Verschlusserkrankungen

10.1Plasmaproteine und Gerinnung – 182

L.-O. Hattenbach, C. Hattenbach

10.1.1Störungen der Gerinnung und intra-

okuläre Blutungen – 183

10.1.2Disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) – 184

10.1.3Gerinnungsstörungen als Ursache arterieller retinaler Gefäßverschlüsse – 184

10.1.4Gerinnungsstörungen als Ursache venöser retinaler Gefäßverschlüsse – 186

10.1.5Hyperviskositätssyndrom und retinale Gefäßverschlüsse – 188

L.L. Hansen

10.2.1Grundlagen – 189

10.2.4Diagnose und Differentialdiagnose – 201

10.2.5 Medizinische Behandlung – 205

10.2.6Chirurgische und Laser-

N. Feltgen, H. Hoerauf

10.3.1Einleitung – 215

10.3.2Epidemiologie – 215

10.3.3Pathophysiologie und Risikofaktoren – 215

10.3.4Einteilung – 216

10.3.7Differentialdiagnose – 220

10.3.8Behandlungsprinzipien – 220

10.3.9Systemische Begleiterkrankungen – 223

10.3.10Wirksamkeitsvergleich – 223

10.3.11Wie sollte behandelt werden? – 223

N. Feltgen

10.4.1Definition – 224

10.4.2Einleitung – 224

10.4.3Pathogenese – 224

10.4.4Epidemiologie – 225

10.4.5 Symptomatik und klinisches Bild – 226

10.4.6Diagnostik – 228

10.4.7Therapie – 229

10.5Okuläres Ischämiesyndrom

(OIS) – 231

J. M. Rohrbach, H. Heimann

10.5.1Definition – 231

10.5.2Einleitung – 231

10.5.3Pathogenese – 232

10.5.4Epidemiologie – 233

10.5.5Symptomatik und klinisches Bild/ Diagnose – 234

10.5.6Differentialdiagnose – 237

10.5.7Therapie – 237

10.5.8Prognose/Schlussbemerkungen – 238

Literatur – 238

182 Kapitel 10 · Verschlusserkrankungen

Okuläre Gefäßverschlüsse sind eine der häufigsten Ursachen für eine bleibende Sehminderung. Deren Folgekomplikationen können nicht nur zu einer Funktionseinschränkung führen, sondern auch das Auge selber in seiner Existenz gefährden. Die Prognose hängt im Wesentlichen von der Lokalisation, dem Ausmaß und der Dauer der retinalen Ischämie ab. Grundsätzlich unterscheidet man arterielle und venöse Verschlüsse, jedoch gibt es auch Mischbilder, wie beispielsweise beim retinalen Ischämiesyndrom. Retinale Gefäßverschlüsse haben meist systemische Ursachen, deren Abklärung und adäquate Therapie nicht nur den ophthalmologischen Verlauf, sondern auch die Prognose des zukünftigen Morbiditätsund Mortalitätsgrades der Betroffenen beeinflussen wird. In diesem Zusammenhang kommt der interdisziplinären Zusammenarbeit eine zentrale Bedeutung zu. So erfordert die allgemeine Abklärung zugrunde liegender kardiovaskulärer Erkrankungen spezielle weiterführende Untersuchungen wie die Thrombophiliediagnostik, sodass eine enge Kooperation mit anderen Fachdisziplinen benötigt wird.

10.1Plasmaproteine und Gerinnung

10

L.-O. Hattenbach, C. Hattenbach

Die häufigsten im Blutplasma vorkommenden Blutproteine bezeichnet man als Plasmaproteine. Im Blutplasma kommen ca. 100 verschiedene Proteine und Glykoproteine vor, die sich nach elektrophoretischer Trennung in Albumine und Globuline unterteilen lassen. Ihr Gewichtsanteil liegt bei 6-8 g/100 ml. Der häufig als Synonym verwendete Begriff Serumprotein umfasst alle Plasmaproteine ohne Fibrinogen.

Die Synthese der Plasmaproteine erfolgt überwiegend in der Leber und in den lymphatischen Organen. Neben zahlreichen anderen Aufgaben wie Immunabwehr und Aufrechterhaltung des kolloidosmotischen Drucks spielen Plasmaproteine eine wichtige Rolle für die Homöostase und Blutgerinnung.

Die Blutgerinnung stellt einen der wesentlichen Schutzmechanismen unseres Körpers dar. Um eine effektive und kontrollierte Blutstillung (»Hämostase«) zu gewährleisten, muss zum einen die Abdichtung der Gefäße und auch die Drosselung oder im besten Fall die Beendigung von Blutaustritten erreicht werden, zum anderen aber auch die Zusammensetzung und Fließfähigkeit des Blutes weiterhin bestehen bleiben.

Unter physiologischen Bedingungen befinden sich die prokoagulatorische und die antikoagulatorische Seite des Systems der Hämostase im Gleichgewicht. Gerinnung und Fibrinolyse werden dabei durch eine Reihe endogener Inhibitoren kontrolliert. Eine Verschiebung dieses Gleichgewichts hin zur antikoagulatorischen Kompo-

nente ist mit der Gefahr von Blutungen (»Hämophilie«) verbunden, eine Verschiebung zugunsten der koagulatorischen Komponente mit einer vermehrten Neigung zur Blutgerinnung (»Thrombophilie«).

Die Blutgerinnung stellt ein komplexes Geschehen dar. Zu den daran beteiligten Komponenten zählen

▬Plasmaproteine,

▬Thrombozyten,

▬Strukturen der Gefäßwand und

▬Leukozyten.

Obwohl man zwischen Thrombozyten-vermittelter (primärer) und plasmatischer (sekundärer) Blutgerinnung unterscheidet, sind doch beide Vorgänge eng miteinander verknüpft. So wird die plasmatische Gerinnung durch die Thrombozyten gesteuert, während Thrombin im Gegenzug eine Aktivierung der Thrombozyten bewirkt.

Initiiert wird die plättchenvermittelte Blutgerinnung mit Bildung von Plättchenaggregaten durch den Kontakt mit subendothelialen Gefäßwandstrukturen oder anderen extravasalen Oberflächen, z.B. im Falle einer Gefäßverletzung. Gleichzeitig kommt es zu Auslösung der Kaskade der plasmatischen Gerinnung, deren zentraler Mechanismus in der Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin, dem »Schlüsselenzym« der Gerinnung besteht. Thrombin wandelt schließlich lösliches Fibrinogen in unlösliches Fibrin um, das die lockeren Plättchenaggregate stabilisiert und so erst ein festes Blutgerinnsel herstellt. Unter physiologischen Bedingungen dient die Bildung eines Blutgerinnsels zur Gewährleistung eines stabilen Wundverschlusses. Unter pathologischen Bedingungen hingegen führt diese zur Entstehung eines Thrombus bzw. eines Gefäßverschlusses.

Die plasmatische Gerinnung wird durch eine Reihe endogener Inhibitoren reguliert, von denen als wichtigste

▬aktiviertes Protein C und Protein S,

▬Antithrombin III (AT III),

▬Heparin-Cofaktor II,

▬»tissue factor pathway inhibitor« (TFPI),

▬α2-Makroglobulin und

▬α 1-Antitrypsin

zu nennen sind.

Ein Mangel oder eine Störung der Regulation dieser endogenen Inhibitoren ist mit einem erhöhten Thromboserisiko assoziiert, das sich offenbar auch im retinalen Gefäßsystem manifestieren kann. Das Gefäßsystem des Auges ist ein hochsensibler Bereich, der einerseits prinzipiell denselben Einflüssen und Veränderungen ausgesetzt ist, wie das allgemeine Kreislaufsystem des menschlichen Körpers. Andererseits stellt das Auge als mikrovaskuläres Stromgebiet eine besondere Situation dar, wahrscheinlich auch aufgrund der herausragenden Bedeutung einer effektiven intraokulären Blutstillung zur Aufrechterhaltung der Transparenz der brechenden Medien.

10.1 · Plasmaproteine und Gerinnung

10.1.1Störungen der Gerinnung und intraokuläre Blutungen

Intraokuläre Hämorrhagien aufgrund einer mit einer Blutungsneigung (Hämophilie) einhergehenden Gerinnungsstörung stellen insgesamt ein eher seltenes Ereignis dar. Meist treten Blutungen im Zusammenhang mit zugrunde liegenden okulären Erkrankungen auf. Hierzu zählen Vorderkammerund Glaskörperblutungen bei neovaskulären Erkrankungen des hinteren Augenabschnitts, Blutungen nach Trauma oder Hypotonie oder postoperative Hämorrhagien. Eine diagnostische Abklärung bei Patienten mit intraokulären Blutungen sollte daher immer zuerst solche mit typischen Augenerkrankungen einhergehenden Ursachen ausschließen.

Der Zusammenhang zwischen okulären Blutungen und Gerinnungsstörungen wurde bisher nicht systematisch untersucht. Allerdings konnte gezeigt werden, dass die Einnahme gerinnungswirksamer Medikamente mit der Entstehung von Blutungen auf der Grundlage neovaskulärer Veränderungen assoziiert ist. So entwickeln Patienten mit exsudativer AMD unter Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien signifikant häufiger submakuläre Blutungen größeren Ausmaßes, als dies bei Vergleichspatienten ohne eine solche Begleitmedikation der Fall ist.

Darüber hinaus weist eine Reihe von Untersuchungen darauf hin, dass es auch einen Zusammenhang zwischen spontan und ohne Voroder Begleiterkrankungen auftretenden okulären Blutungen und Störungen des Gerinnungssystems gibt. Dies betrifft anscheinend vor allem solche Komponenten der Gerinnung, die an der Regulation der Fibrinolyse oder der Thrombozytenaggregation beteiligt sind. Hierzu zählt u.a. der von-Willebrand-Faktor, der von den Gefäßendothelzellen gebildet wird. Ein Mangel dieses Faktors oder ein Defekt seiner Proteinstruktur

(von Willebrand-Jürgens-Syndrom) beeinträchtigt vor allem die zelluläre Blutstillung und hat auch Auswirkungen auf die plasmatische Gerinnung ( Abb. 10.1). Beschrieben sind auch intraokuläre Blutungen bei einem Mangel des Plasminogenaktivator-Inhibitors 1 ( Abb. 10.2), bei erworbenem Faktor-VIII-Mangel oder Hypofibrinogenämie. Dies sollte bei der Wahl der Parameter zur Durchführung eines Hämophiliescreenings bei Patienten mit okulären Blutungen entsprechend berücksichtigt werden (s. Übersicht).

Insbesondere bei jüngeren Patienten ohne erkennbare

Ursache stellt der Ausschluss einer hämophilen Gerinnungsstörung durchaus eine sinnvolle Erweiterung der diagnostischen Maßnahmen dar. Eine auffällige Eigenoder Familienanamnese ist dabei richtungweisend, jedoch nicht unbedingte Voraussetzung.

Parameter für ein Hämophiliescreening bei okulären Blutungen

▬Blutbild (Thrombozytenzahl)

▬Thromboplastinzeit (TPZ), Thrombinzeit (TZ), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)

▬Fibrinogen

▬Faktor VIII

▬von Willebrand-Faktor Ag

▬Ristocetin-Cofaktor

▬Faktor IX

▬Plasminogenaktivität

▬Gewebsplasminogenaktivator (»tissue plasminogen activator« = t-PA) Antigen

▬Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI) Aktivität und Antigen

Abb. 10.2 Funduskopischer Befund einer 29jährigen Patientin mit massiver spontaner subhyaloidaler Blutung bei unauffälliger Eigenund Familienanamnese hinsichtlich einer Blutungsneigung.

Die durchgeführte gerinnungsdiagnostische Untersuchung ergab das Vorliegen eines Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1)-Mangels. Aufgrund der ausbleibenden spontanen Resorption erfolgte im weiteren Verlauf eine Pars-plana-Vitrektomie, durch die eine vollständige Wiederherstellung der zentralen Sehschärfe erreicht werden konnte.

10

10.1.2Disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC)

Bei der disseminierten intravasalen Koagulopathie oder »Verbrauchskoagulopathie« kommt es durch eine pathologisch gesteigerte Blutgerinnung zu einem abnormen Verbrauch von Gerinnungsfaktoren, aus dem schließlich eine Blutungsneigung resultiert. Die DIC ist ein erworbener, lebensbedrohlicher Zustand, der unter verschiedenen Bedingungen auftreten kann. Zu den möglichen Auslösern der akuten Form zählen Schock, operative Eingriffe, Komplikationen unter der Geburt, schweres Trauma und Sepsis (s.u.). Als Ursache der chronischen Form der DIC kommen u.a. verschiedene Karzinomformen und die Leberzirrhose in Betracht.

Mögliche Ursachen einer disseminierten intravasalen Koagulopathie (DIC)

▬Schock

▬Sepsis

▬Bakterielle und virale Infektionen

▬Malignome (Lunge, gastrointestinal, Prostata, Akute myeloische Leukämie)

▬Präeklampsie, Abruptio placentae, Fruchtwasserembolie

▬Extensive operative Eingriffe

Im Endstadium der DIC kommt es zum Vollbild des Schocks mit Multiorganversagen durch Embolien bzw. Thrombosen sowie dem Auftreten von Spontanblutungen. Die okuläre Symptomatik entspricht der Entwicklung der u.a. aus der Blutungsneigung resultierenden systemischen Komplikationen mit retinalen oder subretinalen Blutungen, die in der Regel beidseitig auftreten. Dabei kann es auch zu massiven, ausgeprägt prominenten subretinalen Hämorrhagien kommen. Weitere Symptome können in einem Papillenödem, einem zystoiden Makulaödem oder einer serösen Netzhautablösung bestehen.

In der Regel handelt es sich bei DIC-Patienten um Schwerstkrankte. Die Diagnosesicherung erfolgt anhand des klinischen Befundes sowie labordiagnostisch durch Bestimmung von Fibrinogen, D-Dimeren, Thrombozytenzahl und INR (International Normalization Ratio).

Differentialdiagnostisch ist die DIC insbesondere gegen thrombotische Mikroangiopathien wie die thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP, Mosch- cowitz-Syndrom) abzugrenzen, was vor allem für die therapeutische Vorgehensweise von entscheidender Bedeutung ist. Obwohl die TTP meist als idiopathische Autoimmunkrankheit, selten auch familiär gehäuft auftritt, kommt diese auch in einer sekundären Form vor, die ähnlich wie bei der DIC durch bestimmte Ereignisse wie Schwangerschaft oder die Einnahme von Medikamenten ausgelöst werden kann.

Die Behandlung der DIC stützt sich vor allem auf die Therapie der Grunderkrankungen wie Schock oder Sepsis. Eine therapeutische Beeinflussung der Gerinnungsproblematik durch Gabe von Thrombozytenkonzentraten bei Thrombozytopenie oder »fresh frozen plasma« (FFP) bzw. Substitution von Einzelfaktoren bei Blutungen ist schwierig und richtet sich nach dem Stadium der DIC. Aufgrund der mit einer DIC verbundenen hohen Letalität ist eine sichere Aussage hinsichtlich der Visusprognose nur begrenzt möglich. Diese hängt im Wesentlichen vom Ausmaß des Befundes und der Stabilisierung des Allgemeinzustands ab. Befundbesserungen mit Resorption der Blutungen und Rückgang der serösen Amotio sind in Einzelfällen beschrieben.

10.1.3Gerinnungsstörungen als Ursache arterieller retinaler Gefäßverschlüsse

Im Gegensatz zu den arteriitischen retinalen Gefäßverschlüssen, bei denen es in der Regel um die Erkennung und rechtzeitige Behandlung einer kausal zugrunde liegenden entzündlichen Systemerkrankung geht, steht bei

10.1 · Plasmaproteine und Gerinnung

den weitaus häufigeren nichtarteriitischen Verschlüssen die Abklärung kardiovaskulärer Grunderkrankungen und Risikofaktoren im Vordergrund (s. Übersicht).

Mögliche Ursachen für einen nichtarteriitischen retinalen Arterienverschluss

▬Embolien

▬intraluminale Thrombose

▬Gefäßeineingung,

▬Blutung unter einen atherosklerotischen Plaque

▬Gefäßspasmus

▬ein zirkulatorischer Kollaps

▬ein Aneurysma dissecans

Hierbei sind retinale arterielle Verschlüsse in der Regel auf arterioarterielle Embolien im Rahmen einer Arteriosklerose und konsekutiven Stenosierung der A. carotis, einer Herzwandoder Herzklappenerkrankung zurückzuführen. Das Vorhandensein retinaler Emboli, insbesondere cholesterinhaltiger Emboli, ist dabei als schlechtes prognostisches Zeichen quo ad vitam zu werten.

Retinale Zentralarterienverschlüsse (ZAV) oder Arterienastverschlüsse (AAV) sind mit einem Durchschnittsalter von 62 (ZAV) bzw. 58 Jahren (AAV) in erster Linie eine Erkrankung des höheren Lebensalters, wobei das männliche Geschlecht häufiger betroffen ist. In über 90% der Fälle ist der arterielle Verschluss Folge einer Systemerkrankung und häufig mit kardiovaskulären Risikofaktoren wie der arteriellen Hypertonie assoziiert. Die Bedeutung arteriosklerotischer Gefäßveränderungen für die Entstehung arterieller retinaler Gefäßverschlüsse gilt allgemein als belegt: So haben 20% der Patienten mit ZAV eine hämodynamisch relevante Karotisstenose.

Insbesondere jüngere Patienten entsprechen jedoch häufig nicht diesem Risikofaktorprofil. Im Gegensatz zu älteren Patienten finden sich bei jüngeren Individuen (<30 Jahre) mit arteriellen retinalen Verschlüssen häufiger folgende Ätiologien: Migräne, Gerinnungsstörungen, intraokulare Veränderungen (erhöhter Augeninnendruck, Papillendrusen, präpapilläre arterielle Gefäßschlingen), Trauma, Hämoglobinopathien, Einnahme oraler Kontrazeptiva und Schwangerschaften.

Bei diesen Patienten kann eine spezielle weiterführende Diagnostik sinnvoll sein. Dabei empfiehlt sich eine systematische Vorgehensweise mit Basisdiagnostik und erweiterter Diagnostik unter Berücksichtigung von Lebensalter sowie Eigenund Familienanamnese (s.u.). Dies gilt insbesondere für die labordiagnostische Untersuchung zur Frage des Vorliegens einer Gerinnungsstörung.

Tab. 10.1 Kriterien für die Durchführung eines Thrombophiliescreenings bei Patienten mit retinalen Gefäßverschlüssen

Da ein umfassendes Thrombophiliescreening sehr

kostenintensiv ist, sollte es nur nach Ausschluss der »klassischen« kardiovaskulären Risikofaktoren, bei sehr jungen Patienten oder bei Patienten mit einer auffälligen Eigenoder Familienanamnese hinsichtlich thromboembolischer Ereignisse angeordnet werden ( Tab. 10.1).

Insgesamt liegen sehr wenige prospektive Daten hinsichtlich der Prävalenz thrombophiler Gerinnungsstörungen bei bestimmten Subgruppen von arteriellen retinalen Gefäßverschlusspatienten vor, sodass sich die bisherigen Erkenntnisse zumeist noch auf einige wenige Fallberichte sowie kleinere Fallserien stützen. Die Kenntnis über das Vorliegen eines zugrunde liegenden Gerinnungsdefekts ist jedoch von erheblicher Bedeutung, da sich hieraus direkte Konsequenzen hinsichtlich der Frage einer dauerhaften oder vorübergehenden Antikoagulation zur Prophylaxe bei rezidivierenden thromboembolischen Ereignissen sowohl für den Patienten selbst als auch für Familienangehörige ergeben.

Einige Studien konnten bei jüngeren Patienten mit nichtariitischer anteriorer ischämischer Optikusneuropathie bestimmte thrombophile Gerinnungsstörungen wie eine APC-Resistenz, eine Faktor-VIII- oder Lipoprotein (a)-Erhöhung signifikant häufiger nachweisen als bei gesunden Probanden. Interessanterweise war auch bei jüngeren Patienten mit nicht-arteriitischer anteriorer Optikusneuropathie NAION das Fehlen kardiovaskulärer Risikofaktoren signifikant häufig mit thrombophilen Gerinnungsstörungen assoziiert.

Neben angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen muss bei der Gruppe der jüngeren Patienten mit ZAV oder AAV auch an seltene Hämoglobinopathien wie Sichelzellanämie oder Thalassämie sowie an andere seltene Ursachen wie Endokarditis oder kardiale Tumoren gedacht werden.