1.2Konzept

1

Die Fluorezenz ist ein physikalisches Phänomen, bei dem absorbiertes Licht einer bestimmten Wellenlänge eine spontane Emission von elektromagnetischer Strahlung der gleichen oder unterschiedlicher Wellenlänge hervorruft. In der Praxis macht man sich dieses Phänomen zu Nutzen, in dem man das erregende Licht durch Filter auf ein bestimmtes Wellenlängenspektrum beschränkt und das neu emittierte Licht wiederum durch selektive Filter aufnimmt. In der Praxis wirken die nicht an Proteine gebundenen Fluoreszeinmoleküle nach Anregung durch das einfallende Licht wie unzählige Lichtquellen, die nun im Gewebe lokalisiert bzw. photographiert werden können und durch die fluoreszierenden Eigenschaften einen viel stärkeren Kontrast zu dem umgebenden Gewebe erzeugen als dieses durch die reinen Färbeigenschaften des Farbstoffes möglich wäre.

Natrium-Fluoreszein (C20H10O5Na2, MW 376) ist der am häufigsten für eine Fluoreszenzangiographie angewendete Farbstoff. Indiozyaningrün (ICG) ist ein zweiter, routinemäßig in der Fluroeszenzangiographie eingesetzter Farbstoff. Aufgrund der unterschiedlichen Eigenschaften der beiden Farbstoffe werden sie bei unterschiedlichen Fragestellungen eingesetzt. Während ICG überwiegend bei Diagnose der Erkrankungen der Aderhaut von Bedeutung ist, ist Fluoreszein diesem Farbstoff bei der Darstellung der Erkrankungen der Netzhaut und des retino-choroidalen Interfaces überlegen. Die überragende Bedeutung des Fluoreszeins leitet sich von der engen Beziehung zur Integrität der inneren und äußeren Blut-Retina-Schranke ab (retinale Gefäßendothelien bzw. retinale Pigmentepithelzellen). Sind diese intakt, so verlässt Fluoreszein die retinalen Gefäße praktisch nicht und kreuzt auch nicht die Barriere zwischen der Choriokapillaris und den retinalen Pigmentepithelzellen. Doch schon geringgradige Störungen der Blut-Retina-Schranke resultieren in einer abnormen Lokalisation und Ansammlung von Fluorezeinmolekülen, die mit der FA detektiert werden können. Durch die intravasale Lokalisation des Fluoreszeins nach intravenöser Injektion können darüber hinaus Neovaskularisationen oder Gefäßverschlüsse sichtbar gemacht werden.

Absorptionund Emmissionsspektren des Fluoreszeins sind von verscheidenden Faktoren abhängig. Bei intravenöser Applikation liegen sie bei 465 nm (Absorption) und 525 nm (Emission). Etwa 70-80% des injizierten Fluoreszeins werden an Proteine gebunden; 20-30% sind daher nicht gebunden. Injiziertes Fluoreszein wird nach intravenöser Injektion etwa um den Faktor 600 im Blutstrom verdünnt und verteilt sich im gesamten Körper. Mit der Ausnahme des Zentralnervensystems, der Retina und in gewissem Umfang der Iris findet sich

Fluoreszein nach intravenöser Injektion frei in allen Geweben.

Die intravenöse Injektion ist zumeist gut verträglich. Leichte Nebenwirkungen, wie z.B. Übelkeit, kommen bei etwa 1:20 Fällen vor. Mittelschwere Nebenwirkungen wie Urtikaria oder Dyspnoe sind bei etwa 1:60 Fällen zu beobachten. Schwere Komplikationen wie schwere allergische Reaktionen oder ein anaphylaktischer Schock können bei etwa 1:2.000 Fällen auftreten. Das Risiko für letale Komplikationen wird in der Literatur mit 1:220.000 angegeben. Die FA ist bei Patienten mit vorherigen allergischen Reaktionen auf Fluoreszein kontraindiziert. Es bestehen keine wissenschaftlichen Erkenntnisse, die gegen die Durchführung einer Angiographie während einer Schwangerschaft sprechen würden. Jedoch wird diese in der Regel, zumal durch die nun weit verbreitete nicht-invasive Untersuchungsmethode der OCT, meist erst nach der Geburt des Kindes vorgenommen.

1.3Durchführung der Fluoreszeinangiographie

Vor der Angiographie ist eine Aufklärung des Patienten über die Gründe für die Angiographie und mögliche Nebenwirkungen erforderlich. Da es sich um ein invasives Untersuchungsverfahren handelt, ist in den meisten Ländern und Institutionen eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten vor Durchführung der Angiographie Voraussetzung für die Durchführung der Untersuchung. Die Aufnahmen werden in der Regel von einem spezialisierten Fotografen oder einem Augenarzt vorgenommen, deren Fähigkeiten von entscheidender Bedeutung für die Qualität der Aufnahmen sind. Da z.B. für die Anfertigung der sehr wichtigen Aufnahmen der arteriovenösen Frühaufnahmen nur ein kleines Zeitfenster von einigen Sekunden zur Verfügung steht, ist es von essentieller Bedeutung, dass sich der Fotograf über die zu untersuchenden Strukturen im Klaren ist und vorab informiert wurde. Werden die zu untersuchenden Strukturen nicht in der arteriovenösen Phase erfasst oder sind die Aufnahmen von minderer Qualität, so sind die Untersuchungsergebnisse in aller Regel völlig wertlos.

!Cave!

Da das sich noch im Körper befindliche Fluoreszein bei der Auswertung einer Folgeangiographie stört, kann eine FA dann erst nach Ablauf von einigen Stunden, für Studienzwecke meist erst nach 48 Stunden wiederholt werden.

Die Untersuchung wird in medikamentöser Mydriasis vorgenommen. Ein sicherer intravenöser Zugang ist Vo-

raussetzung. Auch nach Injektion des Fluoreszeins wird dieser Zugang zunächst belassen bis der Patient die Institution verlässt, um eine eventuell notwendige schnelle Medikamentenapplikation bei Notfällen zu erleichtern. Aufgrund der potentiellen Nebenwirkungen sind eine regelmäßige Schulung des Personals zur Behandlung von Notfallsituationen notwendig sowie entsprechende Medikamente vorzuhalten.

Die apparative Ausstattung erfolgt heutzutage mit einer digitalen Funduskamera mit Blitzlicht oder einem so genannten »Scanning-Laser-Ophthalmoskop«. Diese beinhalten Filter von 465-490 nm im blau-grünen Spektrum für das erregende Licht sowie 520-530 nm im grün-gelben Spektrum zur Aufnahme des emittierten Lichts. Pseudo-Stereoaufnahmen werden durch seitliches Schwenken der Kamera zwischen den Einzelaufnahmen angefertigt, bedürfen jedoch einer speziellen Software und Betrachtungseinheiten zur Erstellung und Auswertung.

Von zunehmender klinischer Bedeutung ist auch die Anfertigung von Videosequenzen in der Frühphase der Angiographie, die auch als »dynamische Angiographie« bezeichnet wird. Mit dieser Technik lassen sich bestimmte Krankheitsbilder, z.B. retinale angiomatöse Proliferationen (»RAP-Läsionen«), leichter identifizieren.

Mit modernen Geräten ist die parallele oder kurz aufeinander folgende Durchführung von Fluoreszeinund Indiozyaningrün-Angiographien möglich. Ein wichtiger Aspekt der modernen Digitaltechnik, der vor Anschaffung einer neuen Untersuchungseinheit bedacht werden muss, sind die inzwischen deutlich gestiegenen Anforderungen an die Netzwerksstruktur und den notwendigen Speicherplatz für die generierten digitalen Aufnahmen und Daten.

!Cave!

Bei geringen Speicherkapazitäten und einer langsamen Netzwerkstruktur stoßen die moderneren Angiographieeinheiten schnell an ihre Grenzen.

Dieses kann unter Umständen die Anfertigung, Archivierung und Interpretation der FA erheblich erschweren.

Die meisten Aufnahmeeinheiten verfügen über mehrere Objektive, die einen Standardbildausschnitt von 30° des hinteren Augenpols sowie 20°-Aufnahmen zur vergrößerten Darstellung, z.B. der Makula, und Weitwinkelaufnahmen von 50° oder 60° ermöglichen. Durch vorgesetzte Kontaktlinsen oder mit speziellen Weitwinkelkamerasystemen lassen sich inzwischen auch Weitwinkelangiographien des gesamten Fundus durchführen.

Vor Beginn der eigentlichen Angiographie sollte der Ausgangsbefund photodokumentiert werden. Dieses sollte eine Farbfundusphotographie beinhalten, um ggf.

in der Angiographie auffällige Strukturen besser zuordnen zu können (z.B. Blutungen oder Hyperpigmentierungen, die in den s/w Aufnahmen der FA leicht verwechselt werden können). Auch zusätzliche bildgebende Untersuchungstechniken bei bestimmten Fragestellungen, z.B. die immer wichtiger werdenden Autofluoreszenz-Auf- nahmen oder Infrarot-Aufnahmen, sollten vor Beginn der Angiographie angefertigt werden.

Die Angiographie beginnt mit einer intravenösen Bolus-Injektion von 5 ml einer 10%-igen Natrium-Flu- oreszein Lösung (2,5 ml bei Patienten mit Niereninsuffizienz). Je schneller injiziert wird, desto besser ist der Kontrast in den Frühaufnahmen der Angiographie (aber desto häufiger tritt auch eine Übelkeit auf). Mit Beginn der Injektion wird eine Stoppuhr gestartet, die eine zeitliche Zuordnung der Aufnahmen der FA ermöglicht.

Der Farbstoff tritt in der Regel etwa 10 bis 15 s nach Beginn der intravenösen Injektion in die Aderhautund Netzhautzirkulation ein. Die ersten Aufnahmen werden daher zu diesem Zeitpunkt zur Darstellung der arteriovenösen Frühphase gemacht. Danach werden etwa 1 bis 2 Aufnahmen pro Sekunde angefertigt, bis der maximale Kontrast der Fluoreszenzdarstellung nach etwa 25–35 s in der arteriovenösen Übergangsphase erreicht ist. Darauf folgend können, je nach Fragestellung und untersuchtem Krankheitsbild, Aufnahmen der Fundusperipherie und des Partnerauges vorgenommen werden. Schließlich wird die Angiographie mit Spätaufnahmen nach 5 min bzw. 10 min, gelegentlich auch nach 15 min, beendet. Zwischen der arteriovenösen Phase und den Spätaufnahmen kann entweder eine IICG-Angiographie gestartet oder auch Fundusaufnahmen von anderen Patienten durchgeführt werden.

Es existieren keine universellen Standardprotokolle

für die Durchführung der FA. Die Etablierung standardisierter Protokolle bei bestimmten Erkrankungen (z.B. exsudativer AMD oder diabetischer Retinopathie) ist empfehlenswert, um so die Anzahl der nicht aussagekräftigen Angiographien auf ein Minimum zu reduzieren.

Im Rahmen von Therapiestudien werden in der Regel festgelegte Untersuchungsprotokolle vorgegeben. Eine Studienteilnahme ist zumeist auch an eine Zertifizierung der Fotografen und der apparativen Ausstattung gebunden. Sollte man in der Zukunft an Behandlungsstudien teilnehmen wollen ist es daher ratsam, sich vor Anschaffung einer Angiographie-Einheit über die gängigen und für Studien zugelassenen Systeme zu informieren.

1.4Interpretation der

1 Fluoreszeinangiographie

Die Interpretation der FA ist von unterschiedlichen Faktoren wie Erfahrung und Können des befundenden Arztes sowie der Qualität der Aufnahmen abhängig. Abweichende Interpretationen zwischen individuellen Befundern, aber auch zwischen Bewertungen eines Befunders zu unterschiedlichen Zeitpunkten sind in der Praxis durchaus zu beobachten; das Ausmaß der Abweichungen entspricht in etwa den Abweichungen, die bei der Interpretation eines Routine-Röntgenbildes erhoben wurden. Im Zweifelsfall ist eine Rücksprache mit einem erfahrenen Kollegen empfehlenswert. Dieses ist heute aufgrund der digitalen Aufnahmetechniken per Internet und E-Mail relativ unkompliziert durchzuführen.

Grundsätzlich sollten die Angiographien an einem möglichst großen, hochauflösenden Bildschirm betrachtet werden. Wenn vorhanden, liefert die PseudoStereobetrachtung zusätzliche wertvolle Informationen, da sie eine räumliche Zuordnung der Veränderungen ermöglicht (z.B. Lokalisationen von Leckagequellen in der Netzhaut, in der Ebene des retinalen Pigmentepithels oder in der Aderhaut). Sie gehört daher in den etablierten »Reading Centres« zum Standard der Angiographieauswertung.

Die Befundung sollte bei gleichzeitiger Betrachtung des klinischen Befundes im Rahmen der Patientenuntersuchung erfolgen. Alternativ sollte, bei späterer Auswertung, eine Farbaufnahme des Fundusbefundes vorhanden sein, da diese die Zuordnung von Befunden in der s/w Angiographie erleichtern kann. Die klinischen Befunde (Anamnese, Visus, Vorbehandlung, Befund des Partnerauges) sollten bei der Auswertung der Angiographie vorliegen. Eventuell zuvor durchgeführte Angiographien älteren Datums und zusätzliche Untersuchungsergebnisse wie OCT oder ICG-Angiographie können ebenfalls eine wertvolle Hilfestellung bei der Interpretation leisten ( Abb. 1.2).

Ein standardisiertes Befundungsschema existiert nicht. Allerdings erfolgt die Interpretation in den meisten Zentren relativ übereinstimmend anhand der zeitlichen Zuordnung der Veränderungen während der Angiographien. Meist werden die Leeraufnahme vor der Farbstoffinjektion, die arteriovenöse Frühphase (ca. 12-15 s), die arteriovenöse Übergangsphase (ca. 25-35 s) und eine Spätphase gesondert betrachtet und die auftretenden fluoreszenzangiographischen Veränderungen zeitlich zugeordnet. Daraus ergeben sich schließlich die Diagnose und, in Abhängigkeit vom klinischen Befund und Verlauf, die Therapieempfehlung ( Abb. 1.3, Abb. 1.11, Abb. 1.12).

Bei der Befundung werden zwei wesentliche fluoreszenzangiographische Phänomene unterschieden und

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b

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Abb. 1.2 a Fundusphoto des hinteren Pols (Normalbefund). Die Fovea erscheint aufgrund des höheren Pigmentgehalts dunkler.

b Fundusphoto bei Patientin nach Entfernung einer choroidalen Neovaskularisation. Teile des RPE und der Choriokapillaris wurden zusammen mit der Membran entfernt. Dieses ermöglicht die Identifizierung der unterschiedlichen Gefäßsysteme in der nachfolgenden Fluoreszeinangiographie. c Graphische Darstellung der unterschiedlichen Schichten des Befundes in b. A Choriokapillaris und RPE entfernt, tiefe Aderhautgefäße noch vorhanden. B Choriokapillaris noch vorhanden, aber RPE entfernt. (Aus Heimann H u. Wolf S 2007)

1.4 · Interpretation der Fluoreszeinangiographie

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Abb. 1.3 Frühphase (10-15 s). a Nach Füllung der tiefen Netzhautgefäße (nicht sichtbar) kommt es zu einer schnellen und gleichmäßigen Füllung der Choriokapillaris. Das schnelle Ausströmen des Farbstoffs in die Choriokapillaris und die Streuung von einfallendem und emittierten Licht durch das RPE resultieren in einer diffusen Hintergrund-Hyperfluoreszenz. Diese wird durch das Makulapigment teilweise blockiert. Die Netzhautarterien füllen sich mit Fluoreszein. b Die Füllung einer posterioren Ziliararterie kann im Abschnitt A beobachtet werden, da hier Choriokapillaris und RPE fehlen. Fluoreszein leckt nicht aus diesen tiefen Aderhautgefäßen. Diese Gefäße füllen zügig das feine Gefäßnetzwerk der Choriokapillaris, aus welchen Fluoreszein durch die fenestrierten Kapillaren früh herausdiffundiert (Abschnitt B). Der Weichzeichnereffekt des RPE wird in den Randbereichen deutlich, in denen die Choriokapillaris noch von einer dünnen RPE-Schicht bedeckt ist. (Aus Heimann H u. Wolf S 2007)

räumlich und zeitlich zugeordnet: Hyperfluoreszenz und Hypofluoreszenz.

Bei der Hyperfluoreszenz handelt es sich um eine vermehrte Fluoreszeinansammlung im Vergleich zu dem Normalbefund einer Standardangiographie oder nicht pathologisch veränderten Arealen des Fundus. Eine Hyperfluoreszenz kann mehrere unterschiedliche Ursachen haben und z.B. durch eine erhöhte Permeabilität (z.B.

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Abb. 1.4 Arteriovenöse Phase (15-30 s). a Initial zeigt sich eine laminäre Füllung der Netzhautvenen. b Gleichmäßige Füllung von Arterien und Venen. c Hypofluoreszenz in Abschnitt A aufgrund der fehlenden Choriokapillaris. (Aus Heimann H u. Wolf S 2007)

Störungen der Blut-Retina-Schranke), Gewebsneubildungen (z.B. Neovaskularisationen oder Fibrosen) oder durch das Wegfallen einer optischen Schranke im Gewebe hervorgerufen werden (z.B. so genannter »Fens-

Abb. 1.5 Spätphase (1-10 min). a Auswaschen des Fluoreszeins aus den Netzhautund Aderhautgefäßen. Die Aderhautgefäße können als Schatten gegen den Hintergrundfluoreszenz in Aderhaut und Sklera erfasst werden. b Diese Abbildung zeigt die persistierende Hintergrundfluoreszenz in der Choriokapillaris im Randbereich der Abschnitte A und B. (Aus Heimann H u. Wolf S 2007)

Abb. 1.6 a Klinischer Befund eines Patienten mit peripherer disziformer Chorioretinopathie nach Kryotherapie mit Vernarbung in der temporalen Peripherie. b Weitwinkel-Fluoreszeinangiographie mit dem Optos-System. Der Fensterdefekt in der Peripherie nach Kryotherapie ist ebenso darstellbar wie eine detailreiche Angiographie des hinteren Pols und sogar der nasalen Netzhaut. (Aus Heimann H u. Wolf S 2007)

terdefekt« durch Schädigungen des retinalen Pigmentepithels, bei dem die normale Fluoreszeinanfärbung der Aderhautgefäße durch das Fenster des geschädigten Pigmentepithels besser sichtbar ist und heller erscheint) ( Abb. 1.13). Ein wichtiger Begriff bei der Identifikation von Hyperfluorezenzen ist die so genannte »Leckage«. Dabei handelt es sich um einen deutlich sichtbaren und im Verlauf der Angiographie zunehmenden Übertritt von Fluoreszein in umgebende Gewebeschichten. Typisch ist, dass der Farbstoffaustritt aus den Gefäßen in der Frühphase oder der arteriovenösen Übergangsphase beginnt und dann bis zur Spätphase weiter zunimmt, wobei typischerweise die Grenzen der Leckagequellen wie Wasserfarbe verwischen. Leckagen geben oft Hinweise auf Neovaskularisationen, z.B. bei der exsudativen

AMD oder der proliferativen diabetischen Retinopathie. Eine Unterform der Leckage wird auch als »Pooling« bezeichnet. Hierbei handelt es sich um eine Ansammlung von Fluoreszein in präformierten Hohlräumen, z.B. einer Pigmentepithel-Abhebung. Von der Leckage wird auch das »Staining« unterschieden. Darunter versteht man eine Fluoreszeinansammlung in solidem Gewebe, z.B. fibrotischem Gewebe in Abgrenzung zu Neovaskularisationen. Für das Staining ist typisch, dass es die Hyperfluoreszenz wie bei einer Leckage von der Frühphase oder arteriovenösen Phase zur Spätphase nach 5 min zunimmt, sich dann jedoch in der Aufnahme nach 10 min wieder vermindert; bei der Leckage ist keine Verringerung der Intensität der Hyperfluoreszenz zwischen 5 und 10 min zu beobachten ( Abb. 1.14).