9.7 · Serologische Marker der Frühgeborenenretinopathie

9.6.3 Ephrine

Ephrine und ihre Eph-Rezeptoren sind beide membrangebundenen Moleküle und gehören wie die VEGF-Re- zeptoren zu den Rezeptor-Tyrosin-Kinasen. Am besten untersucht ist ihr lenkender Einfluss bei Wachstum der Ganglienzell-Axone in Richtung Tektum. Es findet sich jedoch auch eine spezifische Expression von EphrinB2 auf Arterien und EphB4 auf Venen. Mindestens sieben der Ephrin-Isoformen und drei der Eph-Rezeptoren sind an der Angiogenese beteiligt, Knockoutmutanten im Tiermodell sind nicht überlebensfähig und weisen erhebliche Störungen ihres Gefäßsystems auf. In Gewebepräparaten von Augen mit Frühgeborenenretinopathie konnte EphrinB2, EphB2 und EphB3 nachgewiesen werden. Die Ausprägung der proliferativen Retinopathie im OIR-Mausmodell lässt sich durch Ephrine und ihre Rezeptoren in löslicher Form beeinflussen. Dimeres EphB4 (EphB4-Fc) und EphrinB2 (EfnB2-Fc) vermehrte die Hypoxie-induzierte Retinopathie, hatten jedoch keinen Einfluss auf die physiologische Vaskularisierung. Monomeres EphB4 (sEphB4) hingegen zeigte einen entgegengesetzten Effekt im OIR-Modell. Interessanterweise nimmt die Expression von EphrinB2 auf Ebene der Boten-RNA während der Hyperoxiephase in diesem Modell zu, während die von EphB4, VEGF, VEGFR1 and VEGFR2 erst nach Rückkehr in normale Raumluft, also nach Einsetzen der retinalen Ischämie deutlich anstiegen.

9.6.4 IGF-1

Die insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (»insulin like growth factor« IGF-1 und IGF-2) sind Somatomedine. Sie vermitteln die Wirkung des Wachstumshormons (»growth hormone«, GH), das in der Hypophyse gebildet wird, aber keine direkte Wirkung auf die wachsenden Gewebe hat. IGF-2 spielt vor allem in frühen Entwicklungsphasen eine Rolle, IGF-1 beim Größenwachstum. IGF-1 bindet an einen spezifischen Rezeptor, der dem Insulin-Rezeptor sehr ähnlich ist und ebenfalls zu den Tyrosin-Kinase Rezeptoren gehört. Interessanterweise verstärkt die Aktivierung dieses Rezeptors auch die Wirkung von VEGF auf Endothelzellen. Dies geschieht nicht über eine Regulierung der Expression von VEGF sondern über eine Verstärkung der intrazellulären, angiogenen Signalwege. Ist die Konzentration von IGF-1 zu niedrig, kann auch VEGF nicht seine volle gefäßbildende Wirkung ausbilden. Wird in einer Maus die physiologische Expression von IGF-1 unterdrückt, ist auch die physiologische retinale Vaskularisierung reduziert.

9.7Serologische Marker der Frühgeborenenretinopathie

Ein besonderes Augenmerk verdienen Faktoren, die im Plasma oder Serum von Frühgeborenen nachweisbar sind und mit der Ausprägung der Erkrankung assoziiert sind. Nachteil dieser Methode ist die Tatsache, dass häufige zusätzliche Blutabnahmen bei den extrem unreifen Frühgeborenen die Wahrscheinlichkeit für zusätzliche Bluttransfusionen erhöhen. Serologische Risikomarker bei Frühgeborenen muss ihre Relevanz im klinischen Alltag noch beweisen. Mögliche Kandidaten sind IGF-1 und lösliches E-Selectin.

9.7.1 IGF-1

Während der Schwangerschaft besteht eine direkte Korrelation zwischen IGF-1-Serumspiegel und Größenwachstum eines Säuglings vor allem im dritten Trimenon. Dabei stammt der Wachstumsfaktor zu einem nicht unerheblichen Teil von der Mutter und passiert die Plazenta. Bei einer Frühgeburt ist das Neugeborene nicht in der Lage den Verlust des mütterlichen IGF-1 vollständig zu kompensieren. IGF-1 wird in der Leber produziert und wird reduziert durch geringe Ernährung, bei einer reduzierten Gewichtszunahme, bei Sepsis und bei nekrotisierender Enterokolitis. Wie oben beschrieben, verhindern jedoch zu niedrige IGF-1-Spiegel die maximale Wirkung von VEGF. Besteht dieser Mangel über längere Zeit, könnte auch das retinale Gefäßwachstum davon betroffen werden, was nach einiger Zeit wiederum das Risiko für eine Frühgeborenenretinopathie erhöht, da die daraus resultierende Hypoxie mit der Zeit zunähme. In einer Studie der Arbeitsgruppe um Lois Smith konnte gezeigt werden, dass die mittleren Serumwerte für IGF-I zwischen der 30. bis 33. postmenstruellen Woche bei Kindern mit schwerer Frühgeborenenretinopathie mit etwa 25 μg/L am niedrigsten, bei Kindern mit mäßiger Frühgeborenenretinopathie mit etwa 29 μg/L höher und bei Kindern ohne Frühgeborenenretinopathie mit durchschnittlich 33 μg/L am höchsten lagen. Auch die Dauer des IGF-1-Mangels korrelierte mit der Ausprägung der Erkrankung. Inwiefern die Substitution von IGF-1 pränatal eine therapeutische Option darstellt, um bei Risikoschwangerschaften das Risiko für eine Frühgeborenenretinopathie zu reduzieren, wird de rzeit diskutiert.

9.7.2 Lösliches E-Selectin

E-Selectin ist ein induzierbares Adhäsionsmolekül für Leukozyten, das auf der Oberfläche von Endothelzellen zu fin-