8.3.6 Anti-inflammatorische Therapie

Nicht-Steroidale Antiphlogistika

Vor dem Hintergrund der pathophysiologischen Untersuchungen zur Rolle der Entzündungsmediatoren werden viele der zunächst als scheinbar unwirksam nachgewiesene Substanzen heute wieder neu diskutiert. Die ETDRS-Studie hatte gezeigt, dass die Gabe von Aspirin in einer Dosierung von 650 mg/Tag im Vergleich zur Placebotherapie den Verlust der Sehschäfe bei Patienten mit diabetischem Makulaödem oder schwerer nicht-prolife- rativer Retinopathie in einem Beobachtungszeitraum von 9 Jahren nicht verhindern konnte. Ziel der Studie und auch der Dosierung von Aspirin war eine antikoagulative Wirkung, von der man sich eine Hemmung des diabetischen Kapillarverschlusses erhoffte, wie in experimentellen Untersuchungen gezeigt worden war.

Vor dem Hintergrund der inflammatorischen Komponente der diabetischen Retinopathie scheint die Anwendung von anti-inflammatorischen Substanzen wie beispielsweise von nicht-steroidalen Antiphlogistika und damit auch von Aspirin wieder sinnvoll und untersuchenswert. Das ursprüngliche Interesse an Aspirin war durch die Beobachtung entstanden, dass Patienten, die bei einer rheumatoiden Arthritis hohe Dosen Aspirin bekamen, eine nur geringe Ausprägung der diabetischen Retinopathie aufwiesen, die antiinflammatorische Wirkung von Aspirin also auch bei der diabetischen Retinopathie therapeutisch genutzt werden konnte. Aspirin hemmt in der Tat in niedriger Dosierung (<0,2 mg/kg/Tag) die Plättchenaggregation. Dies erfolgt in der Hauptsache über die Azetylierung der Zyklooxigenase-1 (COX-1; s.

weiter unten) und eine Reduktion der Thromboxan-A2- Produktion. In intermediären Dosierungen (25-50 mg/ kg/Tag) hemmt Aspirin sowohl COX-1 als auch COX-2 und blockiert damit die Prostaglandinproduktion. Erst in hohen Dosen von 80-100 mg/kg/Tag ist Aspirin eine wirkungsvolle antiinflammatorische Substanz, z.B. bei der Behandlung von rheumatoiden Erkrankungen. Der Mechanismus der antiinflammatorischen Wirkung in dieser hohen Dosierung scheint Zyklooxigenaseund Prostaglandin-unabhängig zu sein.

Der antiinflammatorische Effekt von hohen Dosen von Aspirin konnte kürzlich im diabetischen Rattenmodell belegen werden. Aspirin führt über eine Hemmung eines spezifischen Kinase-Transduktionsweges (Erk-Ki- nase) zu einer Hemmung von Leukozytenadhäsionsmolekülen wie CD18. Daraus resultieren eine Reduktion der diabetischen Leukozytenadhäsion in den retinalen Gefäßen und eine Minderung der diabetischen Gefäßleckage. Die VEGF-Expression wird dabei nicht, oder nur indirekt beeinflusst. Inwieweit solch hohe Dosierungen sinnvoll, z.B. lokal, appliziert werden können, bleibt abzuwarten.

In letzter Zeit richtet sich das Interesse vermehrt auf die Verwendung von selektiven COX-2-Inhibitoren, die einige der unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen von antiinflammatorischen Substanzen wie Aspirin nicht aufweisen. Die Zyklooxigenasen COX-1 und COX-2 sind Schlüsselenzyme, die Arachidonsäure in Prostaglandin H2, einem Vorläufer für alle anderen Eikosamoide, umwandeln. Während COX-1 unbiquitär vorkommt, wird COX-2 früh bei akuten Entzündungen exprimiert und kann pro-inflammatorische Eikosanoide generieren, die wiederum über eine Rückkopplungskette durch den Transkriptionsfaktor Nf-kB vermittelt weitere inflammatorische Zytokine freisetzen. Die erhöhte Prostanoidproduktion im diabetischen Milieu ist gut bekannt. Eine Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) durch die Hyperglykämie führt zu einer Aktivierung der Phospholipase A2 und stimuliert die Freisetzung von Arachidonsäure und die Produktion von PGE2. Bei der diabetischen Stoffwechsellage kann COX-2 darüber hinaus auch durch Glykosilierungsendprodukte (AGEs) aktiviert werden und interagiert mit anderen relevanten Stoffwechselwegen. Im diabetischen Rattenmodell kann Meloxicam, ein COX-2 -Inhibitor, die diabetische Leukostase und deren Folgen reduzieren. Interessanterweise greift der COX-2-Inhibitor über eine Hemmung der Expression des inflammatorischen Zytokins TNF-α in die entzündliche Kaskade ein. Klinische Untersuchungen liegen derzeit noch nicht vor.

Steroide

Die intravitreale Gabe von Steroiden ist eine Erfolgsgeschichte beim diabetischen Makulaödem ( Abb. 8.47). Steroide inhibieren über den Arachidonsäurestoffwechsel

die Synthese von Protaglandinen und vermindern darüber die Migration von Leukozyten und die Ausschüttung entzündungsfördernder Mediatoren (u.a. VEGF). Kortikosteroide stabilisieren darüber hinaus endotheliale Tight junctions, u.a. indem sie deren Anzahl erhöhen. Die Anzahl der Tight junctions ist bei der diabetischen Retinopathie reduziert. Die Wirksamkeit von nicht-steroidalen Antiphlogistika, die ebenfalls Entzündungsmediatoren wie z.B. Prostaglandine hemmen, konnte nur beim zystoiden Makulaödem als Komplikation der IOL-Implanta- tion (Irvine-Gass-Syndrom) gezeigt werden.

Die Wirksamkeit einer intravitrealen Gabe von Triamcinolon wurde in einer Reihe kleinerer Studien überprüft, die in Tab. 8.5 aufgeführt sind. In einer prospek-

tiven Studie erhielten 15 Patienten (16 Augen) mit diffusem Makulaödem 4 mg Triamcinolon Acetonid, einem kristallinen Kortikosteroid, intravitreal, die zuvor nicht auf eine Laserkoagulation reagiert hatten. Nach 3 Monaten war im OCT die retinale Dicke durchschnittlich um 55% und nach 6 Monaten noch um 38% zurückgegangen. Ein Vergleich mit einer Kontrollgruppe wurde nicht vorgenommen.

In einer prospektiven, nicht randomisierten Studie wurden Patienten mit diffusem Makulaödem untersucht. 20 Patienten (26 Augen) bekamen 25 mg Triamcinolon intravitreal injiziert und wurden mit 16 Patienten verglichen, die eine Grid-Laserbehandlung erhielten. In der Triamcinolon-Gruppe stieg der Visus statistisch

8.3 · Diabetisches Makulaödem

signifikant durchschnittlich von 0,12 auf 0,19. 17 von 19 Augen zeigten einen Monat nach Injektion einen Visusanstieg. Nach 5 Monaten Beobachtungszeit zeigte sich allerdings eine Tendenz wieder zum Visusabfall. Die laserbehandelte Gruppe zeigte keine Visusänderung.

Die 6 Monatsergebnisse einer intravitrealen Triamcinolongabe vor der Laserkoagulation (ClinicalTrials.gov number, NCT00148265) zeigte keinen Vorteil für die vorherige Ödemreduktion vor der Lasertherapie. Weder das visuelle Ergebnis war in der IVTA-Gruppe besser noch die Anzahl der erforderlichen Laserbehandlungen, obwohl ein besseres anatomisches Ergebnis mit einer geringeren mittleren zentralen Netzhautdicke nachgewiesen werden konnte.

Das DRCR.net hat in einer randomisierten Studie an 854 Studienaugen Ranibizumab in Kombination mit einer prompten oder verzögerten Laserkoagulation im Vergleich zu einer Triamcinolongabe kombiniert mit einer Laserkoagulation verglichen.

Der best-korrigierte Visus ist nach einem Jahr in beiden Ranibizumab Gruppen der Kontrollgruppe und der Triamcinolon-Gruppe überlegen. In der Untergruppe der pseudophaken Patienten ist dieser Unterschied nicht nachweisbar. Nebenwirkungen in der TriamcinolonGruppe waren Augeninnendruckanstiege und die Ausbildung einer Katarakt.

Ein Cochrane Database Systemic Review aus dem Jahre 2008 untersuchte 7 randomisierte klinische Untersuchungen, davon 4 zur intravitrealen Injektion von Triamcinolon Acetat (IVTA), 3 zur Implantation von Fluozinolone Acetonid Implantaten (FAI) oder Dexamethason Slow-release Systemen (DDS). Der Vergleich der IVTA mit der Kontrolle zeigt eine Überlegenheit bezüglich des Visus über einen Zeitraum von 24 Monaten, wobei 3 oder mehr Zeilen Visusgewinn nicht erreicht wurden (Im Vergleich hat Ranibizumab in 36% einen Visusanstieg ≥3 Zeilen. Ebenso konnten die Studien zum FAI oder DDS einen Vorteil der Steroide bei chronischen diabetischen Makulaödemen zeigen.

Erste Untersuchungen zur Applikation von Dexame- thason-Freisetzungssystemen (Ozurdex), die zur Therapie des Makulaödems bei Venenthrombosen zugelassen sind, haben für die mit 700 μg behandelte Gruppe nach 90 Tagen eine Verbesserung um 10 Buchstaben ETDRS-Tafel oder mehr in 33,3% der Fälle im Vergleich mit 21,1% in der 350-μg-Gruppe und 12,3% in der Kontrollgruppe gezeigt. Interessanterweise haben erste Untersuchungen zur Applikation der Dexamethason Implantate in vitrektomierten Augen zeigen können, dass ähnliche Effekte wie in glaskörperhaltigen Augen erzielt werden können. Das Wirksamkeitsmaximum lag in den vitrektomierten Augen bei etwa 13 Wochen.

8.3.7Chirurgische Therapie des diabetischen Makulaödems

Die chirurgische Therapie des Makulaödems geht auf die Beobachtung zurück, dass sich ein zystoides Makulaödem nach Peeling der Membrana limitans interna zurückbilden kann. Die Membrana limitans interna (»inner limiting membrane«, ILM) besteht aus den Endplatten der Müllerzellen und soll eine Diffusionsbarriere zwischen Retina und Glaskörper bilden. Die Entfernung der ILM könnte also theoretisch die Diffusion von Flüssigkeit in den Glaskörperraum erleichtern. Deshalb wird zur Therapie eines diffusen, laserchirurgisch nicht behandelbaren Makulaödems versucht, durch eine Pars-Plana- Vitrektomie mit einem Peeling der Membrana limitans interna etwaige vitreoretinale Traktion zu mindern und die postulierte Diffusionsbarriere zu entfernen. Eine Verbesserung auch der perifovealen Zirkulation konnte in Pilotstudien gezeigt werden.

Als Wirkungsmechanismus wäre denkbar, dass nach der Entfernung der ILM vermehrt Flüssigkeit und eventuell auch VEGF aus dem Makulabereich in den Glaskörperraum abdiffundieren können. Auch mechanische Gründe kommen infrage. Eine vitreoretinale Traktion auf die Makula könnte lokal zur Freisetzung von Mediatoren führen, die das Zusammenbrechen der Blut-Retina- Schranke begünstigen.

Der potentiell günstige Effekt der chirurgischen Therapie muss jedoch gegen das Risiko chirurgischer Komplikationen abgewogen werden. In einer retrospektiven Studie von 24 Augen mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 8 Monaten, zeigten 23% eine Verbesserung um 2 Zeilen, 54% keine Verbesserung der Sehschärfe und 21% eine Verschlechterung um mehr als 2 Zeilen. Während eine Reduktion des Makulaödems im OCT in den meisten Fällen nachweisbar war, zeigten die Visusergebnisse nur eine minimale Verbesserung verglichen zum Ausgangswert. Randomisierte multizentrische Studien zum ILM Peeling wurden begonnen, jedoch teilweise (TIME-Studie) wegen mangelnder Rekrutierung abgebrochen.

Es zeichnet sich jedoch ab, dass klinisch insbesondere Patienten mit einer nachweislichen vitreomakulären Traktion von einer Vitrektomie profitieren können ( Abb. 8.48). In einer Kohortenstudie an 89 Augen mit nachweislichem diabetischem Makulaödem und vitreomakulärer Traktion, wurde in 61% der Augen ein zusätzliches epiretinales Peeling durchgeführt, in 64% zusätzliche Steroide injiziert. In den meisten Augen konnte eine Minderung der Netzhautdicke nachgewiesen werden, bei 28-49% der Augen eine Visusverbesserung. Die Komplikationsrate ist niedrig und entspricht den in der Literatur dargestellten Daten. Insgesamt bleibt die Vitrektomie