Als sehr hilfreiches diagnostisches Instrument hat sich in den vergangenen Jahren die optische Kohärenztomographie (OCT) bewährt. Auch sehr zarte Ausprägungen eines Makulaödems können damit festgestellt werden, deshalb ist die OCT zur Verlaufskontrolle nach intravitrealer Injektion aus dem klinischen Alltag heute kaum noch wegzudenken. Bei der Beurteilung der Ischämie kann die OCT die Fluoreszenzangiograhie aber nicht ersetzen.

10.3.6 Spontanverlauf

Für den Spontanverlauf liegen mittlerweile genauere Daten aus großen Metaanalysen und den unbehandelten Kontrollgruppen größerer prospektiver Arzneimittelzulassungsstudien vor.

In der Branch Vein Occlusion Studie (BVOS; n=139) wurde eine spontane Verbesserung ≥2 Zeilen nach älterem VAV (Verschlussdauer 3-18 Monate) mit Makulabeteiligung in 37% angegeben, nur 17% verschlechterten sich um 2 oder mehr Zeilen, im Schnitt betrug der

10 spontane Visusanstieg nach 3 Jahren 2,3 Zeilen. Neuere Arbeiten geben eine spontane Verbesserung um mindestens 3 Zeilen zwischen 20% und 29% innerhalb den ersten 6 Monate nach VAV an, im Mittel verbessert sich die Sehschärfe ohne Behandlung nach 12 Monaten um 1,7 Zeilen. In der BVOS hatten 34% der Betroffenen eine abschließende Sehschärfe ≥0,5, dagegen endeten 23% der Patienten unbehandelt mit einem Visus unter 0,1, die mittlere Sehschärfe betrug 0,28. Ältere Arbeiten sprechen von einem abschließenden Visus von ≥0,5 in 60% aller VAV-Patienten. In diesem Punkt sind die neueren Arbeiten deutlich zurückhaltender und beschreiben nur noch 20% der Betroffenen mit einem finalen Visus über 0,5.

Rein makuläre Verschlüsse sind seltener und machen etwa 17% aller Venenastverschlüsse aus. Eine abschließende Sehschärfe ≥0,5 erreichen ca. 30% aller Patienten, bei 60% bleibt die Sehschärfe stabil, 15% der Patienten enden im Spontanverlauf bei einer Sehschärfe ≤0,1. Das bedeutet, dass sich der makuläre Astverschluss vom ausgedehnten VAV hinsichtlich der Visusprognose nicht unterscheidet.

Bei der Visusprüfung muss man beachten, dass die Sehschärfe gerade bei frischem Verschluss stark schwanken kann und morgens aufgrund der variablen Gewebswasserverteilung im Liegen schlechter ist als abends. Falls der Patient Visusschwankungen angibt, sollte die Sehschärfe in den ersten Wochen nach Verschluss im günstigsten Fall immer zur gleichen Tageszeit nachmittags gemessen werden.

Empfohlene Untersuchungen bei Patienten mit retinalem VAV

▬Visus

▬Vorderer Augenabschnitt

▬Tonometrie

▬Funduskopie

▬Fluoreszenzangiographie

▬OCT

▬Internistische Untersuchung (Blutdruck, EKG, Blutbild)

Eine internistische Untersuchung ist bei allen Patienten

mit retinalem Venenverschluss unbedingt erforderlich. Hierbei muss zu dem arteriosklerotischen Risikoprofil der Patienten Stellung genommen werden. Vor allem auf ein Blutbild, ein Elektrokardiogramm und eine 24- h-Blutdruckmessung sollte Wert gelegt werden.

Bildgebende Untersuchungen (insbesondere KarotisDoppler und Herzechokardiogaphie) sind nicht ohne Grund erforderlich. Bei Patienten unter 45 Jahren, vor allem bei fehlenden Risikofaktoren ist auch eine Thrombophiliediagnostik zu überlegen. Es empfiehlt sich, hierbei die Kooperation mit einem spezialisierten Internisten zu suchen.

10.3.7 Differentialdiagnose

Der frische VAV ist eine Blickdiagnose. Ältere VAVs fallen nicht selten erst durch sekundäre vaskuläre Veränderungen auf (z.B. Glaskörperblutung, Ausbildung von Kollateralen, Makroaneurysmabildung). Ein chronisches Makulaödem kann im Spätstadium auch mit einem Makulaforamen verwechselt werden, allerdings ist die Verwechslungsgefahr beim Zentralvenenverschluss größer.

10.3.8 Behandlungsprinzipien

Behandlung der retinalen Ischämie

In der BVOS wurde empfohlen, dass im Falle eines VAV mit ausgedehnter Ischämie >5 PD im Verschlussareal eine Laserflächenkoagulation zur Prophylaxe oder Therapie der Neovaskularisationen und Glaskörperblutung im Verschlussareal durchgeführt werden sollte. In der gemeinsamen Stellungnahme der Retinologischen Gesellschaft (RG), der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG) und des Berufsverbands der Au-

unterschiedlich kurzer Dauer. Es werden 2 Substanzgruppen eingesetzt: Kortikosteroide und Hemmstoffe des »vascular endothelial growth factors« (sog. VEGFInhibitoren).

zKortikosteroide

Nach einem RVV kommt es zu einer erhöhten intravitrealen Kumulation von Entzündungsmediatoren. Hierbei sind vor allem der Gefäßwachstumsfaktor VEGF, die Interleukine 1, 6 und 8, sowie das Monozyten-chemotak- tische-Protein 1 (MCP-1) zu nennen. Da Kortikosteroide die Blut-Retina-Schranke stabilisieren und die Bildung von VEGF und anderen Entzündungsmediatoren hemmen, scheint ihr Einsatz bei retinalen Venenverschlüssen sinnvoll. Die Gabe von Kortikosteroiden wurde bereits vor über 50 Jahren von Brückner beschrieben. Belastbare Daten für die systemische Applikation gibt es nicht, dafür haben sich viele Arbeitsgruppen mit der intravitrealen Gabe beschäftigt.

Das Kortisonpräparat Triamcinolon (Volon A oder Kenalog) ist nicht für die Anwendung am Auge vorgesehen und wird daher im Moment nur im Off-label-

10 Verfahren injiziert. Die am häufigste beschrieben Dosis beträgt 4 mg. Die exakte Dosierung stellt dabei ein Problem dar, da durch den Waschvorgang und durch die Absorption an den Wänden der Kunststoffspritze ein Teil des Medikamentes verloren geht und es zu erheblichen Variationen bei der Menge des appilizierten Triamcinolons kommt. Triamcinolon-Acetonid (TA) hat aufgrund seines geringen Löslichkeitsgleichgewichts von 25-30 μg/ ml eine Depotwirkung über mehrere Monate. Entsprechend den Ergebnissen der prospektiven und randomisierten SCORE-Studie ist Triamcinolon beim VAV einer fokalen Laserkoagulation nicht überlegen. Aufgrund der vielfachen Nebenwirkungen sollte Triamcinolon beim retinalen VAV deshalb nicht mehr angewendet werden.

Das Präparat Dexamethason ist mittlerweile als Slow- release-Applikation für die intravitreale Anwendung beim retinalen Venenverschluss in einer internationalen prospektiven und randomisierten Studie (GENEVA-Stu- die) getestet und seit 2010 in Deutschland zugelassen. Dexamethason hat im Vergleich zu Triamcinolon eine 5-fach höhere kortikoide Potenz mit einer deutlichen entzündungshemmenden Wirkung. Dexamethason wird in der wirkstofftragenden Matrix über die Pars plana mit Hilfe eines speziellen 22-gauge-Injektors in den Glaskörper eingebracht. Im Lauf von bis zu 6 Monaten löst sich die Matrix auf und gibt während dieses Zeitraums den Wirkstoff in den Glaskörper ab. In der bisher größten randomisierten Studie zum retinalen Venenverschluss (GENEVA) wurden 830 Patienten mit Makulaödem nach VAV bis zu einem Verschlussalter von 12 Monaten untersucht. Eine fokale Laserkoagulation war in dieser Studie

nicht erlaubt. Nach 6 Monaten hatten 23% der mit 700 μg behandelten Patienten einen signifikanten Visusanstieg in der reinen Kontrollgruppe konnte dieser bei 20% der Patienten nachgewiesen werden. Im Mittel hatten die Patienten nach 6 Monaten in der Behandlungsgruppe 7,5 Buchstaben (+1,5 Zeilen) gewonnen. In der Kontrollgruppe gewannen die Patienten im Mittel 5 Buchstaben (+1,0 Zeilen). Ein Wirkmaximum wurde nach 60 Tagen beobachtet. Zu diesem Zeitpunkt hatten 30% in der Behandlungsgruppe und 13% in der Kontrollgruppe eine Visusverbesserung von mindestens 3 Zeilen. An relevanten Nebenwirkungen wurde nach 6 Monaten eine okuläre Hypertension in 4,0% der behandelten Patienten beschrieben. Eine Glaukomoperation wurde in 0,5% nach 6 Monaten erforderlich. Eine Kataraktprogression war in 4% (Kontrolle) und 7% (700 μg Dexamethason) zu beobachten. Nach einer zweiten Injektion nach 6 Monaten konnten die Ergebnisse der ersten 6 Monate wiederholt werden.

zVEGF-Inhibitoren

Der Einsatz von VEGF-Inhibitoren beim Makulaödem nach RVV wurde erstmals 2005 beschrieben. Beim VAV liegen verwertbare Daten für Bevacizumab und Ranibizumab vor.

Obwohl für Bevacizumab die meisten Daten vorliegen, gibt es bisher keine prospektiven und randomisierten Studien. Die intravitreale Injektion von 1,25 mg Bevacizumab führt im Mittel zu einem raschen Visusanstieg innerhalb der ersten drei bis sechs Wochen bei gleichzeitigem Rückgang des Ödems. Die Häufigkeit der Re-Injektionen im weiteren Verlauf war in den Studien unterschiedlich. In der Regel waren 2-9, im Mittel ca. 5 Injektionen pro Jahr erforderlich, wobei in den ersten 6 Monaten häufiger injiziert werden musste. Beim VAV verbesserte sich in den publizierten Studien die mittlere Sehschärfe um 2,9 Zeilen, der Anteil der Patienten mit signifikanter Visusverbesserung betrug ca. 50%. Eine zusätzliche Kombination mit einer fokalen Laserkoagulation scheint keine weitere Verbesserung nach 6 Monaten zu erbringen. Auf der Suche nach prädiktiven Faktoren ergab eine Metaanalyse von 204 Patienten 3 wesentliche Faktoren, die mit einem verbesserten abschließender Visus korrelierten: besserer Ausgangsvisus, junges Patientenalter und kurze Verschlussdauer. In OCT-Studien wurde zudem ein Defekt im Bereich der äußeren Rezeptoranteile (inner/outer Segment Grenze) als prognostisch ungünstiges Zeichen in Bezug auf die Sehschärfe gewertet.

Für den humanisierten fragmentierten Mausantikörper Ranibizumab liegen die Ergebnisse einer Pha- se-III-Studie (BRAVO) vor. Dabei wurde die Wirkung einer monatlichen Injektion von Ranibizumab über ei-

10.3 · Retinaler Venenastverschluss

nen Zeitraum von 6 Monaten mit dem Verlauf einer Kontrollgruppe verglichen. Nach 3 Monaten konnte eine fokale Laserkoagulation vorgenommen werden. In dieser Studie (n= 397) hatten nach 6 Monaten 61% der mit 0,5 mg behandelten Patienten einen signifikanten Visusanstieg, während sich in der Kontrollgruppe 29% verbesserten. Dieser Gruppenunterschied war ebenfalls signifikant. Im Mittel hatten die Patienten nach 6 Monaten in der Behandlungsgruppe mit 0,5 mg Ranibizumab 18,3 Buchstaben (+3,7 Zeilen) gewonnen. In der Kontrollgruppe gewannen die Patienten im Mittel 7 Buchstaben (+1,4 Zeilen). Ranibizumab ist seit Mitte 2011 für die Behandlung des Makulaödems nach retinalem Venenverschluss zugelassen.

10.3.9 Systemische Begleiterkrankungen

Es wird noch immer kontrovers diskutiert, ob eine intravitreale Injektion von VEGF-Inhibitoren für kardiovaskuläre Begleiterkrankungen verantwortlich gemacht werden kann. In den Zulassungsstudien konnten keine erhöhten systemischen Komplikationsraten verzeichnet werden. In einer zuletzt veröffentlichten retrospektiven Analyse von knapp 150.000 Injektionen bei Patienten mit altersabhängiger Makuladegeneration, bei denen die Präparate Pegaptanib, Ranibizumab, Bevacizumab injiziert oder eine photodynamischen Therapie durchgeführt wurde, konnte kein gehäuftes Auftreten systemischer Begleiterkrankungen nachgewiesen werden. Patienten mit VAV besitzen zwar ein erhöhtes kardiovaskuläres Risikoprofil, sind aber im Schnitt 10 Jahre jünger als Patienten mit einer chorioidalen Neovaskularisation im Rahmen einer altersabhägigen Makuladegeneration. Insgesamt gibt es bisher keinen gesicherten Hinweis auf ein gehäuftes Auftreten von kardiovaskulären Begleiterkrankungen oder gar einen gesicherten klinischen Zusammenhang nach intravitrealer Injektion von VEGF-Inhibitoren.

10.3.10 Wirksamkeitsvergleich

Es ist meist schwierig, verschiedene Zulassungsstudien oder Fallserien miteinander zu vergleichen. Das trifft auch für die Interpretation der Datenlage zu den Verschlüssen eines retinalen Venenastes zu. Vor allem die Krankheitsdauer, der Einschlussvisus und das Nachbeobachtungsintervall spielen hierbei eine besondere Rolle. Die Spekulationen über die unterschiedliche Wirksamkeit können nur mit direkt vergleichenden Studien (Head- to-head-Studien) beantwortet werden. Erfreulicherweise sind solche Studien in Planung. Erste Ergebnisse könnten bereits Ende 2012 vorliegen. Dann könnte sich die Be-

wertung der Wirksamkeit der unterschiedlichen Substanzen grundlegend ändern.

10.3.11 Wie sollte behandelt werden?

Für die Behandlung des Makulaödems nach retinalem Venenastverschluss scheint die Therapie mit VEGF-Inhi- bitoren nach den bisher verfügbaren Daten am effektivsten zu sein. Berechnet man die Kosten einer Therapie pro gewonnene Visuszeile, ist die Therapie mit Bevacizumab mit Abstand am günstigsten. In den USA ist eine GRID Laserung ca. 3-fach, eine Behandlung mit Ozurdex ca 6 fach und eine Therapie mit Lucentis ca. 26-fach teurer. Diesen Berechnungen liegen die offiziellen Apothekenpreise zugrunde und können bei Rabattverträgen, wie sie mittlerweile üblich geworden sind, abweichen. Über die Injektionshäufigkeit gibt es keine klaren Untersuchungen. Obwohl in der gemeinsamen Stellungnahme der RG, DOG und des BVA zunächst eine einmalige Injektion empfohlen wird, sehen neuere Protokolle von Medikamentenstudien bereits fixe monatliche Injektionen über einen Zeitraum von 6 Monaten vor. Eine einmalige Injektion ist wahrscheinlich nicht ausreichend. Es könnte deshalb sinnvoll sein, das etablierte Schema der Therapie einer CNV bei AMD zu übernehmen und mit 3 Injektionen im Abstand von 4 Wochen zu beginnen. Beträgt die Verschlussdauer weniger als 6 Wochen, ist eine zusätzliche isovolämische Hämodilution ratsam, soweit keine Kontraindikationen bestehen. Bei einem rein makulären VAV ist keine Hämodilution erforderlich. Die intravitreale Eingabe des Dexamethasonimplantats ist eine Alternative zu den VEGF-Inhibitoren, besonders bei fehlendem Ansprechen auf VEGF-Inhibitoren. Eine gleichzeitige intravitreale Injektion verschiedenere Wirkstoffe (z.B. VEGF-Inhibitoren und Dexamethason) ist bisher nicht getestet und kann aufgrund fehlender Daten nicht empfohlen werden.

Eine zusätzliche GRID Laserkoagulation kann nach Beginn der Therapie mit VEGF-Inhibitoren durchgeführt werden. Dies wirkt wahrscheinlich am besten ein bis zwei Wochen nach der Injektion, da nach Rückgang des Ödems weniger Laserenergie erforderlich ist.

Die Patienten mit retinalem Venenverschluss sollten regelmäßig über einen längeren Zeitraum kontrolliert werden, da ein Makulaödem auch nach zunächst erfolgreicher Behandlung wieder rezidivieren kann und auch die Gefahr besteht, dass sich aus einem zunächst nichtischämischen VAV eine ischämische Form entwickelt.

Unerlässlich ist die internistische Untersuchung mit Abklärung der kardiovaskulären Risikofaktoren. Es liegt auch in der Verantwortung des Augenarztes, die Patienten darüber zu beraten.