onskette in der Endothelzelle. Für die zuletzt genannten Substanzklassen liegen noch keine Daten für retinale Venenverschlüsse vor. Vor 2011 ist kaum mit der Zulassung einer der genannten VEGF-Antikörper zur Anwendung bei retinalen Venenverschlüssen zu rechnen. Für VEGF-Trap hat in Europa (GALILEO) und den USA (COPERNICUS) jeweils eine Phase-III-Studie begonnen (Ergebnisse voraussichtlich 2011). siRNA ist in der klinischen Anwendung bisher noch nicht über die Phase II hinweggekommen.

Pegaptanib. Für dieses, für die Behandlung der feuchten Makuladegeneration zugelassene Medikament (Macugen), das nur gegen das VEGF-A165 gerichtet ist, gibt es evidenzbasierte Daten für ZVV, nicht aber für VAV. Die Ergebnisse haben zwar einen Zeilengewinn von 1,7 Zeilen über das erste Jahr mit praktisch monatlicher Behandlung ergeben und liegen damit deutlich über der unbehandelten Gruppe, trotzdem erreichen kaum mehr Patienten einen Visusanstieg von mehr als 2 Zeilen als in der Kontrollgruppe. Allerdings liegt die Kontrollgruppe mit einer Verbesserungsrate von 28% der Augen deutlich höher als in den Kontrollgruppen beim Spontanverlauf und bei der Hämodilution.

Bevacizumab. Der humanisierte Mausantikörper Bevacizumab (Avastin) ist gegen alle Splice-Varianten von VEGF-A gerichtet und der am häufigsten injizierte VEGF-Inhibitor bei retinalen Venenverschlüssen. Im Gegensatz zu Pegaptanib liegen hier keine randomisierten Studien vor. Eine Metaanalyse der 11 größten Studien bis 2009 ergibt im Mittel den beachtlichen Zeilengewinn von 3,3 Zeilen ( Abb. 10.18) und, soweit sich das aus den Arbeiten herausfiltern lässt, einen Visusanstieg bei 50-70% der Patienten. Die Daten beziehen sich überwiegend auf die ersten 3-6 Monate. Langzeitdaten liegen bisher nur vereinzelt vor und weisen darauf hin, dass bei nur wenigen Patienten im ersten Jahr mit einem Ende der Therapie zu rechnen ist. Höh konnte zeigen, dass 33% der Patienten mit ZVV innerhalb des ersten Jahres für 6 Monate injektionsfrei blieben.

Ranibizumab. Der fragmentierte Antikörper gegen alle Splice-Varianten von VEGF Ranibizumab (Lucentis) zeigt einen raschen und deutlichen Effekt. Eine Metaanalyse für 50 Patienten (vgl. Hansen 2010) ließ einen mittleren Zeilengewinn von 3,2 Zeilen erkennen. Bei 50% der Patienten kam es zu einem Visusanstieg von 2 oder mehr Zeilen. Mittlerweile sind die Ergebnisse der prospektiven, randomisierten und kontrollierten Phase-IIIa-Studie verfügbar. In der ZVV-Studie (CRUISE; n= 392) hatten nach 6 Monaten 48% (46%) der mit 0,5 mg (0,3 mg) behandelten Patienten einen signifikanten Visusanstieg, wäh-

rend sich in der Kontrollgruppe nur 17% verbesserten. Dieser Gruppenunterschied war signifikant. Im Mittel hatten die Patienten nach 6 Monaten in der Behandlungsgruppe mit 0,5 mg Ranibizumab 3,0 Zeilen bzw. mit 0,3 mg + 2,5 Zeilen gewonnen. In der Kontrollgruppe kam es mit nur +0,2 Zeilen nicht zu einer Verbesserung. Der Anteil der Patienten mit signifikanter Sehverschlechterung lag nach 6 Monaten bei 15% (Sham), 4% (0,3 mg) und 2% (0,5 mg). Langzeitergebnisse zum Visus und zur Injektionshäufigkeit liegen noch nicht vor.

Die intravitreale Gabe von Bevacizumab und Ranibizumab reduziert das Makulaödem schneller und stärker als alle bisherigen Therapien.

Die Injektionshäufigkeit und die Dauer der Therapie sind noch nicht absehbar.

10.2.6 Chirurgische und Laserbehandlung

Chirurgische Eingriffe

Die in den letzten 10-15 Jahren entwickelte frühe chirurgische Behandlung des ZVV ist nach Einführung der intravitrealen Medikamentengabe (Steroide, VEGF-Inhi- bitoren) etwas in den Hintergrund getreten. Die Gründe für diese Therapie, die deutlich früher in der Pathogenese einsetzt als die VEGF-Inhibitoren war

1.die Auflösung des Thrombus,

2.die Schaffung einer chorioretinalen Anastomose und

3.die Aufhebung der Kompression der Zentralvene gegen die Lamina cribrosa durch die arteriosklerotische Zentralarterie.

Die Auflösung des Thrombus wäre eine kausale Therapie (REVL, intravitreale Lyse, Abschn. 10.2.5, Eingriffe in das Gerinnungssystem), durch die die späten Reaktionen (chronisches Makulaödem, Neovaskularisation) verhindert werden sollten. Die Ergebnisse dieser Behandlung sind oben bereits kritisch beleuchtet worden. Die frühe Schaffung einer chorioretinalen Anastomose könnte den Abfluss verbessern und damit den Stau im Einflussgebiet vermindern und hiermit den positiven Einfluss der Kollateralen auf der Papille unterstützen. Vergleichbar ist die Vorstellung, dass eine Vergrößerung des skleralen Ausgangs im Sehnervenkopf zu einem verbesserten Abfluss führen könnte.

Chorioretinale venöse Anastomose

McAllister hat die Schaffung einer laserinduzierten iatrogenen chorioretinalen Anastomose (CRA) als Behandlungsmöglichkeit bei ZVV eingeführt. Zunächst wurde

bei nicht-ischämischem ZVV mithilfe des Argon-Lasers, später auch mit dem YAG-Laser transretinal eine Verbindung als Leitschiene für eine Kollateralenbildung zur Choriokapillaris geschaffen. Die Bildung einer CRA wurde später auch bei ischämischem ZVV versucht. Es gelang in 20-37,5% Kollateralen zu schaffen und damit konnten Verbesserungen von mehr als 2 Zeilen in 20-38% aller behandelten Augen erreicht werden. Diese Verbesserungen waren nicht immer mit einer CRA-Bil- dung korreliert. Mit verbesserten Techniken gelang es, die Häufigkeit einer Kollateralenbildung auf 54-100% zu erhöhen und damit eine Sehschärfenverbesserung in bis zu 49% aller behandelten Patienten zu erreichen. Diese Studien waren nicht randomisiert und erreichten bei Betrachtung des Gesamtergebnisses keine besseren Sehschärfen, als dies durch die Hämodilution möglich ist.

Hinzu kommt, dass die Methode keineswegs ohne Komplikationen ist. Es kann zu sofortigen leichten und schweren Blutungen kommen (intraretinal, subretinal, vitreal) und auch späte Komplikationen mit sekundärer Neovaskularisation der Retina, der Choroidea und des vorderen Augensegmentes sowie das Auftreten einer su-

10 bretinalen Fibrose, einer nicht aufklarenden Glaskörperblutung und traktive Netzhautablösung sind beschrieben. Da eine Anastomosenbildung nicht immer erreicht werden kann und die Prozedur bei nur mäßigen Verbesserungen mit erheblichen Komplikationen einhergeht, empfehlen wir die laserinduzierte Anastomosenbildung nicht.

Radiäre Optiko-Neurotomie (RON)

Opremcak griff die Idee von Vascoposada auf, die eingeengte Zentralvene beim Venenverschluss durch eine Durchtrennung des Skleraringes zu dekomprimieren. Die Inzision wird in der unteren nasalen Papille vorgenommen, die Stichtiefe beträgt etwa 2 mm. Zu dieser Behandlung gibt es keine randomisierten kontrollierten Studien, jedoch kann von einem durchschnittlichen Anstieg von 2 Zeilen ausgegangen werden ( Abb. 10.18). Besonders zu bedenken ist, dass in fast allen Pilotstudien nur Patienten mit schlechtem Ausgangsvisus, damit eher zur prognostisch ungünstigeren Variante der ischämischen Kategorie gehörend, behandelt wurden. Hasselbach und Mitarbeiter veröffentlichten die Daten aus 5 Retinazentren und fanden einen mittleren Anstieg von 2 Zeilen bei 107 Patienten mit einer mittleren Beobachtungszeit von 6 Monaten.

Die Methode ist keineswegs so komplikationsfrei, wie sie von den Erstbeschreibern angegeben wurde. Mit einem Gesichtsfelddefekt ist in 87% der Fälle zu rechnen. Aber auch Fälle mit Zentralarterienverschluss, peripapilläre Netzhautablösungen und chorioidale Neovaskularisationen wurden beschrieben. Hinzu kommen natürlich

die üblicherweise auftretenden Komplikationen durch die Vitrektomie.

Zusammenfassend lässt sich mit der radiären Optikoneurotomie bei schweren ischämischen Verschlüssen eine leichte Verbesserung der Prognose erreichen. Der sichere Nachweise durch eine randomisierte Studie steht allerdings weiterhin aus und es bleibt zu bedenken, dass allein die Vitrektomie zu einer Verbesserung der Sauerstoffkonzentration im präretinalen Raum führt und damit zu diesem leichten Effekt beitragen könnte, ohne dass vielleicht die gefährlichere Optikoneurotomie durchgeführt werden muss.

Laserbehandlung

GRID-Laserbehandlung

Anfängliche Berichte deuteten darauf hin, dass eine GRID-Laserung das Makulaödem als Folge des ZVV verbessert. Diese Frage wurde durch die CVOS geklärt. Behandelt wurden Patienten, bei denen das Makulaödem mindestens 3 Monate gedauert hatte und bei denen eine Sehschärfe ≤0,4 bestand. Die Langzeituntersuchung zeigte, dass durch die GRID-Laserung das Leck in der Angiographie zwar vermindert wurde, aber zu einer Visusverbesserung kam es zu keinem Zeitpunkt dieser Studie. Daher ist eine GRID-Laserkoagulation bei Makulaödem infolge eines ZVV nicht zu empfehlen.

Panretinale Photokoagulation (PRP)

Neovaskuläre Komplikationen beginnen üblicherweise mit einer Iris/Kammerwinkel-Neovaskularisation (INV/ ANV) und enden mit einem sekundären neovaskulären Glaukom (NVG). Einige Studien haben untersucht, ob eine PRP bei Augen mit ischämischem ZVV das Langzeitrisiko für Neovaskularisationen vermindern. Einige Studien empfahlen die prophylaktische PRP in Augen mit ischämischem ZVV, Hayreh fand aber, dass eine frühe PRP zu einem schlechteren Gesamtergebnis führt, ohne dabei die neovaskuläre Erkrankung zu verhindern. Dies kann durch die Blutungen in der inneren Retinaschicht erklärt werden, die bewirken, dass der Hauptteil der thermischen Energie die innere und nicht die äußere Retinaschicht betrifft. Die CVOS beantwortete zwei Fragen:

1.Verhindert die frühe PRP eine Neovaskularisation des vorderen Segments bei Augen mit nicht perfundiertem ZVV?

2.Ist eine frühe PRP effektiver als eine Behandlung erst bei Auftreten von INV/ANV?

Die Ergebnisse zeigen, dass eine frühe PRP die anteriore Neovaskularisation in 20% der Augen nicht verhinderte. Im Vergleich zu einer Rate von 30% bei spät behandelten Augen ist das nur etwas günstiger. Es zeigte sich in den spät behandelten Augen im Vergleich zur frühen

10.2 · Zentralvenenverschluss (ZVV)

Behandlung sogar eine schnellere Rückbildung der INV/ ANV innerhalb eines Monats. In der Studie wurde daher empfohlen, eine PRP nur nach Auftreten der anterioren Neovaskularisation durchzuführen. Sollte allerdings eine engmaschige Kontrolle in den ersten Monaten nicht möglich sein, kann eine PRP erwogen werden, wenn der Rückgang der retinalen Blutungen dies zulässt.

Drucksenkende Massnahmen. Sollte durch die PRP das neovaskuläre Glaukom nicht verhindert werden, sind zusätzliche destruktive Maßnahmen am Ziliarkörper erforderlich (Zyklokryokoagulation, Zyklophotokoagulation) und können helfen, das Auge zu erhalten. In sehr schwer verlaufenden Fällen kann auch eine periphere Retinektomie mit einer gewissen Erfolgsrate erwogen werden.

10.2.7 Leitlinien zur Therapie

Ziele der Therapie

Die retinalen Venenverschlüsse gehören zu den Erkrankungen, für die, wegen des häufig unbefriedigenden Therapieerfolgs, viele Therapieformen probiert und vorgeschlagen worden sind. Um zu einem vernünftigen Therapiekonzept zu kommen, ist es daher unbedingt notwendig, die Evidenzstärke eines Therapieverfahrens anhand der zugrunde liegenden Literatur zu prüfen und festzulegen ( Abb. 10.18).

Das Therapieziel bei retinalen Venenverschlüssen sollte

1.in der frühen Phase sein, die Sehschärfe zu verbessern bzw. zu erhalten und damit im Wesentlichen das Makulaödem zu bekämpfen und

2.die schweren neovaskulären Komplikationen der Spätphase (Glaskörperblutung, Neovaskularisationsglaukom, chronisches Makulaödem) zu verhindern.

Dabei ist zu bedenken, dass zurzeit alle Therapieverfahren auf Dauer oft nur eine unbefriedigende Verbesserung von Makulaödem und Visus bei teilweise beträchtlichem Komplikationsspektrum erreichen. Dagegen ist die Behandlung der neovaskulären Komplikationen durch Standardlaserverfahren bei rechtzeitiger Behandlung weitgehend gelöst.

Stadiengerechte Behandlung

Frühe Behandlung

Dieser Zeitraum umfasst etwa 6-8 Wochen nach Symptomenbeginn. In dieser Zeit sollte der Patient relativ eng kontrolliert werden, d.h. unabhängig von der Therapie etwa dreiwöchentlich gesehen werden. Dieses ist besonders wichtig für Patienten mit ZVV und einem

Visus ≤0,1 und Patienten, auf die weitere Faktoren eines ischämischen Verschlusses zutreffen ( Tab. 10.4). Ein Fluoreszenzangiogramm ist zu Beginn der Therapie nicht unbedingt erforderlich, da die Kapillarverschlussgebiete zu diesem Zeitpunkt meist nicht gesehen werden. Lediglich die Kombination schlechter Visus und verhältnismäßig wenig Blutungen am Fundus sollte Anlass zu einer Fluoreszenzangiographie geben, um hier die verzögerte Füllungszeit der Venen zu erkennen. Ein OCT ist in jedem Fall sinnvoll zur Bestimmung der Höhe des Makulaödems.

Die Hämodilution sollte, wenn immer ihre Indikation gegeben ist, durchgeführt werden. Hierbei ist wichtig, dass der Hämatokrit auf Werte <0,35 oder auf gerade noch verträgliche Werte abgesenkt wird. Eine hypervolämische Hämodilution allein mit täglichen Infusionen ist nicht ausreichend und hat auch keine mittelfristige Wirkung (s.o.), sie ist allenfalls angebracht bei Hämatokritwerten <0,39. Besonders wichtig ist, dass der Hämatokrit in der ersten Woche auf den Zielwert abgesenkt wird, hierzu sind häufig 3-4 Hämodilutionen notwendig, die mit einem Abstand von 1-3 Tagen durchgeführt werden können. Danach reichen in der Regel die wöchentliche oder manchmal sogar die zweiwöchentliche Hämodilution, bis ein Gesamtzeitraum von 5-6 Wochen erreicht ist. Dann besteht bei dem Patienten meist eine leichte Eisenmangelanämie, die nicht korrigiert werden sollte, um die Blutneubildung zu verzögern. Insgesamt wird so ein Therapiezeitraum von 12-24 Wochen erreicht. Im Allgemeinen wird die Sehschärfe sich innerhalb der ersten vier Wochen bessern oder, wenn der Anfangsvisus über 0,5 liegt, auch halten. Auch eine Stabilität ist durchaus als Erfolg zu werten. Besonders bei Patienten, die unmittelbar nach Symptomenbeginn kommen, kann es trotz der Hämodilution zu einer weiteren Verschlechterung mit Ausbildung eines Makulaödems kommen. Dies sollte nicht davon abhalten, die Hämodilution weiter durchzuführen; es hat lediglich damit zu tun, dass die Permeabilitätszunahme der Gefäße sich meist über 10-14 Tage entwickelt.

Bei Patienten mit ZVV unter 50 Jahren geben wir routinemäßig über 6-8 Wochen Steroide systemisch, wenn keine Kontraindikation besteht. Diese setzen wir dann allerdings von Beginn der Behandlung an ein. Wir beginnen mit 1 mg/kg und halten diese Dosis über 2-4 Wochen, um sie dann in den nächsten 6-8 Wochen auszuschleichen. Möglicherweise kann diese Behandlung auch durch eine intravitreale Injektion von Triamcinolon ersetzt werden, wenn eine Kontraindikation für die systemische Steroidtherapie besteht.

Eine zusätzliche intravitreale Therapie mit Triamcinolon oder VEGF-Antikörpern (Bevacizumab, Ranibizumab) sollte erwogen werden, wenn das Ödem inner-

halb der ersten vier Wochen nicht deutlich abnimmt und die Sehschärfe sich verschlechtert. Hierbei handelt es sich immer noch um eine Off-Label Therapie, die unter streng sterilen Operationsbedingungen durchgeführt werden muss. Bezüglich der Wirksamkeit und der Nebenwirkungen sind VEGF-Inhibitoren den Kortisonpräparaten wohl leicht überlegen. Ranibizumab ist inzwischen zur Behandlung zugelassen.

Osurdex (Dexamethason) wurde ebenfalls vor kurzem zugelassen und ist der Anwendung von gereinigtem Triamcinoloneacetonid (SCORE A) vorzuziehen. Bei allen intravitreal gegebenen Steroiden ist es sinnvoll, eine zweibis dreiwöchentliche Kontrolle des Augendruckes durchzuführen. Eine Wiederholung der Injektion bei Triamcinolon ist nach 2-4 Monaten, bei Dexamethason nach 4-6 Monaten angezeigt, wenn das Ödem wieder zunimmt und kein Glaukom aufgetreten ist.

Die intravitreale Gabe von Bevacizumab und Ranibizumab wirkt schneller und wohl stärker als alle bisherigen Therapien. Eine jüngere Arbeit hat für ZVV allerdings keinen Unterschied zwischen Bevacizumab und Triamcinolon finden können. Pegaptanib scheint weniger

10 wirksam zu sein als die beiden Antikörper und wohl auch als Triamcinolon. Randomisierte Studien haben einen signifikanten, nie mit einer anderen Therapie erreichten Effekt hinsichtlich der Visusverbesserung ergeben. Die Gabe von VEGF-Inhibitoren sollte zweckmäßigerweise nach 4-6 Wochen wiederholt werden, kann aber auch als Serie von zwei Injektionen in vierwöchentlichem Abstand durchgeführt werden. Solange noch keine Langzeitdaten vorliegen, ist ein titrierendes Verlängern der Injektionsintervalle akzeptabel.

Dennoch werden sich viele bis jetzt unbeantwortete Fragen stellen. Der schnelle und anfängliche Erfolg lässt sich auch durch weitere Injektionen nicht immer halten. Wir wissen also nicht, ob wir lebenslang injizieren müssen. Die Untersuchungen, ob eine frühe Therapie günstiger ist und damit vielleicht auch das Ende der Injektionen ermöglicht, bleiben offen. Die Wirkung bei ischämischen Verschlüssen scheint geringer und wird z.T. sogar bezweifelt. Es ist nicht klar, ob eine Verhinderung von neovaskulären Komplikationen dauerhaft gelingt. Diese Probleme sind in Erwägung zu ziehen genauso wie der Sicherheitsaspekt, dass jede Injektion das Risiko einer schweren Komplikation (Endophthalmitis) natürlich erhöht.

Späte Behandlung

Sie kann sich von 8 Wochen über Jahre hinziehen. Selten kommt ein retinaler Venenverschluss innerhalb eines Jahres in einen stabilen Status. Auch wenn die Blutungen und der sichtbare Stau der Venen vollständig verschwinden, kann ein behandelbares Makulaödem bestehen bleiben.

Im Vordergrund der Behandlung steht der Beginn oder die Fortsetzung einer intravitrealen Medikamentengabe. Bei Ansprechen einer Therapie mit VEGF-Inhibito- ren sollte diese Behandlung auch in der Folgezeit fortgesetzt werden. Es kann dann individuell eine Verlängerung der Injektionsintervalle probiert werden. Diese »Titration« setzt natürlich eine gute Compliance des Patienten und die Möglichkeit einer raschen Wiederholung der Injektion voraus. Der Vorteil des intravitrealen Steroids (Triamcinolonacetonid, Osurdex) in dieser Situation wäre das längere Injektionsintervall, allerdings nur unter strenger Augendruckkontrolle. Die Fortsetzung der intravitrealen Medikamentengabe kann dann auf der Messung der Ödemhöhe durch das OCT beruhen. Sollte der Rezeptorschaden jedoch bereits eingetreten sein und die Minderung des Ödems nicht mehr mit einer Visusverbesserung einhergehen, kann auf die weitere Injektion verzichtet werden.

Bei Auftreten einer Rubeosis iridis ist eine prophylaktische Flächenkoagulation (PRP) mit dem Laser ein notwendiger Standard. Die PRP ist möglichst nicht in der frühen Phase durchzuführen, weil meistens die retinalen Blutungen ein Angehen der Herde in der inneren Retina bedeuten und damit die eigentliche Wirkung verhindern, da die Hauptenergie in der Regel in der inneren retinalen Schicht verbleibt und eher eine weitere Gesichtsfeldeinschränkung bewirken.

Sollte mit den Maßnahmen Hämodilution und der zusätzlichen Gabe von intravitrealen Medikamenten keine Visusverbesserung ≥0,1 erreicht werden, kann bei ischämischen Verschlüssen eine radiäre Optikoneuroneurotomie erwogen werden. Diese kann natürlich bei deutlichen Anzeichen für einen ischämischen Verschluss auch mit einer prophylaktischen Laserkoagulation verbunden werden, soweit die Blutungen dieses zulassen. Nach Williamson dürfte allein die Entfernung des Glaskörpers hier zu einer präretinalen Verbesserung der Sauerstoffkonzentration führen.

Das Auftreten eines neovaskulären Sekundärglaukoms erfordert in jedem Falle eine koagulative Therapie. Diese kann mit einer intrakameralen Injektion von VEGF-Inhibitoren vorbereitet werden und sollte dann, sofern noch keine Photokoagulation erfolgt ist, mit einer Flächenkoagulation fortgesetzt werden. Ist der Einblick zu schlecht oder liegt bereits eine Photokoagulation vor, so kann eine periphere Netzhautkryokoagulation ergänzend durchgeführt werden. Ist der Augendruck durch diese Maßnahmen nicht beherrschbar, empfehlen wir eine Zyklophotokoagulation oder, wenn diese erfolglos ist, kann der Einsatz eines Glaukomdrainageimplantates erwogen werden. Die Evidenzbasis für Implantate ist noch gering und bezieht sich nur auf interventionelle Fallserien und sollte daher nur an Kliniken mit ausreichender Erfahrung erfolgen.