14.3 · Morbus Behçet

14.3Morbus Behçet

C. Deuter, I. Kötter, N. Stübiger, M. Zierhut

Die okklusive retinale Vaskulitis bei Morbus Behçet gehörte bislang zu den intraokulären Entzündungen mit der schlechtesten Langzeitprognose. Erst durch die Therapie mit sogenannten Biologica, neuartigen hocheffektiven antientzündlichen Substanzen, kann bei einem großen Teil der Patienten der Krankheitsverlauf günstig beeinflusst und somit ein gutes Sehvermögen langfristig erhalten werden. In dem folgenden Kapitel sollen jedoch neben der Augenbeteiligung bei M. Behçet auch Epidemiologie, aktuelle Vorstellungen zur Pathophysiologie sowie extraokuläre Manifestationen dieser Systemerkrankung näher betrachtet werden.

14.3.1 Definition und Epidemiologie

Definition

Der M. Behçet ist eine systemische Vaskulitis. Somit kann nahezu jedes Organsystem betroffen sein. Die Diagnose des M. Behçet stützt sich in der Regel auf die Kriterien der Internationalen Studiengruppe aus dem Jahr 1990 ( Tab. 14.3).

Epidemiologie

Der M. Behçet wurde weltweit in zahlreichen Ländern beschrieben. Insbesondere entlang der historischen Sei-

denstraße vom Mittelmeerraum bis nach Ostasien ist die Erkrankung endemisch. Sie findet sich am häufigsten in asiatischen und europäischen Populationen in einer Region zwischen 30. und 45. nördlichem Breitengrad. Diese geographische Verteilung sowie der Befall bestimmter ethnischer Gruppen deuten darauf hin, dass der Transfer genetischen Materials und/oder eines exogenen Agens für die Ausbreitung der Erkrankung verantwortlich sein könnte.

Die Prävalenz der Erkrankung variiert je nach geographischer Region stark ( Tab. 14.4). Einzelne oder wenige Fälle von M. Behçet wurden auf allen Kontinenten beschrieben, die höchste Prävalenz findet sich jedoch bei Türken, die in Anatolien (Nordosten der Türkei) leben, mit 370 Patienten pro 100.000 Einwohnern. In Asien variiert die Prävalenz zwischen 18 und 110 Patienten pro 100.000 Einwohnern. Die Prävalenz in Südeuropa, insbesondere in den Mittelmeerländern, beträgt 1,53 bis 7,50 Patienten pro 100.000 Einwohner; in Nordeuropa und in den USA wurde die höchste Prävalenz mit 1,18 Patienten in der schwedischen Population gefunden. Interessanterweise zeigten Daten aus Deutschland eine Prävalenz von 20,75 pro 100.000 Einwohnern bei Patienten türkischer Abstammung im Vergleich zu lediglich 0,42 pro 100.000 Einwohnern bei Patienten deutscher Herkunft.

Daten über die Inzidenz des M. Behçet sind nur aus wenigen Ländern verfügbar. Aus Japan, wo ein gut organisiertes Register für Patienten mit M. Behçet existiert, wird berichtet, dass im Jahr 1990 0,8 neue Fälle

Tab. 14.3 Kriterien der Internationalen Studiengruppe von 1990

Tab. 14.4 Prävalenz des Morbus Behçet in verschiedenen Populationen

pro 100.000 Einwohner diagnostiziert wurden. Aktuell wird in Japan jedoch eine Abnahme der Häufigkeit des M. Behçet beobachtet.

Das durchschnittliche Alter bei Erstmanifestation der Erkrankung wird weltweit mit 25 bis 35 Jahren beschrieben; dieses scheint von der Abstammung und dem Geschlecht der Patienten abzuhängen. Variierende Angaben innerhalb von Studien sind vermutlich auf unterschiedliche Definitionen zurückzuführen. Die meisten Autoren setzen den Beginn der Erkrankung mit dem Alter gleich, in dem der Patient die Diagnosekriterien der Erkrankung erfüllt, während für andere Autoren das Auftreten des ersten Symptoms die Erstmanifestation des M. Behçet markiert.

Bezüglich Geschlechtsverteilung des M. Behçet fanden japanische und türkische Berichte eine Prädominanz von Männern zu Frauen von 3:1, jedoch zeigen aktuelle epidemiologische Untersuchungen ein in etwa ausgeglichenes Geschlechtsverhältnis.

14.3.2 Pathophysiologie

Der Morbus Behçet ist vermutlich keine klassische Autoimmunerkrankung. Es sind keine typischen Autoantikörper nachweisbar, jedoch Anti-Endothel-Antikörper, HSP- 60-Antikörper und Tropomyosin-Antikörper, die möglicherweise »innocent bystander« darstellen. Es besteht keine für Autoimmunerkrankungen typische Assoziation mit HLA-Klasse-II-Antigenen, keine Übertragbarkeit durch Serum in Tiermodellen und keine lymphozytäre Organinfiltration (bei M. Behçet werden überwiegend

14 Granulozyten gefunden).

Der Anteil genetischer Faktoren an der Pathogenese der Erkrankung wird auf 19% geschätzt. Untersuchungen hinsichtlich eines »single nucleotide polymorphism«, vor allem bezüglich Zytokingenen (unter anderem TNF α, CTLA4, ICAM1), führten zu sehr unterschiedlichen Ergebnissen, was möglicherweise an den für genetische Studien relativ kleinen Fallzahlen liegt. Vor kurzem konnte der Suszeptibilitätslokus eingegrenzt werden: 6p22-p23, 17 cM telomerisch zu HLA-B*51-Lokus (KopplungsStudie in 28 »multicase« türkischen Familien mit hoch polymorphen Mikrosattelitenmarkern). Der stärkste genetische Faktor ist das HLA-B51. Dieses HLA-Klasse- I-Antigen ist aus verschiedener Hinsicht interessant: so sind nur bestimmte Suballele (von insgesamt mehr als 26) mit der Erkrankung assoziiert, nämlich HLA-B51*01 und *08. Diese unterscheiden sich von den nicht assoziierten in 2 Aminosäuren an der Antigenbindungsstelle, sodass die Veränderung dieser Aminosäuren auch die Affinität zum gebundenen Antigen verändert. Außerdem konnte kürzlich gezeigt werden, dass HLA-B51*01

eine sehr lockere Assoziation mit Peptiden aufweist und im Vergleich zu anderen HLA-B51-Suballelen viele Peptide mit niedriger Affinität bindet. All dies könnte eine Aktivierung des Immunsystems über CD8+-T-Zellen begünstigen.

Der M. Behçet ist eine TH1-vermittelte Erkrankung, es sind vor allem TNFα, IL-6 und IL-8 im Serum und intraläsional erhöht. Kürzlich wurde eine Erhöhung von IL-23 beschrieben, die möglicherweise durch einen genetischen Polymorphismus im IL-23-Rezeptor-Gen bedingt ist, welche bei Patienten mit Morbus Behçet gehäuft vorkommt.

Darüber hinaus scheinen bestimmte Varianten des IL-10-Genlokus für M. Behçet zu prädisponieren. Offenbar sind diese Varianten mit einer verminderten Expression des antiinflammatorischen Zytokins IL-10 assoziiert, was die Entstehung des M. Behçet begünstigen könnte.

In letzter Zeit wird zunehmend diskutiert, der Morbus Behçet könnte eine autoinflammatorische Erkrankung (wie zum Beispiel das familiäre Mittelmeerfieber) sein. Hierzu fehlen jedoch bislang noch Beweise wie eine klassische genetische Assoziation oder regelhaft vorhandene Fieberschübe und/oder serologische Entzündungsparameter.

Störungen der angeborenen Immunität werden ebenfalls als ursächlich diskutiert, und hierfür mehren sich in letzter Zeit die Hinweise. So können T-Lym- phozyten der Patienten mit Peptiden aus Hitze-Schock- Proteinen aktiviert werden, ebenso mit Peptiden aus bestimmten Bakterienstämmen (meist Streptokokkus sanguis). γ-δ-T-Zellen sind bei den Patienten mit aktiver Erkrankung vermehrt nachweisbar. NK-Zellen sind quantitativ vermehrt, aber vermindert aktiv. Neutrophile Granulozyten sind hyperaktiv. Dies scheint neben Zytokineinflüssen (IL-8) auch auf der HLA-B51-Positivität zu beruhen. HLA-B51-transgene Ratten weisen ebenfalls eine Hyperaktivität neutrophiler Granulozyten auf. Mannose-bindendes Lektin ist reduziert, was wiederum zu einer verminderten Neutrophilen Clearance und Bakterienelimination führt.

Daneben bestehen Hinweise dafür, dass bestimmte Umweltfaktoren Reaktionen des unspezifischen Immunsystems triggern können. So tritt in der Türkei der M. Behçet gehäuft in Familien mit niedrigem sozialem Status auf; es besteht eine Assoziation mit Karies und stattgehabten Tonsillitiden, und die bisher für steril gehaltenen aphthösen Ulzera und Papulopusteln sind bei genauer Betrachtung doch nicht steril – es können vor allem typische Aknebakterien mittels kultureller Anzüchtung nachgewiesen werden.

Abb. 14.23 fasst die derzeitigen Vorstellungen zur Pathogenese des M. Behçet zusammen.

14.3 · Morbus Behçet

HLA-B51 ca. 19%

APC

IL-12

Monozyt CD40

TNF-a

IL-8

Multiple bakterielle Ag

IPP, PPP

HSP

TCR-Abnormale Signalgebung

(HLA-B*51x?)

T Zell Hypersensitivität

Th1 dominante

Antwort

Extraokuläre Manifestationen

Obwohl der M. Behçet als systemische Vaskulitis nahezu alle Organsysteme betreffen kann, stellen die Schleimhäute, die Haut sowie die Augen bevorzugte Manifestationsgebiete dar. Einen Überblick über die extraokulären Manifestationen sowie deren Häufigkeit bei Patienten mit M. Behçet bietet Tab. 14.5.

Hauptsymptom des M. Behçet sind orale Aphthen, von denen nahezu alle Patienten betroffen sind.

Im Gegensatz zu habituellen Aphthen treten die Ulzerationen bei M. Behçet an ungewöhnlichen Stellen (z.B. unter der Zunge, harter und weicher Gaumen, Rachen und Kehlkopf) auf, benötigen lange (zwei Wochen)

bis zur Abheilung, rezidivieren häufig und sind sehr schmerzhaft.

Genitale Ulzerationen und Hautläsionen sind ebenfalls häufig bei M. Behçet. Letztere können als Papulopusteln, akneiforme Pseudofollikulitis, Erythema nodosum oder als oberflächliche Thrombophlebitis imponieren. Eine Hypersensitivität der Haut zeigt sich im sogenannten Pathergie-Phänomen: 24 bis 48 Stunden nach einem intrakutanen Stich mit einer 21-G-Nadel entwickelt sich eine sterile Papulopustel. Im Falle einer Mitbeteiligung des Skelettsystems präsentiert sich die Arthritis zumeist oligoartikulär (weniger als 5 Gelenke betroffen), asymmetrisch, befällt die unteren Extremitäten und ist nicht

erosiv (d.h. in Röntgenaufnahmen gewöhnlich nicht zu sehen). Gastrointestinale, neurologische sowie vaskuläre (Thrombosen und arterielle Aneurysmata) sind weniger häufige, jedoch potentiell sehr schwerwiegende Manifestationen des M. Behçet. Selten findet sich eine kardiale (z.B. Perikarditis), urogenitale (meist Epididymitis) oder renale Beteiligung. Die Lebenserwartung kann insbesondere bei jungen männlichen Patienten, welche zu einem schwereren Krankheitsverlauf tendieren, verkürzt sein. Die Mitbeteiligung des ZNS, arterielle Aneurysmata sowie die gastrointestinale Beteiligung stellen die lebensbedrohlichsten Manifestationen des M. Behçet dar.

360 Kapitel 14 · Entzündliche Gefäßerkrankungen

Okuläre Manifestationen

Die Augenbeteiligung bei M. Behçet gehört aufgrund ihrer bislang schlechten Visusprognose zu den bedrohlichsten Manifestationen. Sie ist charakterisiert durch eine rezidivierende, nichtgranulomatöse Uveitis mit nekrotisierender obliterativer retinaler Vaskulitis. Die Häufigkeit okulärer Veränderungen wird mit 85-93% bei Männern und 67-73% bei Frauen angegeben. Mehrere Studien deuten auf einen schwereren Krankheitsverlauf bei Männern hin.

Die ersten Anzeichen einer Uveitis treten durchschnittlich 4 Jahre nach Erstmanifestation des M. Behçet auf, können bei 10-20% der Patienten jedoch auch dessen Erstsymptom sein.

Zu Beginn ist die Augenbeteiligung bei 50-87% der Patienten einseitig und betrifft die vordere Uvea, aber im Laufe der Zeit weisen 75% der Patienten eine beidseitige Panuveitis mit chronisch-rezidivierendem Verlauf auf.

Veränderungen des vorderen

Augenabschnittes

Eine ausschließlich anteriore Uveitis weisen weniger als 20% der Patienten mit Augenbeteiligung auf. An deren Beginn steht zwar häufig eine anteriore Uveitis, jedoch folgt dann zumeist bald die Einbeziehung des hinteren Augenabschnittes. Als klassischer Befund wird in der Literatur die Hypo- pyon-Iritis beschrieben. Vermutlich aufgrund einer früher einsetzenden und aggressiveren anti-entzündlichen Therapie wird diese heute jedoch nur noch selten beobachtet.

Konjunktivitis, trockenes Auge, Episkleritis, Skleritis, Keratitis mit und ohne Hornhautulzeration, Lidveränderungen sowie Paresen der äußeren Augenmuskeln kom-

men bei M. Behçet nur selten vor.

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Veränderungen des hinteren Augenabschnittes

Eine zellige Glaskörperinfiltration findet sich häufig bei einer entzündlichen Beteiligung des hinteren Augenabschnittes, eine isolierte Vitritis im Sinne einer intermediären Uveitis ist jedoch nicht charakteristisch für den M. Behçet. Typisch hingegen ist eine okklusive, retinale Vaskulitis, welche sowohl Arteriolen als auch Venen betrifft. Funduskopisch imponieren okkludierte retinale Gefäße, weißlich-gelbe Infiltrate sowie Blutungen der Netzhaut ( Abb. 14.24). Bei mindestens einem Viertel der Patienten ist der Sehnervenkopf in Form einer Papillitis (Hyperämie und Randblutungen der Papille) mitbetroffen. Ein Papillenödem ist nicht häufig, kann jedoch im Rahmen einer Mikrovaskulitis der Arteriolen auftreten.

Komplikationen

Abb. 14.24 Okklusive retinale Vaskulitis

Abb. 14.25 Endstadium einer okklusiven retinalen Vaskulitis

Als Folge der Vaskulitis kann es zur retinalen Ischämie mit daraus resultierenden Neovaskularisationen der Netzhaut oder des Sehnervenkopfes kommen. Dies kann zu Einblutungen in den Glaskörper sowie in der Folge zur Induktion von Membranen und schließlich zur Netzhautablösung führen. Das zystoide Makulaödem stellt ebenfalls eine häufige Komplikation der intraokulären Entzündung bei M Behçet dar.

Ein gräulich gefärbter, ischämischer Augenhintergrund mit langstreckigen Gefäßverschlüssen sowie ein blasser, atropher Sehnervenkopf stellen typische, irreversible Spätfolgen der retinalen Ischämie dar ( Abb. 14.25).

14.3.4 Diagnostik

Mögliche Komplikationen der anterioren Uveitis beinhalten vordere und hintere Synechien, Sekundärglaukom und Katarakt.

Die Diagnostik des okulären M. Behçet basiert normalerweise auf klinischen Beobachtungen mittels Spaltlampen-