14.3 · Morbus Behçet

untersuchung und Funduskopie. Jedoch können zusätzliche Untersuchungen wie Fluoreszenzangiographie, optische Kohärenztomographie (OCT) sowie Elektrophysiologie hilfreich sein, weitere Informationen über Morphologie und Funktion des hinteren Augenabschnittes zu erhalten.

Die häufigsten Veränderungen in der Fluoreszenzangiographie umfassen eine diffuse Gefäßleckage sowie eine Hyperfluoreszenz der Papille und der Makula. Fluoreszenzangiographische Veränderungen können bereits bestehen, wenn sich funduskopisch noch keine Anzeichen einer Augenbeteiligung finden. Daher empfehlen manche Autoren, bei allen Patienten, bei denen die Diagnose M. Behçet gestellt wurde, regelmäßig eine Fluoreszenzangiographie durchzuführen. Neueren Untersuchungen zufolge korreliert die Laserflare-Photometrie mit der angiographischen Gefäßleckage bei Patienten mit okulärem M. Behçet in Remission. Dabei deuten erhöhte Laserflarewerte auf ein höheres Risiko eines Uveitis-Rezidives hin. Dadurch könnte die Laserflare-Photometrie helfen, Fluoreszenzangiographien bei okulärem M. Behçet einzusparen.

14.3.5 Therapie

Die Therapie des M. Behçet stellt oftmals eine Herausforderung dar, soll sie doch nicht nur für möglichst alle Organmanifestationen wirksam, sondern gleichzeitig auch nebenwirkungsarm und möglichst preisgünstig sein. In der klinischen Praxis wird sich die Therapieentscheidung an den für den Patienten schwerwiegendsten und bedrohlichsten Manifestationen orientieren, welche normalerweise die Beteiligung des zentralen Nervensystems sowie des Auges darstellen.

Die Visusprognose des okulären M. Behçet wird als schlecht beschrieben. Ohne jegliche Behandlung verlieren über 90% der Patienten ihr Sehvermögen durchschnittlich 3,4 Jahre nach Auftreten der ersten Symptome. Daher sollte, früher als bei anderen Formen intraokulärer Entzündung, eine möglichst aggressive Behandlung eingeleitet werden. Dies bedeutet normalerweise eine systemische immunsuppressive Therapie, sobald entzündliche Veränderungen am hinteren Augenabschnitt erscheinen. Obwohl die Einführung von Immunsuppressiva zweifelsohne einen Fortschritt für die Therapie des M. Behçet bedeutete, konnten diese dennoch nicht verhindern, dass mehr als 50% der Patienten nach fünfbis zehnjährigem Krankheitsverlauf eine brauchbare Sehschärfe einbüßten.

Heutzutage stellt der langfristige Erhalt einer guten Sehfunktion das anzustrebende Therapieziel bei retinaler Beteiligung dar, was oftmals einen rechtzeitigen Wechsel zu neuen Therapieoptionen erfordert. Neuerdings erwiesen sich die sogenannten Biologica, insbsondere Interferon α sowie TNF-α-Antagonisten, als vielversprechender

Ansatz, die Visusprognose des okulären M. Behçet deutlich zu verbessern.

Im Folgenden soll die Therapie des okulären M. Behçet näher betrachtet werden.

Kortikosteroide

Aufgrund ihrer starken antientzündlichen Potenz sowie ihres raschen Wirkungseintritts sind systemische Kortikosteroide, entweder oral oder intravenös verabreicht, gut geeignet, um akute Episoden einer intraokulären Entzündung zu behandeln. Da jedoch zur Aufrechterhaltung einer stabilen Remission inakzeptabel hohe Dosen erforderlich wären, sind Kortikosteroide als Monotherapie bei M. Behçet nicht geeignet. Daher muss in den allermeisten Fällen frühzeitig ein steroidsparendes Immunsuppressivum, wie unten beschrieben, hinzugegeben werden.

Topische Kortikosteroide (Augentropfen oder -sal- ben) können bei Beteiligung des vorderen Augenabschnittes zusätzlich gegeben werden; sie sind jedoch zur Therapie von Läsionen des hinteren Augenabschnittes nicht ausreichend wirksam. Intraokulär oder periokulär verabreichte Kortikosteroide können als vorübergehende Option in Einzelfällen hilfreich sein, eine systemische Immunsuppression können sie bei schweren Fällen eines okulären M. Behçet jedoch nicht ersetzen.

Immunsuppressive und zytotoxische

Substanzen

Cyclosporin A ist das bislang am häufigsten für die Augenbeteiligung bei M. Behçet eingesetzte Immunsuppressivum. Im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva zeigt es einen raschen Wirkbeginn. Die tägliche Dosierung beträgt 3-5 mg/kg, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit niedrig dosierten Kortikosteroiden. Allerdings wird der Einsatz von Cyclosporin A häufig durch seine Nephrotoxizität, insbsondere bei Dosierungen über 5 mg/kg, limitiert. Zudem kann es zum Auftreten einer ReboundUveitis nach Absetzen des Medikaments kommen.

!Cave!

Es wurde mehrfach berichtet, dass Cyclosporin A neurotoxische Effekte bei Behçet-Patienten aufweist oder sogar das Auftreten neurologischer Manifestationen begünstigt. Somit sollte Cyclosporin A nicht bei Patienten mit Neuro-Behçet eingesetzt werden.

In einer Placebo-kontrollierten Doppelblind-Studie erwies sich Azathioprin als effektiv, die Augenbeteiligung bei M. Behçet zu behandeln als auch die Visusprognose zu verbessern, sofern mit der Behandlung nicht länger als zwei Jahre nach Erstmanifestation der Erkrankung begonnen wurde. Da Azathioprin, verabreicht in einer täglichen Dosis von 2-2,5 mg/kg, normalerweise gut ver-

tragen wird, stellt es eine geeignete Therapiealternative zu Cyclosporin A dar. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass Azathioprin zwei bis drei Monate bis zum Wirkbeginn benötigt und somit im Falle eines akuten Uveitisschubs vorübergehend systemische Kortikosteroide eingesetzt werden müssen.

!Cave!

Methotrexat, Mycophenolsäure und Colchizin gelten als nur eingeschränkt wirksam bei schweren Manifestationen des M. Behçet und werden deswegen normalerweise nicht bei Augenbeteiligung eingesetzt.

Aufgrund ihrer erhöhten Toxizität sollten Cyclophosphamid, Chlorambucil sowie Thalidomid der Therapie lebensbedrohlicher Manifestationen des M.Behçet vorbehalten bleiben und nicht länger für okuläre Manifestationen eingesetzt werden.

Biologica

Unter Biologica versteht man therapeutische Substanzen, in der Regel monoklonale Antikörper, lösliche Rezeptoren oder Zytokine, welche zielgerichtet gegen proinflammatorische Strukturen des Immunsystems eingesetzt werden.

Die Erfahrung zeigt, dass Biologica konventionellen Immunsuppressiva in der Therapie verschiedener chronischer entzündlicher Erkrankungen häufig überlegen sind. Andererseits sind Biologica zumeist deutlich teurer und bislang existieren lediglich begrenzte Erfahrungen bezüglich möglicher langfristiger Nebenwirkungen. Bislang befinden sich zwei Gruppen von Biologica, Interferon α und TNF-Antagonisten, im klinischen Gebrauch

14 bei M. Behçet, insbesondere zur Therapie einer retinalen Augenbeteiligung.

Interferon α ist ein Zytokin mit starken antiviralen, antiproliferativen sowie verschiedenen immunmodulatorischen Effekten. Eine Auswertung der Literatur hat ergeben, dass zwischen 1986 und 2002 mehr als 330 Patienten mit M. Behçet in offenen Studien mit rekombinantem humanem Interferon (IFN) α behandelt wurden, mehr als 180 von ihnen wegen einer akuten Augensymptomatik. Dabei konnte mit IFN α in mehr als 90% der Patienten, welche zuvor nicht auf konventionelle Immunsuppressiva angesprochen hatten, eine Remission der intraokulären Entzündung erzielt werden. IFN α zeigte sich zudem effektiv in der Behandlung des zystoiden Makulaödems, der Rückbildung retinaler Neovaskularisationen sowie der Reperfusion frisch verschlossener retinaler Gefäße. Darüber hinaus zeigen kürzlich publizierte Daten, dass knapp vier Jahre nach Beendigung der IFN-Therapie noch immer 50% der Patienten eine Remission der Uveitis aufweisen; annähernd 10 Jahre nach Beendigung der IFN-Therapie sind immerhin noch 25% der Patienten

ohne Uveitis-Rezidiv. Entsprechend resultiert eine deutliche Verbesserung der langfristigen Visusprognose.

Obwohl regelmäßig Nebenwirkungen auftreten, welche nahezu alle dosisabhängig und vollständig reversibel sind, wird IFN α normalerweise gut vertragen. Kontraindikationen wie Depression, Psoriasis sowie einige Autoimmunerkrankungen wie Sarkoidose müssen zuvor ausgeschlossen werden. Eine Interferon-Retinopathie, wie man sie bei Patienten mit Hepatitis C oder Hautmelanom, die mit IFN α behandelt werden, häufiger sieht, wurde bislang in der Therapie des M. Behçet nur bei wenigen Einzelfällen beschrieben. Bislang existiert kein klarer Konsens bezüglich des optimalen Dosierungsschemas für IFN α. Aufgrund unserer Erfahrungen empfehlen wir eine initiale Dosis von 3-6 Mio. IE täglich per subkutaner Injektion, welche dann schrittweise auf eine Erhaltungsdosis von 3 Mio. IE zweioder dreimal pro Woche reduziert wird, bevor IFN α schließlich abgesetzt wird. Eine langfristige Remission scheint eher assoziiert mit einer hohen initialen IFN-Dosis als mit einer langen Behandlungsdauer.

Um eine Antagonisierung der IFN-Wirkung zu vermei-

den, sollten Immunsuppressiva am Tag vor Beginn der IFN-Therapie abgesetzt sowie Kortikosteroide so rasch wie möglich auf eine Dosis von maximal 10 mg Predni- solon-Äquivalent pro Tag reduziert werden.

In den vergangenen Jahren haben TNF-α-Antagonisten in der Behandlung verschiedener chronisch-entzündlicher Erkrankungen zunehmend an Bedeutung gewonnen, so auch beim M. Behçet. Man nimmt an, dass der Tumor- Nekrose-Faktor α, ein proinflammatorisches Zytokin, eine Schlüsselrolle bei der Entstehung solcher Krankheitsbilder spielt. Drei TNF-α-Antagonisten werden bislang bei M. Behçet eingesetzt:

▬Infliximab (ein chimärer monoklonaler Antikörper gegen TNF-α),

▬Adalimumab (ein humaner monoklonaler Antikörper gegen TNF-α) sowie

▬Etanercept (ein löslicher TNF-α-Rezeptor).

Der bislang am häufigsten in offenen Studien und Fallserien eingesetzte TNF-α -Antagonist Infliximab, verabreicht in einer Dosierung von 3-5 mg/kg Körpergewicht alle 2-8 Wochen, zeigte eine gute Wirksamkeit bei akuten Uveitisattacken als auch in der Remissionserhaltung des okulären M. Behçet bei Patienten, welche zuvor nicht auf konventionelle Immunsuppressiva angesprochen hatten. Auch über die Rückbildung retinaler Neovaskularisationen unter Infliximab wurde berichtet. Im Gegensatz zu IFN α kann die Therapie mit Infliximab jedoch fast nie