14.2 Augenbeteiligung bei systemischem Lupus erythematodes

a

b

c

Abb. 14.20 a Kombinierte Netzhautablösung nach Laserkoagulation durch die Kontraktion von fibrovaskulären Segeln. b Auslösendes Foramen mit fibrovaskulärer Traktion. c Wieder angelegte Netzhaut nach ppV, Peeling, Endolaser und C3F8-Tamponade. (Aus Gadkari S 2007)

vem Stress und immunologischen Prozessen untersucht worden sind.

▬Die Sehschärfenergebnisse nach Laserbehandlung bei Patienten mit Neovaskularisationen und nach Vitrektomie bei Glaskörperblutungen sind in der Regel gut, sofern die Behandlung rechtzeitig erfolgt.

▬Entsprechend der Neigung der Erkrankung zur Progression sind regelmäßige Kontrollen anzuraten.

Kurz zusammengefasst:

▬Die Prävalenz des SLE in der Literatur reicht von 15-124 Fälle pro 100.000/Jahr

▬Vor allem Frauen im gebärfähigen Alter erkranken

▬Sozioökonomischer Status hat Einfluss auf Krankheitsverlauf und -ausgang

▬4 von 11 ACR (American College of Rheumatology)- Kriterien müssen vorliegen, um eine sicher Diagnose SLE zu stellen

Die Prävalenz des SLE in den Vereinigten Staaten reicht von 15 bis 124 Fälle per 100.000 pro Jahr. In Europa wurden ähnliche Prävalenzdaten aus Schweden und Italien berichtet, neuere Studien gehen jedoch von einer niedrigeren Prävalenz in Europa aus. Es wurde in der Vergangenheit gedacht, dass gerade bei Afroamerikanerinnen die Erkrankung besonders stark ausbricht, aber Patienten aus Asien oder aus Südamerika sind ähnlich schwer betroffen. In späteren Studien wurde gezeigt, dass sozioökonomische und Umwelteinflüsse sowohl den Verlauf als auch den Ausgang der Erkrankung mitbestimmen. Dies mag fälschlicherweise den Eindruck erweckt haben, dass die ethnische Herkunft eine Rolle spielt. Ca. 90% der Erkrankten sind Frauen im gebährfähigen Alter. Europäische Frauen scheinen etwas später zu erkranken als USamerikanische, asiatische oder hispanische Frauen.

Die Diagnose SLE basiert auf klinischen und Laborparametern die vom American College of Rheumatology (ACR) festgelegt wurden. Wenn 4 von 11 Kriterien erfüllt sind kann die Diagnose SLE mit 98% Spezifizität und 97% Sensitivität gestellt werden. Eine Augenbeteiligung gehört nicht zu diesen Kriterien, die eher für den Einsatz in klinischen Studien gedacht und daher im klinischen Alltag nicht immer streng einsetzbar sind.

Ein wesentlicher Labormarker für die Diagnosestellung sind die ANA (antinukleäre Antikörper). Bei Nachweis von ANA mit insbesondere homogenem Muster, muss die Diagnose jedoch durch weitere klinische oder laborchemische Befunde gestützt werden. Hierzu gehören:

▬Haut- (z.B. Schmetterlingserythem) und Schleimhautveränderungen,

▬Arthritiden, Serositis,

▬Nierenbeteiligung und

▬Blutbildveränderungen.

Weitere Allgemeinsymptome, wie z.B. Abgeschlagenheit, Fieber, Appetitlosigkeit und auch Gewichtsverlust, können zu einem schweren Krankheitsbild führen.

Die Aktivität der Erkrankung wird anhand von klinischen und Laborparametern beurteilt. Hierzu gibt es verschiedene Maßstäbe, z.B. den Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) oder European Consensus Lupus Activity Measurement (ECLAM). Nur ersterer benutzt retinale Veränderungen als Aktivitätszeichen.

14.2.2Häufigkeit von Augenpathologien bei SLE und ihre Auswirkung auf die Prognose

!Cave!

▬Pathologische Netzhautbefunde treten bei 7,5% der SLE Patienten auf im Sinne von mikroangiopathischen Veränderungen mit Cotton-wool-Spots.

▬Cotton-wool-Herde und retinale Hämorrhagien korrelieren mit der Krankheitsaktivität und sind ein schlechtes prognostisches Zeichen.

▬SLE-Patienten mit Antiphospholipidsyndrom haben ein erhöhtes Risiko für retinale Gefäßverschlüsse.

Es gibt nur wenige prospektive Studien bezüglich der Häufigkeit der Augenmitbeteiligung bei SLE. Für eine Zusammenfassung Tab. 14.2. In der Regel sind visusbedrohende Augenmanifestationen des SLE selten, zum Teil vielleicht auf Grund der inzwischen früheren Diagnosestellung und effektiveren Behandlung. Eine vermutete Uveitis bei Patienten mit SLE wurde vereinzelt berichtet. Eine orbitale Entzündung ist ebenfalls selten. Episkleritis und Skleritis finden sich etwas häufiger. In einer Fallserie mit Skleritispatienten hatten 1% der Patienten einen SLE. Die Augenbeteiligung korreliert mit der Schwere der Erkrankung und dem SLE-Typ. Eine Sehnervaffektion ist bei 1% der Patienten beschrieben, im Sinne von ischämischen (anteriore oder posteriore Optikusneuropathien) oder entzündlichen Veränderungen (Papillitis oder Neuritis). Umgekehrt hatten 4% der Patienten einer taiwanesischen Klinik, die sich über 18 Jahre hinweg mit einer Optikusneuritis vorstellten, einen SLE. Alle Patienten waren Frauen und bei der Mehrzahl war der SLE schon vor der Optikusneuritis bekannt. Extrem selten sind Hirnnervenaffektionen.

In einer Studie von Soo et al. an 52 zufällig ausgewählten Patienten aus Malaysia mit inaktivem SLE (SLEDAI Score ≤4) und ohne okuläre Symptome fanden sich pathologische Schirmer-Werte bei 31% als einzigen abnormalen Untersuchungsbefund, wohingegen 50 alterskorrelierte Kontrollprobanden normale Schirmer-Testergebnisse hatten. Umgekehrt fand sich bei einer Studie an Patienten mit

14.2 · Augenbeteiligung bei systemischem Lupus erythematodes

trockenem Auge eine deutlich erhöhte Frequenz von Begleiterkrankungen, unter anderem ein SLE (OR = 3,98).

Stafford-Brady und Kollegen untersuchten 550 Patienten mit SLE unterschiedlichster Aktivität prospektiv auf Retinopathie über eine Zeitdauer von 16 Jahren. Sie fanden bei 41 (7,5%) Patienten retinale Pathologien, meist mikroangipathische Veränderungen mit Cotton-wool- Spots und Hämorrhagien. Nur 2 von diesen 41 Patienten

ner mit Aderhautvaskulitis kompliziert durch eine seröse Netzhautablösung. Diese 41 Patienten hatten eine reduzierte Überlebenszeit verglichen mit den Patienten ohne Retinopathie. 88% der Patienten mit Retinopathie litten unter einer aktiven Systemerkrankung, mit aktivem ZNS-Lupus bei 73%, Nierenbeteiligung bei 63,5% und nachweisbarem Lupus antikoagulans bei 38%. Viele der Patienten in dieser wertvollen Studie wurden untersucht, als Anticardiolipinoder Antiphospholipid-Antikörper noch nicht routinemäßig bestimmt wurden. Fast ein Drittel (27%) der Patienten mit Retinopathie hatten ebenfalls leicht bis mässig erhöhte Blutdruckwerte. Leider wurde in der Studie nicht dokumentiert, ob die Patienten okuläre Beschwerden angaben. Patienten, die erhöhte CardiolipinAntikörper aufweisen (Antiphospholipidsyndrom), haben eine höhere Prävalenz retinaler Gefäßverschlüsse mit z.B. 8% von 84 Patienten in einer Serie sowie Retinopathie mit 33% vs. 6% bei Patienten ohne Cardiolipinantikörper.

14.2.3Typische pathogenetische und molekulare Abläufe

!Cave!

Retinale Vaskulitis ist ein missverständlicher Begriff, der von den Disziplinen unterschiedlich verstanden wird: Internisten fordern die histologische Diagnose. Es gibt nur wenige Fallberichte über Post-mortem-Befunde der Augen von SLEPatienten. Diese zeigten vorwiegend Gefäßverschlüsse, keine Vaskulitis.

Die Vielfalt an Autoantikörpern, die sich beim SLE finden, deutet doch sehr auf eine Autoimmunerkrankung hin. Auch wenn die Mechanismen noch nicht komplett verstanden werden, ist eine mögliche Erklärung für den Verlust der Toleranz gegenüber Autoantigenen beim SLE ein Zusammentreffen von Infektion als Stimulus und ein genetisch empfänglicher Organismus und damit einhergehende Aktivierung und Vermehrung von autoreaktiven T- und B-Zellen. Untersuchungen an Mäusen und Menschen haben vielfältige Beteiligungen des zellulären und humoralen Immunsystems aufgezeigt (zusammenge-

fasst von Riemekasten and Hahn). Gewebe wird indirekt durch Immunkomplexe geschädigt oder direkt durch angreifende Autoantikörper.

Eine Anzahl klinisch unterschiedlicher Syndrome erfüllen die ACR-Kriterien für SLE, hieraus lässt sich ableiten, dass sehr wahrscheinlich verschiedene pathogenetische Abläufe existieren. SLE kann fast alle Organe befallen: Haut, Niere, Gehirn, Herz, Lunge und auch die Augen.

Bei einzelnen Patienten finden sich funduskopisch Einscheidungen um die retinalen Gefäße. Dieser Befund wird meist »retinale Vaskulitis« genannt. Einscheidungen sind jedoch ein unspezifisches Zeichen einer Störung der Blut- Netzhaut-Schranke, die vielfältige Ursachen haben kann. Der Begriff Vaskulitis sollte eigentlich histopathologisch bestätigten Fällen vorbehalten bleiben, aber diese Vorgabe ist unmöglich einzuhalten bei Gewebe, das nicht leicht biopsiert werden kann. Daher erscheint der klinisch beschreibende Begriff mikroangiopathische Retinopathie oder retinale okklusive Gefäßerkrankung besser geeignet. Aus Tierversuchen wissen wir auch, dass bei intraokulärer Entzündung Leukozyten aus den Gefäßen ausund in das perivaskuläre Gewebe eintreten, ohne die Wände des Blutgefäßes zu verletzen. Ischämie, wie wir sie beim SLE finden, kann ebenfalls zu sekundären entzündlichen Veränderungen wie eben perivaskuläre Einscheidungen führen.

Eine systemische Vaskulitis wird üblicherweise nach den Empfehlungen der Chapel Hill Consensus Conference diagnostiziert, wobei vor allem die Größe der betroffenen Gefäße beachtet wird. Eine histologische Diagnose setzt zwingend den Nachweis von infiltrierenden Entzündungszellen sowie Nekrosen und/oder fibrinhaltigem Exsudat in der Gefässwand voraus. Patienten mit SLE können eine sekundäre Vaskulitis entwickeln, die vermutlich vorwiegend auf Ablagerungen von Immunkomplexen zurückzuführen ist. Dies ist jedoch eine seltene Komplikation. Häufiger treten Thrombosen und/ oder Endothelschäden sowie atherosklerotische Veränderungen als vaskuläre systemische Beteiligung auf. Zusätzlich muss der gefäßschädigende Einfluss einer sekundären Hypertension bei Nierenbeteiligung mitberücksichtigt werden. Bei Mäusen mit einem Lupus-like- Syndrom zeigte sich, dass Immunkomplexablagerungen nicht-entzündliche Gefäßläsionen verursachen.

Histopathologische Untersuchungen von betroffenen Augen sind naturgemäß selten, da es schwierig ist, eine Biopsie durchzuführen, und die geringe Information, die wir haben, stammt von Post-mortem-Untersuchungen. Es wurden weniger als 10 Fälle publiziert, welche thrombosierte Arteriolen aufwiesen, aber bisher keine aktive Vaskulitis oder Entzündungszellansammlungen in der Retina zeigten. Einige Autoren beschrieben jedoch Zellinfiltrate sowie Vaskulitis innerhalb der Choroidea und anderen gelang der Nachweis von Immunkomplexablagerungen

in den Aderhautgefässen. Ähnliche Veränderungen fanden sich in Gehirnbiopsaten von SLE-Patienten.

14.2.4 SLE-assoziierte Retinopathie:

klinisches Bild und Verlauf

▬ Bilaterale Papillitis

▬ Choriodale Vaskulitis

▬ Entzündliche Orbitaerkrankung

Die Patientin wurde mit Verdacht auf SLE an die Rheumatologie überwiesen. Dieser Verdacht wurde gestärkt durch hochpositive ANA (Titer 1: 20 000), positive ds (»double stranded«) DNA-Ak und herabgesetztes Komplement. Es fand sich nun eine Proteinurie und eine daraufhin durchgeführte Nierenbiopsie ergab eine aktive Glomerulonephritis.

Mit oralen Aphthen, Nephritis, Panzytopenie, positiven dsDNA und hohem ANA-Titer, erfüllte sie 5 der 11 ACR-Kriterien für einen SLE. Eine Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden und intravenösen Gaben von Cyclophosphamid wurde begonnen. Die Augen sprachen rasch an und die Sehschärfe erholte sich. Drei Wochen später betrug der Visus 1,0 auf beiden Augen. Im linken Auge fanden sich noch einzelne Cotton-

a

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Abb. 14.21 a rechtes und b linkes Auge der Patientin 3 Wochen nach Erstvorstellung. Mehrere Cotton-wool-Spots sind sichtbar sowie eine in Rückbildung begriffene intraretinale Hämorrhagie die einen sogenannten »Roth-Spot« bildet (Pfeil)

wool-Spots und kleine intraretinale Hämorrhagien, das rechte Auge zeigte nur wenige kleine Cotton-wool-Spots ( Abb. 14.21). Drei Monate später war der Visus weiterhin 1,0 beidseits und die Netzhautveränderungen hatten sich weiter zurückgebildet, wobei einzelne Cotton-wool- Spots weiterhin sichtbar waren und eine retinale Hämorrhagie in Rückbildung, manchmal auch »Roth-Spot« genannt, bestand. Die letzten Bilder wurden 6 Monate nach der Erstvorstellung aufgenommen. Die Fundusveränderungen haben sich komplett zurückgebildet. Weitere Kontrollen wurden alle 3 Monate durchgeführt. Von Seiten der Augen traten keine Beschwerden mehr auf, aber die Proteinurie nahm zu, nachdem Azathioprin im Anschluss an die Cyclophosphamidbehandlung gegeben wurde, woraufhin 15-Deoxyspergualin gegeben wurde.

Deoxyspergualin (NKT-01) hat sowohl in vitro wie in vivo eine immunosuppressive Wirkung auf B-, T- Lymphozyten und Makrophagen/Monozytenfunktion und wurde in einer Open-label-, Multizenter-Phase-I/ II-Pilotstudie an Patienten mit SLE-Nephritis getestet. Es zeigte ermutigende Ergebnisse in einer Fallserie und hat

14.2 · Augenbeteiligung bei systemischem Lupus erythematodes

den Vorteil gegenüber Cyclophosphamid, dass es nicht fertilitätsbeinträchtigend ist.

Unsere Patientin sprach gut auf die Behandlung an, aber etwa 1 Jahr später hatte sie einen erneuten Nephritisschub und bekam Rituximab.

Zu Beginn standen bei dieser Patientin diverse Differentialdiagnosen zur Diskussion, die aber rasch anhand des klinischen Bildes und dann auf Grund des Verlaufs ausgeschlossen werden konnten. Hypertension, Leukämie, und Infektion wurden diskutiert, passten aber nicht zur Klinik. Als Möglichkeiten blieben SLE-assoziierte Retinopathie, Optikopathie und/oder choroidale Vaskulitis. Eine Angiographie hätte helfen können, zwischen diesen Optionen zu entscheiden, wurde aber auf Grund der notfallmäßigen Vorstellung und der Dringlichkeit der Therapieeinleitung, die für jede der drei Differentialdiagnosen empirisch passend war, nicht durchgeführt.

Schlussfolgerungen für die Klinik

Es ist wahrscheinlicher, dass ein Patient, der sich beim Augenarzt mit Beschwerden vorstellt, bereits einen bekannten SLE hat. Daraus folgt, dass ein Augenarzt nur in Ausnahmefällen die Diagnose stellt. Wichtiger ist in diesen Fällen die Kommunikation mit dem behandelnden Rheumatologen und Diskussion der Therapierelevanz.

Bei verdächtigen Befunden am Auge wie mikroangiopathischer Retinopathie, retinalen vaso-okklusive Ereignissen oder Neuropathie als eventuelle Erstmanifestation eines SLEs, empfiehlt sich eine ausführliche Anamnese, in der detailliert nach Symptomen wie

▬Müdigkeit,

▬Appetitlosigkeit,

▬Fieber,

▬Gewichtverlust,

▬Pleuraschmerzen,

▬Hautauschlägen,

▬Schleimhautveränderungen oder

▬Arthritis

gefragt wird. Sofern sich hier weitere Hinweise für eine Systemerkrankung finden, sollten Laboruntersuchungen durchgeführt werden. ANAs sind der beste ScreeningTest für SLE. Sie sollten jedoch nur bestimmt werden, sofern ein hinreichend starker klinischer Verdacht besteht und somit eine akzeptabel hohe Prätest-Wahrscheinlich- keit eines positiven Ergebnisses besteht.

ANAs haben eine Sensitivität von etwa 97% für SLE, sodass ein negativer Test sehr hilfreich ist, SLE als Differentialdiagnose auszuschließen. Positive ANAs finden sich jedoch in niedrigeren Titern bei gesunden Personen, mit zunehmendem Alter mit steigender Häufigkeit. Ebenso finden sich ANAs bei Patienten mit juveniler Arthritis und Uveitis und bei Patienten mit anderen Kollagenoseformen (z.B.Sjögren Syndrom).

Bei jüngeren Patienten ohne Gefäßrisikofaktoren mit retinalen Gefäßverschlüssen sollten Cardiolipin-Antikör- per und Lupus anticoagulans bestimmt werden, da diese Patienten ein erhöhtes Risko für ein Antiphospholipid- Antikörper-Syndrom haben.

14.2.5Behandlungsempfehlungen, Untersuchungsintervalle und Empfehlungen für

Augenroutineuntersuchungen bei SLE-Patienten

!Cave!

▬In aller Regel kann die Augenmitbeteiligung im Kontext der Systemerkrankung mitbehandelt werden.

▬Ausnahme sind Patienten mit Antiphospholi- pid-Antikörper-Syndrom, das mit Antikoagulanzien behandelt wird.

SLE ist eine lebenslange Erkrankung mit Phasen unterschiedlicher Aktivität. Die Augenmitbeteiligung beim SLE ist meist ein Hinweis auf Krankheitsaktivität und ein schlechtes prognostisches Zeichen. Die Patienten sollten an einen Rheumatologen oder Nephrologen verwiesen werden und im Zusammenhang mit der Systemerkrankung behandelt werden.

Eine Kombination von hochdosierten Kortikosteroiden und intravenös verabreichtem Cyclophosphamid wird bei schweren Fällen eingesetzt. Diese Therapie führt bei einem höheren Prozentsatz der Patienten zur Remission als Prednison alleine. Meist wird Cyclophosphamid über 6 Monate gegeben, um eine Remission zu induzieren, danach wird eine Erhaltungstherapie mit einem weiteren Immunsuppressivum, z.B. Azathioprin-Mycophenolsäure, Hydroxychloroquine oder Methotrexat eingesetzt. Leichtere und moderate Fälle können auch direkt mit einem Basistherapeutikum behandelt werden. Ziel der Therapie ist möglichst schnell eine Remission zu induzieren, bevor irreversible Organschädigungen eingetreten sind, und dennoch möglichst wenig Toxizität in Kauf zu nehmen.

Rituximab hat sich in Fallserien von mehr als 180 Patienten mit schwerer Erkrankung als wirksam erwiesen, konnte jedoch in einer klinischen Studie mit moderat bis schwer erkrankten SLE-Patienten diesen Effekt nicht so eindeutig zeigen. Weitere Medikamente in der klinischen Erprobung sind Deoxyspergualin und Belimumab.

Diese systemischen Therapieansätze sind ebenfalls geeignet zur Behandlung der SLE-assoziierten Retinopathie. Bei Vorliegen einer Sehnervenaffektion sollte ein Antiphospholipid-Syndrom ausgeschlossen werden. Wenn davon ausgegangen werden kann, dass eine ent-

bekräftigenden Studien.

Bei Patienten, die mit Chloroquin (Resochin) oder Hydroxychloroquin (Quensyl) behandelt werden, sollten eine Basisuntersuchung und Folgeuntersuchungen entsprechend der Dauer und kumulativen Dosis durchgeführt werden. Chloroquin wird auf Grund der höheren Toxizitätsrate nur noch in Ausnahmefällen benutzt. Bei Hydroxychloroquingabe liegt die Häufigkeit einer Makulopathie bei lediglich 0,65%, sie steigt jedoch nach 7 Jahren Therapie und einer kumulativen Dosis über 1.000 g leicht an. Dennoch beendeten 7,5% der Patienten in einer Studie von Wolfe und Marmor auf Anraten ihres behandelnden Augenarztes die Therapie, auch wenn keine eindeutigen Netzhautveränderungen vorlagen. Das typische Bild der Schießscheibenmakula ist eindeutiges Zeichen der retinalen Toxizität. Leider kann diese wenn eingetreten auch nach Absetzen der Medikation noch voranschreiten. Andere funktionelle Tests wie Farbsinn,

Gesichtsfelduntersuchung und ERG können frühzeitig Funktionsstörungen aufzeigen, sind aber auch durch andere Augenerkrankungen wie AMD, SLE assoziierte Retinopathie, Sicca oder Medientrübungen beeinflusst. Somit ist auf eine gute Benetzung zu achten und ggfs. mit künstlichen Tränen zu substituieren um verlässliche Ergebnisse der Untersuchungen zu erzielen. Nur im Falle eines eindeutigen Hinweises auf retinale Toxizität sollte im Gespräch mit dem Internisten eine alternative Therapieoption gesucht werden ( Abb. 14.12).

Fazit für die Praxis

▬Sicca ist die häufigste okuläre Mitbeteiligung beim SLE.

▬Während Sicca eine häufige Komplikation aller rheumatologischer Erkrankungen ist, finden sich bei 7-8% der Patienten mit SLE-Retinopathien mit Cotton-wool-Spots und intraretinalen Hämorrhagien; dies ist untypisch für andere rheumtische Erkrankungen

▬Eine SLE-assoziierte Retinopathe ist ein Hinweis auf Aktivität der Erkrankung und ein schlechter prognostischer Faktor.

▬Prinzipiell ist nicht jede Augenmitbeteiligung bei SLE entzündlich bedingt: Infektionen, Thrombosen (z.B. auf Grund von Antiphospholipid-Antikörpern) und Toxizität der Medikamente müssen differentialdiagnostisch bedacht werden.

▬Screening aller SLE-Patienten auf Augenmitbeteiligung ist nicht gerechtfertigt; Untersuchungsintervalle, wie für die gesunde Bevölkerung gleichen Alters, sollten eingehalten werden.

▬Patienten mit bekannter SLE-Retinopathie oder unter Hydroxychloroquin-Behandlung sollten ggfs. engmaschiger beobachtet werden. Das Risiko für eine Hydroxychloroquinmakulopathie ist jedoch unter einer Therapiedauer von 7 Jahren und/oder kumultaiven Dosis von 1.000 g extrem gering.