Ein unphysiologisches Überangebot an Sauerstoff in einem frühen Stadium der Netzhautentwicklung hemmt die retinale Gefäßentwicklung. Die undifferenzierte Netzhaut kann dies teilweise noch über die Aderhautversorgung kompensieren; mit zunehmender Reifung tritt jedoch eine Unterversorgung vor allem der inneren Netzhautschichten auf.

9.3.2Physiologische Gefäßentwicklung der Netzhaut

Die menschliche Netzhaut ist zu Beginn des zweiten Trimenons noch weitgehend gefäßfrei und wird über die bereits angelegte Aderhaut versorgt. Dann wachsen pluripotente, spindelförmige, mesenchymale Vorläuferzellen aus der Umgebung der Papille aus. Diese Zellen differenzieren sich zu Endothelzellen, assoziieren mit Gefäßmuskelzellen und Perizyten und bilden bereits nach einer Woche erste primitive Gefäßnetzwerke um die Papille herum. Diese Bildung von einfachen Blutgefäßen aus Vorläuferzellen wird als Vaskulogenese bezeichnet. Zwischen der 15.–20. Embryonalwoche verlaufen Vaskulogenese und Angiogenese parallel. Dann ist die Vaskulogenesephase abgeschlossen. Für die Entwicklung der Vaskulogenesephase ist kein Gewebshypoxie gesteuertes VEGF erforderlich.

In der Phase der Angiogenese wachsen die Gefäße durch Sprossung oder Intussuszeption (Doppelung) und werden durch Perizyten stabilisiert. Darüber hinaus mehren sich die Hinweise, dass auch im Rahmen der Angiogenese undifferenzierte Vorläuferzellen (»endothelial precursor cells«) in die Proliferationsgebiete einwandern und zur Gefäßneubildung beitragen. Die Grenzen zwischen Vaskulogenese und Angiogenese sind dadurch weniger klar zu ziehen.

Das embryonale Wachstum der retinalen Gefäße wird durch die umgebenden Strukturen bestimmt. Parallel zu den peripapillären Gefäßnetzen nimmt die Zahl der Astroyzten in der Netzhaut zu. Astroglia und Mikroglia sind auch unter physiologischen Bedingungen eng mit der morphologischen Ausprägung des retinalen Gefäßnetzes verknüpft und sind an der Ausbildung der Blut-Retina- Schranke des ungefensterten retinalen Gefäßendothels beteiligt. Die reifende neurosensorische Netzhaut hat einen zunehmenden Bedarf an Energie und steuert das Gefäßwachstum durch lokale Gradienten von Wachstumsfaktoren. Dabei spielt die Gewebshypoxie eine treibende Rolle. Gewebe können innerhalb von Sekunden auf einen Mangel an Sauerstoff reagieren.

Besonders gut erforscht ist die Regulierung der Transkription von Wachstumsfaktorgenen mit Hilfe des Hy- poxie-induzierbaren Faktors HIF-1, der aus zwei funk-

Abb. 9.1 »Tip cells« sind Endothelzellen, die beim Aussprossen der Gefäße bei der Angiogenese auftreten. Sie orientieren sich im Gewebe an Gradienten von Wachstumsfaktoren und richten ihre Pseudopodien (Wachstumsverlängerungen rechts im Bild) entsprechend aus

tionellen Untereinheiten α und β besteht. Während die β-Einheit im Überfluss vorliegt, wird die Herstellung und Aktivierung der α-Einheit streng durch das Sauerstoffangebot einer Zelle reguliert. HIF-1 bindet dann an bestimmte Nukleinsäuresequenzen (»hypoxia response element«) im Bereich der Promotor/Enhancer-Region vor einem Gen für Wachstumsfaktoren wie VEGF, dessen Rezeptoren, Erythropoetin oder andere Proteine, die Zellproliferation und Apoptose oder den Transport von Glukose beeinflussen.

Lösliche Wachstumsfaktoren können Gewebsgradienten bilden, welche die Wachstumsrichtung von Zellen beeinflussen. Besonders eindrucksvoll ist diese Ausrichtung bei sprossenden Endothelzellen zu beobachten. »Tip cells« sind an der Wachstumsfront eines Gefäßnetzes zu finden. Ihre Pseudopodien zeigen die Richtung des weiteren Gefäßwachstums an ( Abb. 9.1). So entsteht radiär zur Papille erst ein inneres und ab der 25. Gestationswoche auch ein tiefer liegendes äußeres Kapillarnetz, welches bis zur 32. Woche aufgrund der kürzeren Entfernung den nasalen Netzhautrand erreicht. Im Bereich der temporalen Retina ist das vollständige Kapillarnetz erst zum Geburtstermin vollständig ausgebildet.

9.4Pathologische Gefäßentwicklung der Netzhaut

Bei der Ausbildung der Frühgeborenenretinopathie spielt die Abhängigkeit der retinalen Gefäßentwicklung von der Gewebsoxygenierung die entscheidende Rolle. Angebot und Nachfrage von Sauerstoff und anderen Metaboliten

ändern sich mit der Umstellung des intrauterinen auf den postpartalen Stoffwechsel, mit der Reifung der neurosensorischen Retina, der therapeutischen Sauerstoffgabe und jeder Bluttransfusionen mit adultem Blut.

Mit Blick auf die Pathogenese der Frühgeborenenretinopathie unterscheidet Lois Smith zwei Phasen, die besonders klar am Mausmodell der Sauerstoff-induzierten Retinopathie zu verfolgen sind (s.u.): In Phase I besteht eine relative Hyperoxie der Netzhaut. Hauptursache ist die lebenserhaltende künstliche Beatmung der Frühgeborenen. Da das embryonale retinale Gefäßwachstum wesentlich von der Hypoxie als Wachtumsanreiz abhängt, verlangsamt sich in dieser Zeit der Sauerstoff-Überversorgung die Wachstumsrate der Netzhautgefäße deutlich; es kommt zur Vasokonstriktion, einzelne Gefäße können sogar untergehen. Während der weiteren Reifung des Frühgeborenen wird die Netzhaut metabolisch zunehmend aktiv und durch die in Phase I nicht weiterentwickelten retinalen Blutgefäße zunehmend hypoxisch. Dies leitet Phase II der Frühgeborenenretinopathie ein. Die vermehrte Ausschüt-

9tung von hypoxieinduzierten Wachstumsfaktoren bewirkt ab der 32. postmenstruellen Woche funduskopisch sichtbare, überschießende Gefäßneubildung oder auch Gefäßschlängelung. Die klinischen Phasen der Frühgeborenenretinopathie sind unten beschrieben.

Die Veränderungen des retinalen Gefäßbettes werden jedoch nicht nur durch Änderungen der Gewebsoxygenierung gesteuert. Entzündung beeinflusst die Gefäßbiologie ebenso wie Änderungen im Strömungsverhalten z.B. in Nachbargefäßen verschlossener Kapillaren. Diese erzeugen neue Scherkräfte auf die Gefäßwand. Endothel-

zellen beginnen nach Strömungsänderungen damit, Chemokine wie MCP-1 (»monocyte chemotactic protein«) zu produzieren, was unter anderem eine Anpassung der Gefäßwand an die neuen Verhältnisse bewirkt. Die Summe dieser Vorgänge wird unter dem Begriff Arteriogenese zusammengefasst.

Darüber hinaus tragen systemisch wirksame Faktoren zur Pathogenese der Frühgeborenenretinopathie bei. Ein wichtiges Beispiel ist der »Insulin like growth factor«, IGF-1. IGF-1 wird unabhängig von der retinalen Hypoxie reguliert und vermittelt die Wirkung des Wachstumshormons in der Peripherie. Er ist plazentagängig und kann vom unreifen Neugeborenen nicht in ausreichender Menge gebildet werden. IGF-1 beeinflusst die intrazelluläre Signalübertragung von VEGF. Ein niedriger IGF- I-Spiegel in der Phase I der Frühgeborenenretinopathie verhindert (trotz Vorhandensein von VEGF) die normale Entwicklung der vaskulären Endothelzellen (s. u.)

9.5Von der Krankheit zum Modell

Nach der Erstbeschreibung der Frühgeborenenretinopathie dauerte es knapp zehn weitere Jahre, bis der Zusammenhang zwischen Sauerstoffbeatmung und Ausprägung der Netzhauterkrankung erkannt und in ein Frühgeborenenmodell der Maus und der Ratte übertragen werden konnte. Mithilfe des Sauerstoff-induzierten RetinopathieModells (»oxygen induced retinopathy« = OIR-Modell) konnten erste systematische Untersuchungen zum Pathomechanismus dieser angioproliferativen Netzhauter-