Strahlenretinopathie

306 Kapitel 12 · Strahlenretinopathie

Die Strahlentherapie hat sich als eine wertvolle und vielgenutzte therapeutische Option vieler okulärer und kraniofazialer Erkrankungen erwiesen. Damit einhergehend muss jedoch die akute und mehr noch chronische retinale Toxizität ionisierender Strahlung in Betracht gezogen werden. Sie äußert sich in einer progredienten ischämischen Vaskulopathie und ist von diabetischen Retinopathien und anderen ischämischen Gefäßerkrankungen wie Venenverschlüssen, hypertensiven Retinopathien, sowie dem okulären Ischämiesyndrom abzugrenzen. Eine Standardtherapie existiert nicht, neben der Laserkoagulation kommen in letzter Zeit auch VEGF-Inhibitoren und Steroide zum Einsatz.

12.1Definition

Die Strahlenretinopathie ist eine langsam progrediente, okklusive retinale Vaskulopathie infolge einer radiogenen Endothelschädigung. Kennzeichnend ist eine variable Latenz von Monaten bis Jahren. Die mediane Latenz bis zur symptomatischen Manifestation beträgt 2,6 Jahre. Die Strahlenretinopathie ist eine häufige Komplikation nach therapeutischer Bestrahlung intraokulärer Tumoren, tritt aber auch nach Bestrahlung extraokularer Tumoren im Kopf/Halsbereich auf.

Stallard beschrieb 1933 erstmals die Zeichen retinaler Radiotoxizität mit Blutungen, Exsudationen, Pigmentepithelveränderungen und Papillenödem bei Patienten nach Behandlung intraokularer Tumoren mit Radonpartikeln.

Wenn auch absolute Schwellenwerte fehlen, so sind die von Lommatzsch 1978 beschriebenen Schwellendosen für die Entstehung einer Strahlenretinopathie von 35 Gy und einer Strahlenoptikopathie von 40 Gy im Vergleich zur radiogenen Skleranekrose ab etwa 1.000 Gy weiterhin orientierdend gültig, wobei Fraktionierungen oder z.B. eine simultane Chemotherapie zu Abweichungen führen können ( Abb. 12.1).

Die Strahlenretinopathie ist insbesondere nach der Strahlentherapie für nicht-okuläre Indikationen eine Differentialdiagnose, die häufig vergessen wird, zumal die Latenzzeit bis zu einigen Jahren betragen kann. Bei der hochfraktionierten Teletherapie zephaler Neoplasien treten nicht selten relevante Dosisbelastungen der Netzhaut auf, die in der Folge zu einoder beidseitigen Strahlenretinopathie mit folgender Visusminderung führen können. Hierbei sollte anamestisch nach einer perkutanene Therapie von nasopharyngealen, aber auch Tumoren der Schädelbasis oder Hypophysentumoren gefragt werden.

Bei okulären Tumoren sind die Strahlenretinopathie und insbesondere -makulopathie häufige und visuslimitierende Komplikationen nach der Therapie

Seit der Collaborative Ocular Melanoma Study besteht weitgehend der Konsens, dass die Enukleation gegenüber der Brachytherapie des Aderhautmelanoms keinen Vorteil in der Gesamtprognose zeigt. Die Radiotherapie sowohl mittels Brachytherapie mit Jododer Rutheniumapplikatoren als auch in der Teletherapie mit Protonen ist seither Standardtherapie kleiner und mittelgroßer Aderhautmelanome mit einer hohen lokalen Tumorkontrollrate. Üblich ist hier eine hypofraktionierte Bestrahlung mit einer Dosis von 60-100 Gray.

Höherfraktionierte Bestrahlungen mit geringerer Gesamtdosis finden bei der Teletherapie von Retinoblastomen, Aderhauthämangiomen und Aderhautmetastasen Verwendung.

12.3Pathogenese

Die Bestrahlung des retinalen Gewebes führt zu einer

neuronalen und einer vaskulären Schädigung, die sich gegenseitig beeinflussen können. Diese führt zu einem Verlust von Endothelzellen, einer Verdickung der Basalmembranen, sowie einer Invasion und Aktivierung von Makrophagen und Mikrogliazellen. Im Unterschied zur diabetischen Retinopathie werden die Perizyten erst sekundär in die degenerativen Veränderungen einbezogen. Histopathologisch dominieren Veränderungen der inneren Netzhautschichten mit Neurodegenation und Gliose. Weitere Studien müssen untersuchen, ob eine Hemmung der inflammatorischen Folgeschäden der Bestrahlung die Entwicklung und das Voranschreiten der Strahlenretinopathie verhindern kann.

Ionisierende Strahlung führt durch direkte Interaktion oder über freie Radikale vermittelt zu Alterationen der DNA, es kommt zu Einzelund Doppelstrangbrüchen. Wenn die DNA-Reparaturkapazitäten überschritten werden, resultiert eine Teilungsunfähigkeit der Zelle, die die Grundlage der Tumorkontrolle in der Tumortherapie darstellt. Die postmitotischen Neuronen der Retina sind dabei eher radioresistent, im Gegenteil zu den retinalen vaskulären Endothelzellen, die sich schnell teilen und daher relativ radiosensibel sind. Das Heterochromatin der retinalen vaskulären Endothelzellen – insbesondere der mitotisch aktiven – ist für Reparaturenzyme weniger zugänglich und für radiogene Schäden vulnerabler. Durch radiogene Insulte geschädigte Endothelzellen werden zwar durch Migration und Mitose benachbarter Zellen

zunächst ersetzt (Hayflick-Zahl), mit der Zeit kumuliert aber die Anzahl der geschädigten Zellen und die mitotischen Reparaturmechanismen sind nicht mehr ausreichend, sodass die Integrität der Gefäßwand verloren geht. Dies ist in Analogie zu der Schädigung vaskulärer Endothelzellen bei der diabetischen Retinopathie und deren Reperaturmechanismen der Fall.

Interessanterweise sind anders als bei der diabetischen Retinopathie, bei der der Perizytenschaden in der Regel den der Endothelzellen initial überwiegt, die Endothelzellen stärker betroffen als die Perizyten ( Abb. 12.2). Dies ist möglicherweise durch den höheren replikativen Turnover dieser Zellen bedingt. Die typische Latenzperiode der Strahlenretinopathie im Hinblick auf den Schaden des Gefäßbetts ist der Überlebenszeit der geschädigten Endothelzellen geschuldet.

Die Folge der endothelialen Schädigung sind Permebilitätserhöhungen und die Aktivierung der Gerinnung mit Okklusion und Umbau der Mikrozirkulation. Die mikrovaskuläre Insuffizienz mit Verlust der Blut-Retina- Schranke führt zu typischen Läsionen wie Exsudationen, Kapillarverlusten und dem Verschluss präkapillärer Arteriolen mit der folgenden Ausbildung von Neovaskularisationen in Bereichen mit großer Kapillardefekten ( Abb. 12.3).

Die Verdickung der kapillären Basalmembran, die in post-mortem Präparaten nachzuweisen ist, kann eine direkte Folge einer gestiegenen Synthese von Basalmembrankomponenten (Kollagen IV, Fibronektin und Laminin) oder einer reduzierten Degradation über katabole Enzyme, die auch bei der Strahlenretinopathie zu finden ist, sein. Diese Matrixveränderungen tragen zur pathologischen Endothel-Perizyten-Kommunikation bei und verstärken diese.

b

Abb. 12.2 a Trypsin digest retinaler Kapillaren einer Ratte nach 20 Gy Röntgenstrahlen im Bereich des Auges. Die konfluierenden Kapillaren zeigen zahlreiche (dunkel gefärbte) Perizytenkerne, jedoch keine überlebenden Endothelzellen. b Trypsin digest retinaler Kapillaren einer Ratte 6 Monate nach 15 Gy Röntgenstrahlen. Sichtbar sind azelluläre Kapillaren, wenige Perizytenkerne und Endothelzellen (a Aus Archer et al. 2007 b Mit freundlicher Genehmigung von T. Gardiner, Belfast).

Bei der Retinopathie durch ionisierende Strahlung findet sich stets eine Kombination aus vaskulärer Schädigung und direkter und indirekter neuronaler Schädigung. Hierbei führt die okklusive vaskuläre Schädigung selbst durch den hypoxischen Insult zu einer Störung der neuronalen Strukturen (Apoptose, Nekrose, gliale Narbe). Der verminderte axoplasmatische Transport, der durch die fokale retinale Ischämie ausgelöst wird, zeigt sich klinische in der Ausbildung von Mikroinfarkten und Cotton-wool-Herden ( Abb. 12.4). Der folgende Schaden der Neuroretina wird in Form eines Makulaödems zumeist mit einer zystoiden Veränderung, einer fokalen

Atrophie der makulären Photorezeptoren, Abnormalitäten der Gliazellen und pathologischen Veränderungen der retinalen Pigmentepithelzellen sichtbar.

Die mikrovaskuläre und neuronale Schädigung bedingen sich gegenseitig. Mikrovaskuläre Reparaturmechanismen und eine Reorganisation der Kapillaren entstehen nach chronischen und akuten Kapillarverschlüssen. Während der initiale Schaden durch die Bildung von kapillären Kollateralen und -shunts zu begrenzen versucht wird, kommt es bei einem Schaden der äußeren Netzhaut-

12 schichten und einem Verlust des tiefen Kapillarplexus zu einer progredienten Schädigung neuronaler Zellen. Der veränderte Metabolismus der hypoxischen Neuroretina und insbesondere die Kumulation von Wachstumsfaktoren wie VEGF wiederum haben umgekehrt einen nachhaltigen Effekt auf die retinalen Gefäße: retinale Ateriolen dilatieren bei retinaler Ischämie, die prä-retinalen Neovaskularisationen sind eine »Wundheilungsreaktion« auf die Minderperfusion in Anwesenheit von lebenden aber metabolisch veränderten retinalen Zellen.

Bei der Strahlenretinopathie ist zu beobachten, wie sich Cotton-wool-Herde als Zeichen einer lokalen Ischämie im Verlauf zurückbilden, wenn sich die hämodynamische Situation stabilisiert oder die geschädigten Zellen einer Apoptose oder Nekrose unterliegen ( Abb. 12.4). Die Kapillaren in diesem Bereich dilatieren und bilden Mikroaneurymata sowie ein Muster aus kollabierenden Bereichen und Bereichen einer Rekanalisation.

Die Assoziation mit inflammatorischen Mechanismen wurde für verschiedene retinale Erkrankungen, die mit einer langsamen Degeneration einhergehen, wie unter anderem die diabetische Retinopathie, nachgewiesen. Viele Aspekte der diabetischen Retinopathie und der assoziierten mikrovaskulären Veränderungen lassen sich auf die Pathophysiologie der Strahlenretinopathie übertragen ( Abb. 12.5).

b

Abb. 12.4 Spontane Besserung einer Strahlenretinopathie. 48-jäh- riger Patient nach Strahlentherapie eines juxtapapillären Melanoms. a 8 Monate nach Bestrahlung Visusminderung auf 0,16 (Strahlenoptikopathie) mit Cotton-wool-Herden. b Nach Resolution der Optikopathie Verbesserung der Sehschärfe auf 0,5

Mikrogliazellen sind in der Netzhaut mit immunulogischer Abwehr und Reparaturmechanismen verbunden und tragen zur Neurodegeneration durch Bildung und Ausschüttung zahlreicher Zytokine bei, können aber auch neuroprotektive Substanzen, die für das Überleben neuronaler Zellen und die Reparaturmechanismen retinaler Kapillaren verantwortlich sind, ausschütten.

Im Mausmodell kann nach einer Ganzkörperbestrahlung, die den Kopfbereich und damit die Netzhaut mit einschließt, eine erhöhte Anzahl von Knochenmarkszellen im retinalen Gewebe nachgewiesen werden. Die Bestrahlung des retinalen Gewebes führt also zu einen beschleunigten Entzündungsreaktion mit einem Einwandern von Blutmonozyten und Vorläuferzellen in

das Netzhautgewebe. Diese Zellen sind positiv für den Gliazellmarker CD11c und für den Makrophagenmarker F4/80. Residentielle Mikrogliazellen der Netzhaut werden ebenfalls aktiviert. Wird das retinale Gewebe und der gesamte Kopfbereich von der Bestrahlung ausgespart, dann fehlt die Invasion von Monozyten und Mikrogliazellen ( Abb. 12.6). Für die Ganzkörperbestrahlung zur Knochenmarksdepletion wurden 11 Gy verwendet, für die Bestrahlung mit Kopfabdeckung 16 Gy. Der normale Turnover der Mikrogliazellen in der Netzhaut ist

also gering, wird jedoch durch die Bestrahlung aktiviert. Mikrogliazellen und Makrophagen finden sich physiologisch im Netzhautgewebe. Die Bestrahlung führt zu einer Aktivierung dieser residentiellen Zellen, die wiederum Signale aussenden, die eine weitere Invasion von Makrophagen und Mikrogliazellen bedingen. Der primäre Schädigungsort ist also das retinale Gewebe und nicht in erster Linie die Aktivierung von Endothelzellen. Eine verstärkte Apoptose von neuronalen Zellen und Ganglienzellen kann nachgewiesen werden, die möglicherweise