10.2 · Zentralvenenverschluss (ZVV)

Der Verlauf der okulären Symptomatik ist extrem variabel und u.a. abhängig vom Erfolg der Therapie der systemischen Grunderkrankung. Im Falle der Erstmanifestation einer zugrunde liegenden hämatologischen Erkrankung am Auge ist die rechtzeitige Diagnosestellung und Einleitung einer interdisziplinären Behandlung für den Patienten von vitaler Bedeutung.

Fazit für die Praxis

Venöse retinale Gefäßverschlüsse gelten als Erkrankung des höheren Lebensalters und können meist auf kardiovaskuläre Grunderkrankungen und Risikofaktoren zurückgeführt werden. Thrombophile Gerinnungsdefekte finden sich meist bei Patienten mit jungem Alter, Rezidivereignissen, auffälliger Familienanamnese, atypischer Lokalisation und besonders schweren Verläufen.

Arterielle retinale Verschlüsse sind in der Regel auf arterioarterielle Embolien im Rahmen einer Arteriosklerose und konsekutiven Stenosierung der A. carotis, einer Herzwandoder Herzklappenerkrankung zurückzuführen. Insbesondere bei jungen Patienten kann eine spezielle weiterführende Diagnostik sinnvoll sein.

Ein Thrombophiliescreening bei retinalen Gefäßverschlüssen sollte selektiv junge Patienten erfassen bzw. eine auffällige Eigenoder Familienanamnese hinsichtlich thromboembolischer Ereignisse berücksichtigen.

Spontane intraokuläre Hämorrhagien aufgrund einer mit einer Blutungsneigung einhergehenden Gerinnungsstörung sind selten. Insbesondere bei jüngeren Patienten ohne erkennbare Ursache ist daher der Ausschluss einer hämophilen Gerinnungsstörung sinnvoll. Blutungen auf der Grundlage neovaskulärer Veränderungen sind häufig mit der Einnahme gerinnungswirksamer Medikamente assoziiert.

10.2Zentralvenenverschluss (ZVV)

L.L. Hansen

10.2.1 Grundlagen

Retinale Venenverschlüsse stellen die häufigste primäre vaskuläre Erkrankung der Retina dar. Unter allen vaskulären Erkrankungen werden sie an Häufigkeit nur durch die diabetische Retinopathie übertroffen. Die erste Beschreibung eines Falles mit Zentralvenenverschluss geht auf Liebreich 1855 zurück, aber erst von Michel deutete 1878 den Befund als zentrale Venenthrombose der Netzhaut. Der Begriff Zentralvenenverschluss (»central vein occlusion«) stellt heute die bevorzugte Benennung dar, denn wir haben die Pathogenese der teilweisen Blockade im Sehnervenkopf bis heute nicht komplett verstanden.

Zu den Venenverschlüssen der Retina zählen auch der Verschluss der Stammvene (Hemizentralvenenverschluss) und der Verschluss eines Venenastes ( Abschn. 10.3).

Die Einteilung des Zentralvenenverschlusses (ZVV) ist nicht ganz einfach und auch nicht einheitlich. Es wurden Begriffe wie drohender, partieller, inkompletter ZVV, aber auch venöse Stase-Retinopathie, hämorrhagische Retinopathie verwendet, um den weit gefächerten Verlauf von gutartig bis desaströs zu beschreiben. Die korrekte Einteilung bezieht sich heute auf den Grad der Ischämie und unterscheidet nicht ischämische oder perfundierte ZVV als mildere Form von einem ischämischen oder nicht perfundierten Verschluss als schwere Form. Beide Formen stellen jedoch nur die jeweiligen Enden eines kontinuierlichen Spektrums dar. Eine sichere Zuordnung zu einer dieser beiden Formen ist zu Beginn häufig noch nicht möglich, sondern ergibt sich erst aus dem Verlauf. Der nicht oder schwer bestimmbare Typ des ZVV wird dann als intermediär (»indeterminate«) bezeichnet.

Die Prävalenz retinaler Venenverschlüsse in populationsbasierten Studien beträgt zwischen 0,3 und 3,7% und nimmt mit dem Alter zu. In der Blue Mountain Eye Studie betrug die Prävalenz vor dem 60. Lebensjahr 0,7% und jenseits des 80. Lebensjahres 4,6%. Die 5-Jahresinzidenz liegt bei 0,8%, innerhalb von 10 Jahren bei 1,7-2,1%.

Ein ZVV kann aber in jedem Alter auftreten und ist von 9 Monaten bis weit über 90 Jahre beschrieben worden. Das mittlere Alter der Patienten liegt zwischen 60 und 70 Jahren. Etwa 10% sind jünger als 50 Jahre, wenn der Verschluss auftritt. Frauen und Männer sind insgesamt gleich häufig betroffen, unter 50 Jahren allerdings überwiegt das Auftreten eines Verschlusses bei den Männern. Beide Augen sind gleich häufig betroffen. 5 bis 11% aller Patienten erleiden innerhalb von 5 Jahren auch am zweiten Auge einen ZVV.

10.2.2 Ätiologie und Pathogenese

Beim ZVV liegt sicher eine multifaktorielle Genese zugrunde. Kline führte bereits in den fünfziger Jahren drei Faktoren an, die zu einem ZVV führen können:

1.Kompression der Vene durch eine sklerotische Zentralarterie und die Lamina cribrosa.

2.Hämodynamische Veränderungen mit Stagnation und primärer Thrombusformation.

3.Degenerative und/oder entzündliche Erkrankungen der Venenwand.

Alle diese Faktoren sind auch heute noch in Betracht zu ziehen und werden ergänzt durch systemische Faktoren wie Thrombophilie und Erhöhung der Blutviskosität.

Bei der eigentlichen Pathogenese sollte man die Faktoren sorgfältig danach trennen, ob sie den ZVV auslösen oder seine Entwicklung und seinen Verlauf beeinflussen. Hierbei müssen wirkliche Auslöser von fördernden Risikofaktoren und assoziierten Erkrankungen ( Tab. 10.3) unterschieden werden, da sie für die Entwicklung und Prognose der Krankheit entscheidend sind. Dabei ist die Bewertung schwierig, besonders bei kardiovaskulären Risikofaktoren, Thrombophilie oder rheologischen Faktoren, da diese eine hohe Inzidenz in der Allgemeinbevölkerung aufweisen.

Dem ZVV liegt eine multifaktorielle Genese mit Kom-

pression der Vene, hämodynamischen Veränderungen mit Stagnation und primärer Thrombusformation sowie degenerative und/oder entzündliche Erkrankungen der Venenwand zugrunde.

Risikofaktoren

Kardiovaskuläre Risikofaktoren

Kardiovaskuläre Risikofaktoren (Bluthochdruck, kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes mellitus, Adipositas, Hyperlipidämie, Hyperhomozysteinämie, Rauchen) sind häufig anzutreffen. Bei 2/3 der Patienten über 50 Jahren wird mindestens einer dieser systemischen Risikofaktoren gefunden, beim ischämischen Typ häufiger als bei der nicht-ischämischen Variante. Das Risiko (Odds Ratio) einen ZVV zu erleiden, wird durch kardiovaskuläre Risikofaktoren um das 3- bis 5-fache erhöht. Die Angaben über die Häufigkeit der assoziierten Risikofaktoren variieren und liegen zwischen 32 und 70% bei Bluthochdruck, 22-50% bei arteriosklerotischen Herzerkrankungen, bei 30-60% bei Hyperlipidämie und bei 14-34% bei Diabetes mellitus. Bemerkenswert ist, dass flussrelevante Karotisstenosen bei Patienten mit Venenverschlüssen nicht häufiger vorkommen als bei Kontrollpatienten. Allerdings ist der ischämische Typ des ZVV häufiger mit Karotiserkrankungen verbunden als der nicht-ischämische Typ.

Bei Patienten unter 50 Jahren spielen kardiovaskuläre Risikofaktoren eine geringere Rolle. Ein Drittel dieser Patienten leidet an erhöhtem Blutdruck und 3-9% weisen einen Diabetes mellitus auf. Trotzdem wurde in einer Langzeitstudie junger Patienten mit ZVV eine Mortalität von 12% aufgrund vaskulärer Erkrankungen gesehen. Auch ein Zusammenhang mit Migräne und mit Mitralklappenprolaps wurde berichtet, obwohl der pathophysiologische Zusammenhang mit ZVV unklar bleibt.

Hyperviskosität des Blutes

Eine Veränderung der Blutviskosität durch erhöhte Zellzahlen und oder eine erhöhte Plasmaproteinkonzentration (z.B. Polyzythämie, Leukämie, Makroglobulinämie, Myelom) kann zu einer beidseitigen Venostase mit allen Zeichen eines ZVV führen (Hyperviskositätssyndrom). Diese Veränderungen sind immer beidseitig. Es ist belegt, dass ein erhöhter Hämatokrit, eine erhöhte Plasmaviskosität, eine verstärkte Aggregationsneigung der Erythrozyten sowie eine verminderte Verformbarkeit der Erythrozyten beim ZVV gefunden werden. Ein erhöhtes Plasmafibrinogen vermehrt das Risiko sogar auf das Dreifache. Diese Veränderungen führen nicht zu einer schwerwiegenden Beeinträchtigung des Blutflusses wie beim Hyperviskositätssyndrom, können aber sehr wohl als Risikofaktoren für die Auslösung und Entwicklung eines ZVV betrachtet werden.

Thrombophilie

Die logische Annahme, dass eine erhöhte Neigung zur Thrombenbildung einen ZVV in seiner Entstehung und Entwicklung fördert, hat zu zahllosen Untersuchungen der Rolle der Thrombophilie in den letzten 20 Jahren geführt. Ein disponierender Faktor für Thrombophilie wird

10.2 · Zentralvenenverschluss (ZVV)

in 70-80% der Patienten mit rezidivierender Thromboembolie außerhalb des Auges gefunden. Auf der anderen Seite verursachen diese Faktoren eher eine venöse statt einer arteriellen Thrombose, während die retinale Venenokklusion typischerweise mit den Risikofaktoren für arterielle Thrombenbildung verbunden ist.

Die Existenz von Thromben beim ZVV war lange Zeit umstritten bis Green und Mitarbeiter eine Untersuchung veröffentlichten, bei der 29 Augen mit rubeotischem Sekundärglaukom untersucht wurden. Hier fand die Arbeitsgruppe in fast allen Zentralvenen Thromben. Wir kennen aber weiterhin nicht die Situation bei frischen Verschlüssen.

In den letzten Jahren wurde eine Großzahl von Faktoren der Koagulationskaskade beim Venenverschluss untersucht. Die Thrombophilie kann durch Mangel an Plasmaproteinen, die die Koagulationskaskade bremsen (z.B. Faktor XII, Antithrombin III, AntiphospholipidAntikörper, Faktor V Leiden/APC-Resistenz) wie auch durch eine Hypofibrinolyse verursacht werden. Jeweils zwei Arbeiten fanden einen verminderten Faktor XII und ein reduziertes Antithrombin III.

Antiphospholipidfaktoren (Antikardiolipin-Antikör- per, Lupus Antikoagulans) aktivieren die Koagulationskaskaden und können so zu arteriellen wie auch venösen Thrombosen führen. 6-8% der Prozent der Patienten mit einem Antiphospholipidsyndrom weisen okuläre Veränderungen auf. Entsprechend wurden AntiphospholipidAntikörper von einigen Autoren mit dem ZVV assoziiert, von anderen aber als nicht relevant angesehen. In ihrer Metaanalyse berechneten Janssen und Mitarbeiter eine Odds Ratio von 3,9 für das Antikardiolipin.

Noch kontroverser wird die Rolle einer erhöhten Resistenz des aktivierten Protein C sowie Protein-C- und -S-Mangel diskutiert. Vossen und Mitarbeiter berichteten über eine große Protein-C-defiziente Familie mit einer Anamnese von nicht-okulären venösen Thrombosen, aber nie Zeichen eines retinalen Venenverschlusses. Es scheint jetzt weitgehend Einverständnis darüber zu bestehen, dass in jungen Patienten häufiger eine APC-Resistenz zu finden ist, obwohl dies nicht in allen Arbeiten bestätigt wird. Möglicherweise hat die erhöhte APC-Resistenz eine gewisse Bedeutung bei der Auslösung von ZVV in jungen Patienten. Die meisten Autoren stimmen darin überein, dass in älteren Patienten mit ZVV die erhöhte APC-Resistenz keine Rolle spielt. Eine Hypofibrinolyse, verursacht durch niedrige Spiegel des Hemmers des Plasminogenaktivators, kann bei ZVV in Einzelfällen auch eine Rolle spielen.

Hyperhomocysteinämie

eine erhöhte Thrombozytenaggregation mit nachfolgender Lipidansammlung und arterieller Thrombose ausgelöst werden kann. Es wird aber kontrovers diskutiert, ob die Hyperhomocysteinämie, die meistens auf einer einzigen Mutation des MTHFR-Gens beruht, auch mit einem höheren Risiko für ZVV verbunden ist. Janssen und Mitarbeiter kamen in einer Metaanalyse allerdings zum Schluss, dass die Odds Ratio von 8,9 für Hyperhomocysteinämie über der 95zigsten Perzentile liegt.

Bei der Diagnose beachten:

▬Hyperhomocysteinämie und Antiphospholipidsyndrom stellen Risikofaktoren für den ZVV dar.

▬Erbliche Thrombophilien sind als Risikofaktoren zu vernachlässigen, können aber bei Patienten unter 50 Jahren eine gewisse Rolle spielen.

Trauma

McGrath berichtete 1978, dass in 14% der Fälle mit ZVV eine Anamnese für ein vorausgegangenes Trauma besteht. Als Mechanismen werden bei einem Kopftrauma die Kompression oder Schwerkräfte der zentralen Vene gegen die Lamina cribrosa angenommen oder auch eine Verengung durch ein Hämatom in der Sehnervenscheide. Diese Mechanismen könnten Turbulenzen im Blutfluss und Endothelschäden hervorrufen, die dann eine Thrombenbildung auslösen (s.u.). Bei einem solchen Mechanismus müsste man annehmen, dass auch die Retrobulbäranästhesie häufiger Anlass zur Bildung eines ZVV geben könnte, dies ist aber nur einmal beschrieben worden. Meine eigenen Erfahrungen sprechen eher gegen eine Rolle von direkten oder indirekten Traumata bei der Auslösung des ZVV.

Glaukom

Ein Glaukom erhöht das Risiko, an einem ZVV zu erkranken um das 5- bis 7-fache. Die Inzidenz von Glaukomen bei ZVV wird mit 23-69% angegeben, wenn die okuläre Hypertension mit eingeschlossen wird. Umgekehrt entwickeln 2-8% aller Glaukompatienten einen ZVV. Hayreh wies darauf hin, dass der ZVV anschließend zu einem Druckabfall im betroffenen Auge führt. Daher ist es wichtig bei allen Patienten mit ZVV oder Hemi-ZVV, ein Glaukom oder eine okuläre Hypertension im Partnerauge auszuschließen. Interessant ist, dass sowohl beim Glaukom als auch beim ZVV eine hohe Prävalenz von arterieller Hypertension und Hyperlipidämie vorliegt.

Okuläre Erkrankungen

Sie ist ein bekannter Risikofaktor für systemische vaskuläre Erkrankungen. Ihre Wirkung kommt über eine Schädigung des vaskulären Endothels zustande, wodurch

Eine Reihe von okulären Erkrankungen und Faktoren erhöht das Risiko für einen ZVV. Arteriovenöse Malformationen, Sehnerverkrankungen mit Verengung der

Zentralgefäße (Drusen, Papillenschwellung) können einen mangelhaften Abfluss bewirken und damit einen ZVV auslösen. Green nahm an, dass nicht nur die Kompression, sondern auch Endothelzellschäden durch Drusen den Verschluss auslösen können. Nicht selten führen arteriovenöse Fisteln im Sinus cavernosus zu einem ZVV. Auch Zentralarterienverschlüsse können den Fluss bis zur Stase erniedrigen, was dann im Falle der Reperfusion nach mehreren Stunden zu einer partiellen Thrombose der Zentralvene führen kann. Dieses ist wahrscheinlich der häufigste Grund für kombinierte retinale Verschlüsse.

Pathogenese

Hierbei sollte man auslösende Faktoren und Risikofaktoren nicht verwechseln. Es ist hilfreich, diese Faktoren richtig zuzuordnen, die darüber entscheiden, ob ein Verlauf relativ gutartig oder schwerwiegend sein wird.

Die Pathogenese lässt sich in drei Kreisen ( Abb. 10.6) darstellen:

▬(A) Auslösung der venösen Abflussstörung,

▬(B) die Entwicklung der Retinopathie und

▬(C) Übergang in die neovaskuläre Erkrankung.

Auslösende Faktoren des Zentralvenenverschlusses

Risikofaktoren für den Venenverschluss sind zwar gut bekannt, ihre eigentliche Rolle in der Auslösung des Circulus viciosus ist aber nicht gut gesichert. Drei Mechanismen scheinen an der Auslösung und dem Erhalt der Strömungsturbulenz, der Abflussverminderung und der partiellen Thrombose beteiligt zu sein:

1.Verengung der Zentralvene.

2.Hämodynamische Störungen.

3.Thrombophilie oder rheologische Veränderungen des Blutes.

10.2 · Zentralvenenverschluss (ZVV)

Verengung der Zentralvene. Diese könnte durch eine verdickte arteriosklerotische Zentralarterie verursacht werden, die als Folge einer lang dauernden arteriellen Hypertension und einer Arteriosklerose anzusehen ist. Dies unterstützt die hohe Inzidenz kardiovaskulärer Risikofaktoren bei Patienten mit ZVV. In diesem Zusammenhang erscheint der Durchtritt der Gefäße durch ein dünnes, nicht dehnbares Foramen in der Lamina cribrosa relevant zu sein. Es ist allerdings nie gezeigt worden, dass kleine Papillen mit einem erhöhten Risiko für ZVV einhergehen, so wie es für die anteriore ischämische Optikoneuropathie typisch ist. Als Folge eines verminderten venösen Abflusses können die daraus entstehenden Strömungsturbulenzen durchaus einen Endothelschaden auslösen, der dann eine partielle Thrombose begünstigt. In diesem Falle dürfte es von zusätzlichen Faktoren (s.u.) abhängen, ob sich der Circulus viciosus entwickelt oder nicht.

Eine Verengung der Vene ist natürlich auch durch eine Schwellung des Sehnerven denkbar (Papillenschwellung, anteriore ischämische Optikusneuropathie, Drusen), allerdings ist dies nur in wenigen Fällen beschrieben worden. Eine dauerhafte Kompression der Zentralvene gegen die Lamina cribrosa durch einen erhöhten Augendruck muss sehr wohl als Risikofaktor betrachtet werden (s.o.), dagegen ist ein ZVV nach akutem Glaukom mit hohem Augendruck nicht beschrieben worden. Bei jungen Patienten mit ZVV ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren könnte eine Schädigung der Gefäßwand durch Trauma oder Entzündung mit nachfolgender Veränderung des Volumens ein auslösender Faktor sein. Hayreh ging davon aus, dass besonders bei jüngeren Patienten eine entzündliche Ätiologie eine Rolle spielt. Neuere Studien haben dagegen eine Prädilektion für Entzündungen bei jungen Patienten nicht bestätigt.

Thrombogenese. Eine erhöhte Thrombogenese verstärkt sicher den Circulus viciosus des gestörten Blutflusses und der partiellen Thrombose. Die Hauptrisikofaktoren der Thrombophilie sind oben dargestellt worden ( Abschn. 10.2.1, Risikofaktoren). Man kann nicht annehmen, dass diese Faktoren alleine einen ZVV auslösen, denn ein zu erwartender bilateraler ZVV ist unter diesen Bedingungen niemals berichtet worden.

Blutviskosität. Auch eine erhöhte Blutviskosität als Folge leichter rheologischer Veränderungen ist bei Patienten mit ZVV gefunden worden und unterstützt die Entwicklung von Venenverschlüssen ( Abschn. 10.2.1, Risikofaktoren). Allerdings muss auch hier, wie bei der Thrombophilie, betont werden, dass es sich mehr um einen Risikofaktor handelt. Sehr starke Veränderungen der Hyperviskosität mit hohen Zellzahlen oder stark erhöhten Plasmaproteinen verursachen praktisch immer das Bild eines »beid-

seitigen ZVV« (Hyperviskositätssyndrom) und belegen damit in diesem Fällen die kausale Beziehung.

Hämodynamische Faktoren. Sie sind bei der Auslösung eines ZVV entweder durch einen nächtlichen Anstieg des zentralvenösen Druckes und/oder einen Abfall des arteriellen Blutdruckes wirksam. Die Sehverschlechterung wird vom Patienten daher auch in der Regel morgens bemerkt (anders als bei arteriellen Verschlüssen, wo zu jeder Tageszeit eine Sehverschlechterung eintreten kann). Entsprechend kommt es mit dem Anstieg des Blutdruckes und dem Abfall des zentralvenösen Druckes in aufrechter Position während des Tages immer zu einer besseren Drainage der Zentralvene, was sich in einer leichten Besserung der Sehschärfe äußert. Francis berichtete, dass auch eine Dehydratation bei jungen Patienten den Venenverschluss auslösen kann.

Entwicklung der Retinopathie

Der verminderte venöse Abfluss spiegelt sich recht gut durch eine Verlängerung aller Transitzeiten sowohl im arteriellen wie auch im venösen Schenkel der Fluoreszenzangiographie wider. Dies wurde schon von Sinclair und Gragoudas 1979 beschrieben. Als Maßstab für die Schwere des ZVV fanden sie die Zeit von der ersten arteriellen Füllung bis zur maximalen venösen Füllung als günstigsten Indikator ( Tab. 10.4). Auch mittels Laser- Doppler-Velozimetrie konnte ein verminderter Blutfluss im nicht-ischämischen ZVV nachgewiesen werden. Jede Absenkung der Fließgeschwindigkeit erhöht die Viskosität des Blutes logarithmisch und verschlechtert damit die Mikrozirkulation bedeutend.

Der erhöhte Druck innerhalb des venösen retinalen Gefäßsystems ruft nicht sofort eine Schädigung der Gefäße hervor. Allerdings führt eine lang dauernde Überfüllung der Venen zur Extravasation von Blutzellen und zur Störung der endothelialen Blut-Retina-Schranke und damit zur Exsudation von Plasma. Der Abfall der Sehschärfe wird meist erst dann merkbar, wenn ein Makulaödem entsteht. Möglicherweise spielt bei der Entstehung und dem Erhalt eines chronischen Ödems bei ZVV auch noch eine erhöhte vitreomakuläre Adhäsion eine Rolle.

Der ZVV führt nicht nur zu einer Abnahme der Geschwindigkeiten in den Kapillaren, sondern auch zu einer Vergrößerung der perifovealen interkapillären Flächen. Kommt es zu einer Blutung in die zentralen Zysten der Fovea, wird die Sehschärfe natürlich deutlich stärker beeinträchtigt. Die Schwellung der Retina, die relative Stasis des Blutes und der Verschluss von Venulen führen zu Cotton-wool-Flecken und tragen sicherlich zur Entwicklung und Verstärkung einer Ischämie der inneren Retina bei. Die Progression zu einer ischämischen Erkrankung oder die Begrenzung auf den nicht-ischämischen Typ