13.3 · Retinale Komplikationen nach Knochenmarktransplantation

die Glaskörperbasis ausgeübt, sodass eine erhöhte Gefahr für die Ausbildung von Netzhautforamina und für eine postoperative Amotio retinae besteht.

Bei der Vitrektomie sollte die ILM entfernt werden, um das Risiko für die Bildung von epiretinalen Membranen zu vermindern. Insbesondere bei subhyaloidalen Blutungen bilden sich häufig epiretinale Membranen aus. Eine YAG- Laser-Photodisruption bei subhyaloidaler Blutung erhöht das Risiko für die Ausbildung von epiretinalen Membranen. Diese Membranen machen auch bei spontaner Auflösung der Blutung ein Membranpeeling erforderlich.

Intraretinale und subretinale Blutungen resorbieren in aller Regel spontan und bedürfen daher keiner Therapie.

13.2.8 Komplikationen

Die häufigste Komplikation, insbesondere nach subhyaloidaler oder nach Blutung unter die Membrana limitans interna, ist die Ausbildung von epiretinalen Membranen (27-78%). Folgen einer Vitrektomie sind die Entstehung einer Katarakt oder einer Netzhautablösung. Letztere kann durch Ausbildung eines Foramens als Folge einer Vitrektomie oder bedingt durch eine proliferative Vitreoretinopathie entstehen. Seltener sind eine Papillenatrophie, Pigmentepithelveränderungen, zystoides Makulaödem oder ein Makulaforamen.

Fazit für die Praxis

▬Eine intraokulare Blutung bei Subarachnoidalblutung ist häufig (bis 50%).

einer Knochenmarktransplantation auftreten. Diese chorioretinalen Veränderungen sind aber nicht spezifisch für die Knochenmarktransplantation, sondern auch im Rahmen von anderen Erkrankungen zu finden.

13.3.2 Einleitung

Die Knochenmarktransplantation (KMT) bzw. Stammzelltransplantation stellt in der Behandlung hämatologischer Neoplasien und vielen nicht-malignen Erkrankungen des Knochenmarks und Immunsystems die Therapie mit höchstem kurativen Potenzial dar. Wie von Buchholz et al. im Internisten dargestellt, werden bei einer Knochenmarktransplantation hämatopoetische Vorläuferzellen intravenös transfundiert, um das nicht funktionierende Knochenmark wieder zu repopulieren. Man unterscheidet hierbei zwischen der autologen und der allogenen KMT: Bei der autologen KMT werden Stammzellen vom Patienten selbst gewonnen, bei der allogenen Transplantation von einem HLA-typisierten Spender. Bei der autologen KMT stellen das multiple Myelom und die Non-Hodgkin- Lymphome die zahlenmäßig führenden Indikationen dar, bei der allogenen KMT die akuten Leukämien. Die klassische Methode zur Gewinnung von hämatopoetischen Stammzellen ist die Knochenmarkentnahme. Hierfür wird dem Spender in Allgemeinnarkose durch multiple Beckenkammpunktionen Knochenmarkblut entnommen. Knochenmark als Stammzellenquelle wird jedoch zunehmend auch durch in das Blut ausgeschwemmte Stammzellen ersetzt. Vor der Stammzelltransplantation erfolgt eine

ermöglichen.

▬Die Komplikationsrate bei der Vitrektomie ist erhöht.

▬Die Visusprognose ist gut.

13.3Retinale Komplikationen nach Knochenmarktransplantation

A. Gabel-Pfisterer, M. Doblhofer

13.3.1 Definition

Retinale Komplikationen nach Knochenmarktransplantation (KMT) umfassen die Mikroangiopathie, chorioretinale Infektionen, die Chororioretinopathia centralis serosa und Optikusneuropathien, die während oder nach

eine Abstoßung des Transplantats zu verhindern. Die klassischen Konditionierungsregime beinhalten eine hochdosierte zytostatische Chemotherapie mit u.a. Melphalan, Cyclophosphamid und Busulfan, sowie eine Ganzkörperbestrahlung. Nach der allogenen KMT ist weiterhin über einen langen Zeitraum eine Immunsuppression notwendig, um eine Transplantatabstoßung und eine »graft versus host disease« (GvHD) zu verhindern. Die Anzahl der Stammzelltransplantationen ist in den vergangenen Jahren deutlich angestiegen, alleine in Deutschland wurden 2007 circa 2.300 allogene KMTs durchgeführt.

Durch die Erfolge der Transplantationsmedizin stellen sich auch außerhalb der Transplantationszentren immer mehr Langzeitüberlebende mit behandlungsbedürftigen Spätkomplikationen vor. Verursacht werden diese Komplikationen durch die Grunderkrankung, die Toxizität der Behandlung und die akute oder chronische

»graft versus host disease«. Die GvHD tritt in 25-70% der erwachsenen Patienten und 60-90% der Kinder nach KMT auf. Die okulären Komplikationen nach Knochenmarktransplantation, insbesondere auch im Rahmen der GvHD, betreffen vor allem den vorderen Augenabschnitt. Hierzu zählen die Keratokonjunktivitis sicca, die pseudomembranöse Konjunktivitis, sterile und infektiöse Ulcera sowie virale und bakterielle Konjunktivitiden und Keratitiden. Eine posteriore Skleritis mit konsekutiver seröser Netzhautabhebung kann ebenfalls im Rahmen einer GvHD auftreten.

Bei bis zu 13% der Patienten treten nach KMT retinale Komplikationen auf. Dabei unterscheidet man auf der einen Seite die Entwicklung einer Mikroangiopathie mit retinaler Ischämie und auf der anderen Seite, die durch die Immunsuppression begünstigte Entstehung infektiöser Chorioretinitiden, die für den Patienten deutlich schwerwiegender sind.

Zusätzlich verursachen neurotoxische Medikamente direkte Schäden an Retina und Nervus opticus. Unter dem Einfluss verabreichter Steroide und durch körperlichen und emotionalen Stress verstärkt, kann sich eine Chorioretinopathia centralis serosa (CCS) entwickeln.

▬einem Makulaödem,

▬harten Exudaten und

▬intraretinalen Blutungen.

Ursächlich ist ein multifaktorielles Geschehen: Veränderungen des Blutbildes durch die grundlegende Erkrankung wie z.B. Thrombozytopenie oder Thrombozytose und Hyperviskosität können zu retinalen Blutungen oder Gefäßverschlüssen führen. Zusätzlich werden während der Konditionierung die Endothelien der Gefäßwände durch Zytostatika (insbesondere Cyclosporin) und Bestrahlung vorübergehend oder dauerhaft geschädigt. Im Rahmen einer GvHD-Reaktion kann es außerdem zu einem T-Zell-vermittelten Angriff auf Endothelzellen des Empfängers kommen. Bestehen darüber hinaus gefäßrelevante Grunderkrankungen wie Hypertonus, Diabetes mellitus oder eine Sepsis, ist das Risiko einer Schädigung der retinalen Gefäße erhöht. Die Mikroangiopathie tritt meist innerhalb der ersten 6 Monate nach der Knochenmarkstransplantation auf. Je nach Lage und Ausprägung sind die Patienten asymptomatisch oder stellen sich mit Sehverschlechterung oder Skotomen vor.

Werden bei der ophthalmoskopischen Untersuchung retinale Veränderungen festgestellt, ist die Fluoreszenzangiographie zu Diagnosestellung hilfreich. Mikroangiopathische Veränderungen, Gefässleckagen und ischämische Areale und können dargestellt werden ( Abb. 13.9).

Die Prognose ist in der Regel gut, nach Reduktion der Cyclosporin-Dosis kommt es bei fast 70% der Patienten zu einer Rückbildung der retinalen Veränderrungen und bei knapp der Häfte der Patienten zu einer kompletten Visuserholung.

13.3.3 Symptomatik und klinisches Bild

Klinisches Bild der chorioretinalen Komplikationen

▬Mikroangiopathie

▬Chorioretinale Infektionen

▬Optikusneuropathie

▬Chorioretinopathia centralis serosa

Mikroangiopathie

Etwa 8% aller Patienten nach KMT entwickeln eine retinale Mikroangiopathie, die gekennzeichnet ist durch

▬Cotton-wool-Spots,

▬Mikroaneurysmata,

▬Teleangiektasien,

Abb. 13.9 30-jähriger immunsupprimierter Patient mit Visusminderung bei Zustand nach KMT vor 8 Monaten. Funduskopisch sind Cot- ton-wool-Herde, Blutungen sowie eine Papillenschwellung zu sehen.

Besteht eine GvHD, ist zusätzlich eine Anpassung der medikamentösen Immunsuppression erforderlich. Nur in seltenen Fällen schreitet die Mikroangiopathie bis zu einer proliferativen Retinopathie fort. Dann kann eine panretinale Laserkoagulation erforderlich werden.

Chorioretinale Infektionen

Begünstigt durch die zugrunde liegende Erkrankung im Immunsystem und die nach der KMT erforderliche Immunsuppression, bestimmen opportunistische Infektionen ganz wesentlich die Morbidität und Mortalität nach KMT. Okuläre Infektionen sind seltener als systemische und treten bei etwa 2% der erwachsenen Patienten nach KMT auf. Bei Kindern scheint das Infektionsrisiko höher zu sein.

Bei den viralen Infektionen der Netzhaut nach KMT spielt das Cytomegalivirus eine wichtige Rolle. Die CMVRetinitis imponiert als gefäßnahe unregelmäßige Entzündung mit charakteristischen Satelliten und Blutungen. Häufig ist eine exsudative Netzhautablösung assoziiert.

Die Therapie besteht in der systemischen Gabe von Ganciclovir , das zur Reduktion systemischer Nebenwirkung bei einseitiger Erkrankung auch intravitreal gegeben werden kann. Alternativ steht Foscarnet zur Verfügung. In einzelnen Fällen sind als KMT assozierte Komplikation eine akute retinale Nekrose (ARN) und eine progressive äußere Netzhautnekrose (PORN) beschrieben worden. Ursächlich ist hierbei eine Reaktivierung oder Neuinfektion einer Varizella-Zoster-Infektion, die zu typischen schnell progredienten peripheren Arealen nekrotischer Netzhaut mit exsudativer Reaktion führt. Ein rascher Therapiebeginn mit Valaciclovir und Cidofovir ist notwendig. Diese muss aber, ebenso wie eine eventuelle sinnvolle Veränderung der immunsuppresiven Therapie in enger Absprache mit den behandelnden Hämatologen erfolgen.

Auch eine Reaktivierung oder Neuinfektion mit Toxoplasmen nach KMT und Immunsuppression ist beschrieben. Diese stellt nach der CMV-Retinitis sicher die häufigste schwerwiegende retinale Komplikation einer KMT dar und ist gleichzeitig wegen der Ähnlichkeit des klinischen Bildes deren wichtigste Differentialdiagnose. Bei der Chorioretinitis durch Toxoplasmose besteht oft zusätzlich ein mäßiger Vorderkammerund Glaskörperreiz, die Ränder der gelblichen Netzhautinfiltrate werden als schärfer begrenzt beschrieben. Die serologische Diagnostik kann durch die Untersuchung eines GlaskörperPunktats verbessert werden.

Pilzinfektionen sind nach Knochenmarkstransplantation in einzelnen Fällen beschrieben.

Bei allen chorioretinalen Infektionen kann das klinische Bild durch die meist hämatologische Grunderkrankung und durch die Immunsuppression anders aussehen als bei immunkompetenten Patienten. Die Differentialdi-

agnose wird daher über den Erregernachweis zu führen sein. Um die Visusprognose der Patienten zu optimieren, ist ein frühes und effektives medikamentöses Eingreifen erforderdlich.

Chorioretinopathie centralis serosa (CCS)

Nach Knochenmarktransplantation und Organtransplantation kann eine CCS mit seröser Netzhautabhebung oder Abhebung des retinalen Pigementepithels (rPE) auftreten. Als Ursache ist hierbei eine Kombination aus hoher Kortisondosis im Rahmen der Immunsuppression, emotionalem und physischem Stress, Blutdruckentgleisungen und der Cyclosporintherapie anzusehen. Die Spontanheilungsrate der CCS ist insgesamt gut. In einigen Fällen konnte allein durch Cortisonreduktion eine komplette Remission der CCS erreicht werden. Bei Persistieren der serösen Netzhautabhebung über Monate mit zu erwartenden dauerhaften Schäden am retinalen Pigmentepithel (RPE) sollte eine Therapie diskutiert werden. Bei der CCS nach KMT ist derzeit die Laserkoagulation als einzige Behandlungsmaßnahme in der Literatur dokumentiert. Alternativen wie Carboanhydrasehemmer, PDT oder Anti-VEGF können wie bei einer »einfachen« CCS (ohne KMT) in Erwägung gezogen werden. Größere RPE Schäden auf Grund einer Ischämie der Choriokapillaris im Rahmen der Grunderkrankung oder GvHD können zu multifokalen und ausgedehnteren serösen Netzhautabhebungen führen. Eine operative Therapie ist meist nicht indiziert Bei Verdacht auf GvHD sollte eine immunsuppressive Therapie eingeleitet bzw. intensiviert werden.

Optikusneuropathie

In seltenen Fällen tritt nach KMT eine Papillenschwellung auf, meist als Folge einer Mikroangiopathie oder neurotoxischer Medikamente im Rahmen der Chemotherapie. Insbesondere Cyclosporin, welches bei der allogenen KMT über einen langen Zeitraum gegeben wird, scheint eine wichtige Rolle zu spielen. Eine Reduktion der Cyclosporindosis kann zum Rückgang der Papillenschwellung beitragen. Optikusneuropathien sind auch im Rahmen von GvHD beschrieben, als erfolgreicher Therapieansatz wurde hier eine Erhöhung der Cortisondosis zur Unterdrückung der GvHD sowie Acetazolamid beschrieben. Eine strahlenbedingte Optikusneuropathie nach einer Ganzkörperbzw. Kopfbestrahlung ist bei den meist für das Auge sehr geringen Dosen eher selten zu erwarten. Als zusätzliche Risikofaktoren für eine Optikusneuropathie sind venöse Gefäßverschlüsse, eine Mikroangiopathie und hämatologische Veränderungen zu betrachten. Eine evidenzbasierte Behandlung der Optikusneuropathie besteht außer Statuserhebung der Grunderkrankung, dem Absetzen zusätzlicher neurotoxischer Medikamente und Reduktion von vaskulären Risikofaktoren nicht.