulose führen können, muss eine latente Tbc vor Therapiebeginn durch geeignete Maßnahmen (z.B. Quantiferon-Test) ausgeschlossen werden.

Obwohl Adalimumab als humaner Antikörper normalerweise keine allergischen Reaktionen verursacht und zudem von den Patienten selbst verabreicht werden kann (subkutane Injektion alle zwei Wochen), existieren bislang lediglich wenige Berichte über die erfolgreiche Anwendung bei okulärem M. Behçet. Letzteres trifft auch für Etanercept zu.

Operative Therapie

Die Augenbeteiligung bei M. Behçet stellt eine Domäne der medikamentösen Therapie dar. Operative Maßnahmen sollten Komplikationen der intraokulären Entzündung wie Katarakt, Sekundärglaukom, Netzhautablösung oder persistierender Glaskörperblutung vorbehalten bleiben. Da gezeigt werden konnte, dass durch den Einsatz moderner Biologica eine Rückbildung retinaler Neovaskularisationen erreicht werden kann, sollte die LaserPhotokoagulation bei Behçet-Patienten mit retinaler Ischämie äußerst restriktiv eingesetzt werden.

Therapieempfehlung

Basierend auf einer ausführlichen Literaturanalyse formulierte im Jahr 2008 eine interdisziplinär zusammengesetzte Expertenrunde im Auftrag der European League against Rheumatism (EULAR) neun Empfehlungen zur medikamentösen Therapie des M. Behçet. Zwei Empfehlungen beziehen sich dabei auf die Behandlung der Augenbeteiligung (s. folgende Übersicht).

EULAR-Empfehlungen für die Therapie der Augenbeteiligung bei M. Behçet

1.Jeder Patient mit M. Behçet und entzündlicher Beteiligung des hinteren Augensegmentes sollte ein Therapieregime erhalten, welches Azathioprin und systemische Kortikosteroide enthält.

2.Im Falle einer schweren Augenbeteiligung, definiert als Visusabfall um mehr als zwei Zeilen und/ oder Netzhautbeteiligung (retinale Vaskulitis oder Makulabeteiligung), wird empfohlen, mit entweder Cyclosporin A oder Infliximab in Kombination mit Azathioprin und Kortikosteroiden zu behandeln; alternativ kann stattdessen Interferon α mit ohne Kortikosteroide eingesetzt werden

Aufgrund unserer klinischen Erfahrungen empfehlen wir folgende Vorgehensweise:

Jeder Patient mit Verdacht auf M. Behçet sollte umgehend an ein dafür spezialisiertes Zentrum überwiesen werden, wo eine interdisziplinäre Diagnostik und Therapie gewährleistet ist. Die Therapie muss unter Berücksichtigung der für den Patienten bedrohlichsten Manifestation geplant werden. Ist dies eine Augenbeteiligung mit Befall des vorderen Augenabschnittes (anteriore Uveitis) und/oder des Glaskörpers, so sollte eine immunsuppressive Therapie (Azathioprin oder Cyclosporin A) in Kombination mit systemischen Kortikosteroiden begonnen werden. Im Falle einer posterioren Uveitis bzw. retinalen Vaskulitis sollte primär eine Therapie mit einem Biologikum (Interferon α oder TNF-Antagonist) eingeleitet werden, da konventionelle Immunsuppressiva hier erfahrungsgemäß nicht ausreichend effektiv sind.

Fazit für die Praxis

▬Die Diagnose des M. Behçet kann nur klinisch und nicht allein anhand einzelner Laborparameter gestellt werden. Sowohl Diagnostik als auch Therapie des M. Behçet erfordern eine enge interdisziplinäre Kooperation.

▬Die Augenbeteiligung stellt eine häufige und schwerwiegende Manifestation des M. Behçet dar. Am gefährlichsten und bestimmend für die Prognose ist die posteriore Uveitis mit okklusiver retinaler Vaskulitis.

▬Die Uveitis bei M. Behçet erfordert eine aggressivere Therapie als die meisten Uveitiden anderer Entität. Neben systemischen Kortikosteroiden werden bereits frühzeitig immunsuppressive Substanzen eingesetzt. Mit modernen Biologica können auch solche Patienten heutzutage erfolgreich behandelt werden, die nicht mehr auf konventionelle Immunsuppressiva ansprechen.

14.4Vaskulitis bei Multipler Sklerose

U. Wiehler, C. Springer, M. Becker

Eine Augenbeteiligung bei Multipler Sklerose (MS) kann sich nicht nur durch eine Optikusneuritis, sondern auch durch eine intraokulare Entzündung (Uveitis im weiteren Sinn) äußern. Bei MS-Patienten ist die Uveitis häufig beidseitig und manifestiert sich durch eine zelluläre Infiltration des Glaskörpers mit einer retinalen Vaskulitis im klinischen Bild einer intermediären Uveitis.

Die Visusprognose wird meist durch eine Optikusatrophie oder ein zystoides Makulaödem sowie die Bildung retinaler Neovaskularisationen bestimmt.

Neben der Therapie mit hochdosierten Steroiden und Immunsuppressiva hat die Behandlung mit Interferonen zunehmend an Bedeutung gewonnen.

14.4.1 Einleitung

Die Assoziation zwischen MS und Optikusneuritis ist seit dem späten 19. Jahrhundert bekannt. Eine Uveitis als Assoziation wurde in diesem Zusammenhang jedoch erst 1945 durch Rucker beschrieben. Eine retinale Vaskulitis tritt bei 9-23% aller Patienten mit MS auf.

14.4.2 Epidemiologie

Die Multiple Sklerose ist eine chronisch inflammatorische, demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die meist junge Erwachsene betrifft. Das klinische Bild wird durch die jeweilige Lage der Entmarkungsherde im ZNS bestimmt. Die Augen sind häufig durch eine Neuritis nervi optici, okulomotorische Störungen oder eine Uveitis betroffen. In Zusammenarbeit mit den behandelnden Neurologen sollte die Diagnose MS nach dem neurologischen sowie MRT-Befund nach den Richtlinien von Poser et al. gestellt werden. Die Häufigkeit einer Assoziation zwischen MS und Uveitis variiert in der Literatur sehr. Sie reicht von 0,4 bis 26,9% bei MS-Patienten sowie von 0,8 bis 14% bei UveitisPatienten. Die stark schwankenden Angaben erklären sich durch unterschiedliche Patientenpopulationen sowie differierende Untersuchungstechniken und Diagnosek-

14 riterien in den einzelnen Untersuchungen. Je länger der Beobachtungszeitraum, desto höher war in den genannten Studien die Prävalenz. Die Prävalenz einer MS unter Uveitis-Patienten allgemein wurde mit 1-2% beschrieben, jedoch zeigt sich eine höhere Prävalenz von 7,8% bis 14,8% unter den Patienten mit intermediärer Uveitis. Als prädiktiver Wert als Uveitis-Patient eine MS zu entwickeln wurde ein Wert von 0,2 bis 6,4% in der Literatur angegeben

Neurologische Erkrankungen fanden sich in einer Auswertung von Smith & Rosenbaum bei 1.450 Uveitispatienten bei 7,9%, eine MS bei 1% aller Patienten.

Die Analyse von 1.916 Patienten eines interdisziplinären Uveitiszentrums des deutschsprachigen Raumes zeigte das Vorliegen einer MS bei 3,1% aller Uveitispatienten. Hierbei zeigten 11% der Patienten eine Uveitis anterior, 82% eine Uveitis intermedia, 2% eine Uveitis posterior, 2% eine Panuveitis und 9% eine extrauveale Manifestation. Eine intermediäre Uveitis war am häufigsten nicht-klassifizierbar. Bei den klassifizierbaren Uveitisformen stand die MS bei den intermediären Uveitiden

mit 10,3% an erster Stelle. Mit 57,4% sind Frauen häufiger betroffen. Bei der Berechnung diagnostischer Wahrscheinlichkeiten zeigte sich bei Vorliegen einer Uveitis intermedia eine Prävalenz für eine MS von 10,5%; war die Uveitis bilateral stieg die Prävalenz auf 11,2% und handelte es sich um eine weibliche Patientin, stieg die Prävalenz wiederum auf 13,1%.

14.4.3 Pathogenese

Die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) ist ein weitverbreitetes Tiermodel für eine ZNSspezifische inflammatorische Erkrankung. Sie stellt die beste Möglichkeit dar, die Ätiologie und Pathogenese einer MS zu untersuchen. Es handelt sich bei der EAE um eine T-Zell-vermittelte Erkrankung, die zu progressiver Entmarkung und Lähmung führt. In Kaninchen, Affen, Lewis-Ratten und unlängst auch in (PL/J x SJL/J) F1-Mäusen zeigte sich experimentell das gleichzeitige Auftreten von anteriorer Uveitis (AU) und EAE. Die enzephalitogenen T-Zellen sind spezifisch für das Myelin- Basic-Protein Antigen (MBP), welches eine Komponente der die Nervenfasern umgebenden Myelinschicht ist. Myelinisierte Nervenfasern sind reichlich in Rückenmark und Iris vorhanden. Folglich ist zu erwarten, dass das »Auto-Antigen« für die T-Zellen an den Orten der Entzündung lokalisiert ist. Dies legt einen gemeinsamen antigenen Faktor für die neurologische und die okuläre Ausprägung der Erkrankung sowie einen ähnlichen Pathomechanismus nahe. Im Tiermodel der EAE persistiert die anteriore Uveitis meist über das Abklingen der Lähmungen hinaus. Eine Behandlung mit Interferon-b reduzierte die okuläre Entzündung in diesem Modell.

Trotz dieser Ergebnisse gibt es nur wenige Kenntnisse über den eigentlichen Pathomechanismus des okulären Geschehens in dieser experimentellen Erkrankung, da die meisten EAE-Studien auf die Auswirkung auf Rückenmark und Gehirn ausgerichtet sind. Wie die MS, ist auch die EAE durch den Zusammenbruch der Blut-Hirn- Schranke charakterisiert. Die Entzündungsreaktion wird geprägt von Monozyteninfiltration in der Umgebung der Blutgefäße der weißen Substanz des ZNS, durch Aktivierung lokaler Mikroglia und Astrozyten. In schweren Verläufen führt dies schließlich zur Demyelinisierung.

Untersuchungen zur okulären Beteiligung bei EAE legen nahe, dass die Strukturen des Auges und der Sehbahn, insbesondere des Chiasmas, wichtige Angriffsorte im Rahmen der rezidivierenden EAE sind und dass die Entwicklung der okulären Befunde den gleichen Pathomechanismus haben wie die neurologische Erkrankung. Die Unterbrechung der Blut-Hirn-Schranke und die transendotheliale Migration von Entzündungszellen in

Richtung ZNS spielen eine wesentliche Rolle in der Entstehung der MS.

Die Assoziation einer Uveitis mit MS ist naheliegend, da beide Erkrankungen:

▬gehäuft mit einem HLA-DR15 Haplotyp auftreten,

▬über einen Th1-Mechanismus getriggert sind (MBPspezifische T-Zellen, Interferone und IL-2-Rezeptor- Antagonisten verbessern die Entzündungsaktivität in Tierversuchen),

▬über ein lokale Immunaktivierung gesteuert sind (oligoklonale Antikörper, positive MRZ-Reaktion, perivenöse Immuninflitrate),

▬sich an Geweben mit einem gemeinsamen embryologischen Ursprung manifestieren und gemeinsame antigene Determinanten zu erwarten sind (Retina und Optikus: Diencephalon; Uvea: Neuralleiste).

Abb. 14.26 Granulomatöse (»speckige«) keratische Präzipitate bei einem Patienten mit MS-assoziierter Uveitis. Die weiße Pupille deutet auf eine bestehende Cataracta complicata hin. (Aus Becker MD et al. 2007)

14.4.4 Klinische Manifestation

Optikusneuritis (ON)

Eine Optikusneuritis ist das häufigste okuläre Erscheinungsbild der MS mit einem geschätzten Auftreten bei ca. 30% der Patienten, jedoch treten auch intraokulare Entzündungen auf. Nach Ergebnissen der Optic Neuritis Study Group entwickeln 30% der Patienten mit einer ON im Verlauf klinisch eine MS. Das klassische Erscheinungsbild einer ON besteht in einer einseitigen plötzlichen Visusminderung mit relativem afferentem Pupillendefizit, Parazentraloder Zentrozökalskotom und tritt typischerweise bei jungen weiblichen Patienten auf.

In einer kürzlich veröffentlichten multizentrischen, retrospektiven Fallkontroll-Studie mit 13 Patienten begann bei 7 Patienten eine MS im Mittel 8,2 Jahre (2,8-24,2 Jahre) vor Beginn einer Uveitis, bei 6 Patienten wurde eine Uveitis im Mittel 5,5 Jahre (0,3-20,6 Jahre) vor Auftreten der MS diagnostiziert. 7 Patienten hatten eine ON an mindestens einem Auge in der Vorgeschichte. Bei allen 13 Patienten trat die ON vor Beginn der Uveitis auf.

Uveitis intermedia

Die häufigste Form der Uveitis im Rahmen der MS ist die intermediäre Uveitis (nach Bloch-Michel und Nussenblatt) mit den charakteristischen Befunden Iritis, Pars Planitis, Vitritis, Periphlebitis mit oder ohne Neovaskularisationen und »granulomatösen Veränderungen«. Diese beinhalten im Vorderabschnitt sogenannte »speckige« keratische Präzipitate auf dem Hornhautendothel ( Abb. 14.26) und Iris-Knötchen (Koeppe-Knötchen am Pupillarsaum, Bussacca-Knötchen im Irisstroma). Diese Veränderungen sind nicht nur typisch für histologisch granulomatöse Erkrankungen wie Sarkoidose oder Tuberkulose, sie zeigen sich am Auge auch bei histologisch

nicht-granulomatösen Erkrankungen wie der MS. Bei Patienten mit dieser Form der Uveitis entwickeln sich oft Sekundärveränderungen wie ein zystoides Makulaödem oder eine okklusive retinale Vaskulitis. Diese Veränderungen haben einen erheblichen Einfluss auf die Visusprognose. Treten sie auf, ist die Erkrankung oft schwer zu behandeln und bleibt häufig der Standardtherapie nicht zugänglich.

Retinale Vaskulitis

Die retinale Vaskulitis bei Uveitispatienten mit MS wird als ausschließlich die Venen betreffende Vaskulitis betrachtet (Periphlebitis, venöse Einscheidungen). Sie umfasst sowohl die aktive Periphlebitis als auch die chronische venöse Sklerose. Die chronische Form der Einscheidungen erscheint typischerweise als dichte lineare weiße Streifen, die den Venenverzweigungen über mehrere Generationen folgen. Bei unseren MS-Patienten zeigten sich die Einscheidungen meist als kontinuierlich, über mehrere Venenverzweigungen hinweg verlaufend im Gegensatz zu Patienten mit Sarkoidose mit intermediärer Uveitis, bei denen eher eine diskontinuierliche, multifokale Einscheidung zu beobachten war. Kaliberschwankungen mit gelegentlichen Netzhautblutungen sind möglich. Jedoch bestehen bei MS-assoziierter Uveitis auch fokale Läsionen besonders in der akuten Phase. Die Sklerose der Venen scheint eine Folge der persistierenden Entzündung zu sein ( Abb. 14.27). Nach unserem Kenntnisstand wurde eine Beteiligung der Arteriolen bei MS-assoziierter Uveitis bisher nicht beschrieben.

Der Aktivitätsgrad der Periphlebitis bei MS korreliert oft nicht mit dem Auftreten einer ON, systemischen Verschlechterungen oder dem Schweregrad der Erkrankung, sondern scheint unabhängig zu verlaufen.

Die Fluoreszenzangiographie einer aktiven Periphlebitis zeigt eine verspätete Füllung, verlängerte Anfärbung sowie eine diffuse Leckage der betroffenen Gefäße, welches ein Hinweis auf die gestörte Blut-Retina-Schranke ist ( Abb. 14.28). Manche Gefäße zeigen eine Farbstoffleckage in klinisch nicht betroffenen Arealen. Eine venöse Sklerose kann eine späte Anfärbung oder auch eine normales fluoreszenzangiographisches Bild zeigen.

Abb. 14.27 Chronische venöse Sklerose der retinalen Vena temporalis superior mit linienförmiger weißer Trübung (Pfeile) bei einem Patienten mit MS-assoziierter Uveitis. Optikusatrophie durch rezidivierende Optikusneuritiden. (Aus Becker MD et al. 2007)

Abb. 14.29 Okklusive Periphlebitis mit Venenastverschluss. (Aus Becker MD et al. 2007)

Abb. 14.28 Fluoreszenzangiographie mit deutlicher Gefäßleckage und Makulaödem als Zeichen des Zusammenbruchs der Blut-Retina- Schranke bei aktiver Periphlebitis. (Aus Becker MD et al. 2007)

Abb. 14.30 Fluoreszenzangiographie mit retinalen Neovaskularisationen eines Patienten mit okklusiver MS-assoziierter Vaskulitis. (Aus Becker MD et al. 2007)