Abb. 8.41 Die Leukozyten-Endothel-Adhäsion wird durch Adhäsionsmoleküle wie ICAM-1 (»intercellular adhesion molecule-1«) auf den Endothelzellen und Oberflächenintegrinen auf den Leukozyten als Gegenspieler reguliert. An ICAM-1 koppelt dabei beispielsweise das Oberflächenintegrin CD18. Darüberhaus wird die Adhäsion von Leukozyten und deren Druchwanderung durch das Endothel über eine Reihe von anderen Faktoren und Zytokinen wie TNFα (»tumor necrose factor α«), MCP-1 (»monozyten-chemoattractant-protein«) und MIP-1 (»macrophage inflammatory protein«).

thelzellen und damit eine erhöhte retinale Gefäßleckage. Der Untergang von retinalen Endothelzellen, im Sinne eines kummulativen Schadens bei zunehmender Dauer der Erkrankung, spielt somit vermutlich eine wichtige Rolle bei der Entstehung des diabetischen Makulaödems. Die systemische Hemmung der Fas-FasL-Interaktion mit einem FasL-spezifischen Antikörper führt in vivo zu einer signifikanten Verminderung nicht nur des endothelialen Zelltods sondern auch der Gefäßleckage.

Eine Inhibition der Leukozyten-Endothel-Interaktion könnte ein effizientes Ziel zur Prophylaxe der diabetischen Retinopathie sein ( Abb. 8.41).

Auch eine lokale Regulation von TNF-α konnte bei Patienten mit proliferativer diabetischer Retinopathie nachgewiesen werden. Proinflammatorische Zytokine wie TNF-α und Interleukin-1 sind in der Lage, Endothelzellen zur Expression von Leukozyten-Adhäsionsmolekülen zu stimulieren. Außerdem können sie neutrophile Leukozyten aktivieren, was die zytotoxische Aktivität der Leukozyten und damit die Endothelzellschädigung verstärken kann. Lokal applizierbare TNF-α-Inhibitoren müssen in ihrer Wirksamkeit gegen das diabetische Makulaödem untersucht werden.

8.3.3 Klinische Stadien des Makulaödems

Ophthalmoskopisch erscheint die diabetische Makulo-

pathie als eine fokale oder diffuse retinale Verdickung, teilweise sind harte Exsudate vorhanden als Zeichen eines aktuellen oder abgelaufenen Ödems. Es werden drei verschiedene Erscheinungsbilder unterschieden:

▼

Das fokale Makulaödem ist gekennzeichnet

durch einen fluoreszenzangiographisch lokalisierbaren Flüssigkeitsaustritt aus undichten Mikroaneurysmen. Im Fundus sind umschriebene retinale Ödeme abgrenzbar, die Gruppen von Mikroaneurysmen oder dilatierten Kapillaren zugeordnet werden können.

Dem diffusen Makulaödem liegt ein generalisierter Zusammenbruch der Blut-Retina-Schranke zu Grunde. Es steht deswegen oft im Zusammenhang mit systemischen Krankheitsfaktoren, wie beispielsweise einer Hypertonie. Es findet sich eine diffuse Verdickung im Bereich der Makula mit einer angiographischen Fluoreszeinleckage aus den makulanahen Kapillaren, oftmals ohne harte Exsudate oder retinale Mikroaneurysmen. Nach der Definition von Olk liegt ein diffuses diabetisches Makulaödem dann vor, wenn eine Zone retinaler Verdickung eine Fläche von mindestens zwei Sehnervenköpfen umfasst und diese Fläche die avaskuläre Zone der Fovea betrifft.

Eine ischämische Makulopathie ist durch den Verlust/Untergang der perifovealen Kapillararkade und darüber hinaus charakterisiert. Funduskopisch sind diese schwer oder gar nicht zu erkennen, die Diagnose muss deswegen fluoreszenzangiographisch gestellt werden. Die ischämische Makulopathie signalisiert eine schlechte Visusprognose. Klinisch finden sich auch häufig kombinierte Formen mit ischämischen und diffusen Anteilen. In diesem Fall oder bei unklarem Befund wird bei einem Visus ≤0,6 eine Fluoreszenzangiographie zur Differenzierung des Makulaödems empfohlen.

Ein klinisch signifikantes, also visusbedrohendes Makulaödem betrifft etwa 1-29% der Patienten mit Diabetes mellitus (s.o. Übersicht).

Die Veränderungen liegen hierbei ganz oder teilweise innerhalb eines Papillendurchmessers von der Foveola entfernt. Das klinisch signifikante Makulaödem ist die häufigste Ursache einer Visusreduktion bei Patienten mit diabetischen Augenerkrankungen ( Abb. 8.42).

Evidenzbasierte Daten aus randomisierten Studien zur Therapie der diabetischen Retinopathie beruhten bisher in erster Linie auf einer multizentrischen Studie, der »Early Treatment Diabetic Retinopathy Study« (ETDRS) aus den 70iger und 80iger Jahren, die in der Folgezeit in den klinischen Alltag umgesetzt wurde. Insbesondere die wohl definierte Stadieneinteilung und die Entscheidungskriterien für eine zentrale oder panretinale Laserbehandlung trugen zum Erfolg dieser Studie bei. Die Diagnose »klinisch signifikantes« Makulaödem wird mittels binokular-steroskopischer Funduskopie gestellt. Unterschieden wurde in der ETDRS in eine diffuse oder

a

8

b

Abb. 8.42 a Fundusbild eines Patienten mit einem klinisch signifikanten DMÖ mit harten Exsudaten, Blutungen und Mikroaneurysmata. b Fundusbild des gleichen Patienten nach parazentraler Laserkoagulation ein Jahr später. Es zeigt sich eine Zunahme des klinisch signifikanten DMÖ und der harten Exsudate

eine fokale Form des DMÖ und durch den Abstand des DMÖ zur Fovea.

Nach ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy

Study) liegt ein klinisch signifikantes (visusbedrohen-

des und damit auch therapiebedürftiges) Makulaödem vor, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

▬Verdickung der Retina im Zentrum oder einem Umkreis von 500 μm um die Makula

▬Harte Exsudate im Zentrum oder einem Umkreis von 500 μm um die Makula mit einer Verdichtung der umgebenden Netzhaut

▬Zone retinaler Verdickung von einer Größe von mehr als einem Sehnervenkopfdurchmesser. Diese retinale Verdickung liegt im Zentrum oder im Umfeld von einer Sehnervenkopfgröße um die Makula.

Eine vereinfachte Definition wurde von der Initiativgruppe »Früherkennung diabetischer Augenerkrankungen« (IFDA), des Berufsverbands der Augenärzte (BVA) und der Deutschen Diabetesgesellschaft (DDG) formuliert: umschriebene Netzhautverdickung(en), evtl. kombiniert mit Mikroaneurysmen, intraretinalen Blutungen und/oder harten Exsudaten, die ganz oder teilweise innerhalb eines Papillendurchmessers von der Foveola entfernt liegen.

Weltweit bestanden trotz der ETDRS große Unterschiede in der Stadieneinteilung des diabetischen Makulaödems. Die »Proposed international clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edema disease

thy project group), überprüfte und modifizierte diese funduskopische Stadieneinteilung 2003. Hierbei werden zwei Hauptgruppen unterschieden, je nach dem Vorhandensein oder dem Fehlen eines Makulaödems. Besteht ein Makulaödem, so wird in drei Schweregrade unterteilt: mild, moderat und schwer. Die Einteilung erfolgt hierbei je nach Lage der retinalen Verdickung, also fern des Zentrums der Makula, nahe dem Zentrum und im Zentrum. In diesem Konsensfindungsprozess konnte die Stadieneinteilung durch die alleinige Funduskopie in die Stadien fokal und diffus nicht mehr aufrecht erhalten werden.

Dennoch trägt auch eine graduelle Einteilung nicht der Problematik der ischämischen Makulopathie Rechnung. Entscheidend ist eine Einteilung, die sowohl die Lokalisation als auch die Form (fokale, diffuse und ischämische Makulopathie) berücksichtigt, da sich nach diesen zwei Kriterien die Wahl der Therapie richtet. Die Diagnose der ischämischen Makulopathie erfordert dafür den Einsatz angiographischer Verfahren.

In der neusten Studie des »Diabetic Retinopathy Clinical Research Network« (www.DRCR.net) wurde unter anderem auf die Schwierigkeit hinsichtlich objektiver Kriterien zur Unterscheidung zwischen dem diffusen und fokalen DMÖ mittels Fundoskopie, Optical Coherence Tomographie und Fluoreszenzangiographie hingewiesen. Es wurden schließlich drei Typen des DMÖ (»predominant diffus«, »predominant fokal« und »weder predominant diffus, noch fokal«) unterschieden. Es besteht eine moderate Korrelation zwischen zentraler Netzhautdicke und Visus, jedoch ist die Variationsbreite der Sehschärfe bei einem gegebenen Grad des Makulaödems groß. In wieweit die Einteilung unter Zuhilfenahme der Netzhautdickenmessung Unterschiede in der Visusentwicklung und im Therapieerfolg erklären kann, bleibt abzuwarten.

8.3 · Diabetisches Makulaödem

8.3.4 Lasertherapie

Die Lasertherapie ist momentan ein Goldstandard

der Therapie.

▬500-3.000 μm von Zentrum der Makula entfernt

▬Wellenlänge: gelb oder grün

▬Fleckgröße 50 μm, Dauer 0,05 bis 0,1 s

Modifizierte Grid-Technik nach ETDRS:

▬nach Fluoreszeinangiographie soll die Koagulation auf alle Bereiche einer diffusen Leckage oder nichtPerfusion sowie auf alle Bereiche einer retinalen Verdickung appliziert werden. Falls keine Fluoreszeinangiographie durchgeführt wird, auf alle Bereiche einer Netzhautverdickung

▬Abstand der Herde: 2 gerade sichtbare Herde Entfernung

Fokale Koagulation

▬auf leckende Mikroaneurysmata ausschließlich in Bereichen einer retinalen Verdickung

Die Laserbehandlung ist weiterhin ein Standard in der Therapie des diabetischen Makulaödems. Sie ist allerdings eine symptomatische Therapie und kann schon entstandene Funktionsverluste nur bedingt rückgängig machen.

Als destruktives Verfahren hat die Lasertherapie auch Nachteile: zentrale Lasernarben haben die Tendenz sich zu vergrößern und können bei zu enger Koagulation insbesondere in hoch myopen Augen fast konfluierende atrophe Areale hinterlassen ( Abb. 8.43). Neben der möglichen Entstehung von Neovaskularisationsmembranen bei gelaserten Patienten ( Abb. 8.44) gibt es therapierefraktäre Verläufe ( Abb. 8.42) mit persistierendem Makulaödem trotz Therapie.

Eine Behandlung ist mit dem Auftreten eines »klinisch signifikanten« Makulaödems angezeigt, wobei »klinisch signifikant« am ehesten mit »visusbedrohend« gleichgesetzt werden sollte. Eine prophylaktische Laserbehandlung eines nicht klinisch signifikanten Ödems bringt dagegen keine Vorteile.

Die fokale Laserkoagulation überführt Mikroaneurysmen und hypoxisches Gewebe in chorioretinale Narben. Die Grid-Laserkoagulation soll die Proliferation von Pigmentepithelzellen und Endothelzellen steigern und dadurch schadhafte Zellen ersetzen, was die Integrität der Blut-Retina-Schranke verbessert. Eine andere Theorie hebt die Senkung des Sauerstoffbedarfs der Netzhaut durch die Zerstörung der Photorezeptoren hervor, dies gilt allerdings eher für die disseminierte Koagulation der Peripherie. Zudem soll durch die laserinduzierte Nekrose

a

b

Abb. 8.43 a Fundusbild eines Patienten nach einer aktuellen parazentralen Laserkoagulation. b Fundusbild des gleichen Patienten mit einer deutlichen Ausdehnung der parazentralen Lasernarben drei Jahre später

die Freisetzung von Faktoren stimuliert werden, die die Blut-Retina-Schranke stabilisieren. Die Resorbtion eines Makulaödems nach Laserkoagulation kann bis zu 4 bis 6 Monate in Anspruch nehmen.

Beim fokalen Makulaödem hat die ETDRS-Studie nachgewiesen, dass bei Patienten mit klinisch signifikantem Makulaödem drei Jahre nach Behandlung nur 12% einen signifikanten Visusverlust aufwiesen im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe mit 24%. Allerdings sprachen 50% der Patienten weder funktionell noch anatomisch auf eine Behandlung an.

Abb. 8.44 Fluoreszenzangiographie eines Patienten mit einer sub-

8retinalen Neovaskularisation nach einer parazentralen Laserkoagulation. Temporal der Fovea eine Leckage mit einer diffusen Ausbreitung

des Farbstoffes als Zeichen der Neovaskularisation. Füllung des arteriellen und venösen Systems mit Farbstoff als Zeichen der Spätphase der Angiographie

Beim diffusen diabetischen Makulaödem gibt es keine eindeutigen Studienergebnisse zum Wirkungsnachweis einer Laserbehandlung. Die ETDRS-Studie behandelte zwar Patienten bei diffusem Makulaödem mit Grid-Laser, doch lag der Schwerpunkt auf der fokalen Laserbehandlung und es wurde in der Auswertung nicht zwischen Patienten mit fokalem und diffusem Ödem unterschieden. Lediglich die schlechtere Prognose im Vergleich zum fokalen Ödem wurde festgestellt.

Bei der ischämischen Makulopathie ist eine Laserbehandlung prinzipiell nicht angezeigt.

Olk konnte in einer prospektiven randomisierten Studie bei 92 Patienten mit diffusem diabetischen Makulaödem mit einem modifizierten Grid nach 12 und 24 Monaten einen signifikant geringeren Visusverlust im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe zeigen. Ein diffuses Makulaödem wurde definiert als eine Zone retinaler Verdickung, die eine Fläche von mindestens zwei Sehnervenköpfen umfasst und die avaskuläre Zone der Fovea einschließt. In einer späteren Nachuntersuchung von behandelten 302 Augen (185 Patienten) zeigte sich, dass der Visus nach drei Jahren im Vergleich zum Vorbefund bei 14,5% besser, 60,9% jedoch gleich und bei 24,6% schlechter geworden war. Diese Daten wurden nicht mit einer unbehandelten oder alternativ behandelten Kontrollgruppe verglichen.

Problematisch ist der Langzeiteffekt der Lasertherapie:

Ladas und Theodossiadis untersuchten in einer prospektiven randomisierten Studie 50 Augen mit diffusem

Makulaödem nach der Definition von Olk mit Grid-La- ser. Im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe fand sich zwar nach zwei Jahren noch ein Unterschied, der jedoch nach drei Jahren nicht mehr statistisch signifikant war. McNaught et al. untersuchten 29 Patienten mit diffusem Makulaödem zwei Jahre nach einer Grid-Laser- behandlung. Während sich keine statistisch signifikante Verbesserung des Fernvisus zeigte, profitierten die Patienten beim Nahvisus bis ein Jahr Nachbeobachtungszeit. Dieser Effekt war nach zwei Jahren nicht mehr erkennbar. Ebenfalls konnte Blankenship in einer prospektiven randomisierten Studie bei 23 Patienten und 20 Kontrollen nach zwei Jahren keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen feststellen.

In einer prospektiven Studie mit 28 Patienten von Whitelocke et al. profitierten nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von zwei Jahren 25% von einer Grid-Behandlung. Bei 71% zeigte sich keine Veränderung und bei 4% verschlechterte sich der Visus. Insgesamt berichten immer mehr Studien, dass die Grid-Laserbe- handlung die makuläre Funktion auch beeinträchtigen kann. So wurde z.B. in 11 von 203 Augen eine progressive Vergrößerung von Grid-Lasernarben berichtet. Diese direkten negativen Folgen sollten zusammen mit den nicht eindeutigen Studienergebnissen vor einer Therapieentscheidung bei Patienten mit diffusem Makulaödem in Erwägung gezogen werden.

Ein direkter Vergleich der Studien gestaltet sich schwierig aufgrund der vielen unterschiedlich definierten Parameter für Einund Ausschlusskriterien, Behandlung und Auswertung ( Tab. 8.1). Im Gegensatz zum funktionellen Verlauf (Visus) lässt sich das anatomische Makulaödem – jedenfalls kurzfristig – erfolgreich mit Grid-Laser behandeln. Je nach Studie zeigte sich hier eine Besserung in 88-100% der Fälle.

Eine Studie des DRCR.net untersuchte die Faktoren, die zu einer Verbesserung oder Verschlechterung des Visus 2 Jahre nach einer fokalen oder Grid-Laserkoagu- lation geführt haben. Ein schlechter Ausgangsvisus war der einzige Faktor, der mit einer häufigeren Verbesserung der Sehschärfe assoziiert war. Eine größere zentrale Netzhautdicke und eine bessere Ausgangssehschärfe waren häufiger mit einer Verschlechterung der Sehschärfe assoziiert. Die initiale Sehschärfe nach 4 Monaten war in der Regel nicht ausschlaggebend für den folgenden Verlauf. Viele Augen, die initial eine Verschlechterung von über 10 Buchstaben hatten, verbesserten sich in der Folge wieder, andere Augen, die zunächst eine Verbesserung hatten, verschlechterten sich in der Folgezeit.

Nicht eindeutig zu beantworten ist die Frage, wie die zeitliche Reihenfolge aussehen soll, wenn ein klinisch signifikantes Makulaödem und eine behandlungsbedürftige periphere Retinopathie vorliegen. Die Auffassung,

Tab. 8.1 Studien zur Photokoagulation des diabetischen Makulaödems.

Makulaödem Diabetisches · 3.8

145

dass eine panretinale Laserbehandlung ein vorbestehendes Makulaödems vorübergehend verstärken kann, ist allgemein akzeptiert. Dies wird mit einer Entzündungsreaktion oder einem veränderten Blutfluss aufgrund der Laserkoagulation erklärt. Interessanterweise konnte die DRCR.net-Analyse aber zeigen, dass die Visusergebnisse 2 Jahre nach einer zentralen Koagulation in Augen unabhängig von einer vorherigen zentralen oder panretinalen Photokoagulation sind. In der ETDRS-Studie wirkte sich eine panretinale Laserbehandlung in den ersten Wochen negativ auf die Sehschärfe aus, doch überwog der positive Effekt der Behandlung mit der Zeit. Außerdem zeigte sich, dass ein Makulaödem ein entscheidender prognostischer Faktor für die Verschlechterung des Sehvermögens ist. Die initiale Visusminderung nach panretinaler Laserbehandlung war dabei unabhängig von der Visusminderung durch das Makulaödem.

Aufgrund dieser Beobachtungen wird empfohlen, 8 wenn möglich, zunächst das Makulaödem zu behandeln und die panretinale Koagulation mit einem Abstand von

4 bis 6 Wochen anzuschließen.

Nur wenn eine panretinale Laserbehandlung nicht aufgeschoben werden kann, sollte eine Kombinationsbehandlung durchgeführt werden. In diesem Fall wurde eine Kombinationsbehandlung aus milder panretinaler (400-650 Herde) und fokaler Laserkoagulation vorgeschlagen. Initial werden hierbei die nasalen Quadranten koaguliert.

Eine andere Studie verfolgt ebenfalls ein kombiniertes Vorgehen: In einer ersten Sitzung werden eine gitterförmige und eine panretinale Laserkoagulation in den unteren 180 Grad der Retina durchgeführt, in einer zweiten Sitzung werden die oberen 180 Grad behandelt.

Die diabetische Retinopathie verschlechtert sich oft nach einer Kataraktoperation, meist durch das Auftreten eines Makulaödems. Deswegen ist anzuraten, eine Laserbehandlung vor der Operation durchzuführen, sofern die Trübung der Linse dies gestattet. Im Zeitalter der VEGF Inhibition kann eine perioperative Anti-VEGF-Behand- lung in Erwägung gezogen werden.

Erste Daten aus randomisierten klinischen Multizenterstudien wurden vom »Diabetic Retinopathy Clinical Research Network« (www.DRCR.net) durch das NIH gefördert und sind publiziert worden. Darüber hinaus liegen jetzt Daten der Zulassungsstudien von den Anti-VEGF-Medikamente Ranibizumab und Macugen und erste publizierte Daten von VEGF Trap Eye für die Behandlung des diabetischen Makulaödems vor. Auch für das für okuläre Anwendung nicht zugelassene Avastin mehren sich die Untersuchungen mit geringeren Evidenzleveln über eine erfolgreiche Behandlung. Bei vergleichenden Messungen der okulären VEGF-Spiegel in Patienten mit verschiedenen zu einem Makulaödem führenden Pathologien (Astvenenverschluss, Zentralvenenverschluss, feuchte AMD, DMÖ), zeigte sich, dass die VEGF-Werte der DMÖ-Patienten am höchsten waren.

Ermutigt durch experimentelle Daten wurden verschiedene VEGF-Blocker in der Therapie des DMÖ untersucht und zeigten Erfolge in der Reduktion des Ödems, wie in Abb. 8.45a vor einer Anti-VEGF Behandlung und in Abb. 8.45b 6 Wochen nach Behandlung mittels Optischer Kohärenztomographie (OCT) dargestellt.

Therapie des DMÖ mit Ranibizumab (Lucentis)

Inhalte dieses Kapitels der Behandlung DMÖ sind dem Review von der Autoren (Kakkassery, Winterhalter und Joussen/Klinischen Monatsblättern der Augenheilkunde 2010) entnommen worden.

a

8.3.5VEGF-Inhibitoren in der Behandlung der diabetischen Retinopathie

Vor dem Hintergrund der VEGF basierten Gefäßleckage entstanden klinisch anwendbare okuläre Anti-VEGF- Therapien, welche zunächst zur Behandlung der feuchten altersbedingten Makuladegeneration (AMD) eingesetzt wurden. Während für die feuchte AMD mittlerweile mehrere Präparate für die Therapie zugelassen sind, besteht seit Anfang 2011 auch eine Zulassung für die Therapie des DMÖ.

b

Abb. 8.45 a OCT eines Patienten mit der Darstellung eines DMÖ. b OCT desselben Patienten nach einer Behandlung mit Ranibizumab. Es zeigt sich eine Minderung des DMÖ 6 Wochen später.

Ranibizumab ist derzeit das einzige Präparat mit einer Zulassung für das diabetische Makulaödem. Für Ranibizumab stehen bereits große Mengen an Sicherheitsdaten aus den Zulassungsund anderen Studien für die feuchte AMD und der Erfassung von Sicherheitsdaten in den letzten Jahren zur Verfügung (in Tab. 8.2 zusammengefasst). Initial wurden erste vergleichende Falluntersuchungen zur Wirkung von Ranibizumab beim DMÖ mit geringen Fallzahlen zum Teil durchgeführt, Die Phase-I- Studie »READ« (Ranibizumab for edema of the macula in diabetes) untersuchte den Effekt einer intravitrealen Ranibizumab-Injektion von 0.5 mg zu Studienbeginn, sowie weiteren nach 1, 2, 4 und 6 Monaten im Beobachtungszeitraum von 7 Monaten. Die Untersuchung konnte eine Reduktion der retinalen Schichtdicke im Mittel um 150 bis 200 Mikrometer und eine Sehverbesserung um 7-8 Buchstaben nach 7 Monaten belegen.

Aufbauend auf die positiven Ergebnisse der Phase-

8I-Studie erfolgte die Phase-II-Studie durch die gleiche Studiengruppe (READ-II-Studie). In dieser Studie, angelegt als multizentrische, open-label randomisierte Studie wurde die Gabe von 0,5 mg Ranibizumab alleine, oder in Kombination mit Lasertherapie im Vergleich zur Lasermonotherapie alleine an 126 Patienten mit einem DMÖ analysiert. Das primäre Ergebnis nach 6 Monaten war eine Visusverbesserung von 7,2 Buchstaben mit der Ranibizumab als Monotherapie, 3,8 Buchstaben mit der Kombinationstherapie und 0,4 Buchstaben Verlust mit der Lasermonotherapie. In der Folge wurden alle Patienten mit Ranibizumab weiter behandelbar. Injektionen konnten alle 2 Monate gegeben werden, soweit die retinale Schichtdicke größer als 250 μm war. Nach 24 Monaten zeigten die Ranibizumabgruppe einen mittleren Visusgewinn von 7,7 Buchstaben, die Kombinationsgruppe einen von 6,8 Buchstaben, Lasergruppe einen von 5,1 Buchstaben. Die initialen Gewinne in der Ranibizumab-Mono- therapie-Gruppe konnten erhalten werden, die ehemalige Kombinationsgruppe zeigte einen Zugewinn von 3 Buchstaben nach der Umstellung auf Monotherapie und auch die ehemalige Lasermonotherapiegruppe gewinnt durch die Umstellung auf Ranibizumab mehr als eine Zeile. Diese Studien legten die Basis für weitere Zulassungsstudien zur Behandlung des diabetischen Makulaödems mit dem VEGF-Antagonisten Ranibizumab ( Abb. 8.45).

Die RESOLVE-Studie (Safety and Efficacy of Ranibizumab in Diabetic Macular Edema With Center Involvement, ClinicalTrials.gov NCT00284050) ist als Phase- II-Studie zum Nachweis der Wirksamkeit und zur Unter-

suchung der Sicherheit konzipiert worden. Ranibizumab wurde dem zufolge in Dosierungen von 0,3 mg oder 0,5 mg intravitreal verabreicht und mit einer Scheininjektion bei 151 Patienten verglichen. Eine Rescue-La- serkoagulation war drei Monate nach Studienbeginn in

allen Behandlungsarmen möglich. Als primäres Studienziel wurde in einer Gruppe die Überlegenheit von Ranibizumab gegenüber der Kontrollgruppe (Scheinbehandlung) im Hinblick auf die Reduktion der retinalen Schichtdicke nach 6 Monaten und in einer zweiten Gruppe die Wirksamkeit von Ranibizumab bezüglich Sehschärfe nach 12 Monaten festgelegt.

Behandlungen mit Ranibizumab erfolgten monatlich, bis ein Visus von ≥79 Buchstaben (≥20/25) und eine retinalen Schichtdicke von ≤225 m erreicht waren. Innerhalb der Resolve-Studie bestand die Möglichkeit der Dosisverdopplung von Ranibizumab bei fehlender Minderung der Netzhautschichtdicke. Ein Therapieabbruch konnte erfolgten, wenn keine Verbesserung nach 3 aufeinanderfolgenden Injektionen hinsichtlich der Visusentwicklung oder der retinalen Schichtdicke registriert werden konnte.

Ein Behandlungserfolg mit Ranibizumab konnte nach 6 und nach 12 Monaten gezeigt werden. Nach 6 Monaten zeigte sich eine Abnahme der retinalen Schichtdicke von mehr als 100 μm, nach 12 Monaten um fast 150 μm in der Behandlungsgruppe im Gegensatz zur Placebogruppe. Entsprechend zeigte sich nach 12 Monaten Untersuchungszeit in der behandelten Gruppe eine Visusbesserung von mehr als 10 Buchstaben (entsprechend 2 Zeilen) im Vergleich zur nicht behandelten Gruppe.

Die RESTORE-Studie (Efficacy and Safety of Ranibizumab in Patients With Visual Impairment Due to Diabetic Macular Edema ClinicalTrials.gov NCT00687804) diente als Phase-III-Studie zur weiteren Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ranibizumab bei der Behandlung eines Visusverlust aufgrund eines DMÖ. Bei dieser Zulassungsstudie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie, die die intravitreale Ranibizumab-Therapie alleine oder in Kombination mit einer Laserbehandlung mit der Lasertherapie verglich. Im Gegensatz zur Resolve-Studie (Phase II) wurde hier ein »Stabilitätskriterium« zur Wiederbehandlung herangezogen, d.h. zeigte der Visus eines Patienten bei 3 aufeinanderfolgenden Visiten unter Ranibizumabtherapie keinen Zugewinn oder war er bei den letzten beiden Visiten ≥84 Buchstaben (20/20), wurde er als stabil eingestuft und es erfolgten keine weiteren Behandlungen. Eine Wiederbehandlung erfolgte bei erneutem Visusverlust infolge eines DMÖ nach Entscheidung des Untersuchers bei einem Visusverlust an 3 aufeinanderfolgenden Visiten. Auch die RESTORE-Studie zeigte über einen Zeitraum von 12 Monaten einen signifikanten Visusgewinn von 6,1 Buchstaben für Ranibizumab-Mo- notherapie und von 5,9 Buchstaben für die Kombination von Ranibizumab und Laser im Vergleich zu 0,8 Buchstaben für alleinige Laserung. Interessanterweise brachte die Kombination von Ranibizumab mit der Lasertherapie

keine weitere Besserung im Vergleich zur ausschließlichen Ranibizumab-Injektion und hatte auch keinen Einfluss auf die Injektionsfrequenz. Im Vergleich zur RESOLVE-Studie mit einem Visusgewinn von 10,3 Buchstaben nach 12 Monaten (Baseline-Endpunkt-Differenz) war der Buchstabengewinn der mit Ranibizumab behandelten Patienten nach 12 Monaten in der RESTOREStudie mit 6,8 Buchstaben (Integral aus den monatlichen Veränderungen) niedriger. Dieses hängt mit dem höheren Eingangsvisus in der RESTORE-Studie (max. 78 Buchstaben in RESTORE vs. max. 73 Buchstaben in RESOLVE) zusammen, der zu entsprechend geringeren Besserungspotential geführt haben könnte ( Abb. 8.46,

Tab. 8.2, Tab. 8.3).

Weitere wichtige Ergebnisse wurden durch eine Studie des Diabetic Retinopathy Clinical Research Network« (www.DRCR.net), die nach einer Ranibizumab-Behand- lung eine Laserung entweder eine Woche nach der Injektion (n=187) oder frühesten 24 Wochen nach der Injektion (n=188) durchführte, geliefert. Verglichen wurden diese Studienpatienten mit einer Triamcinolon-Laser- Kombinationsbehandlunggruppe (n=186) und einer La- ser-Monotherapie-Gruppe (n= 293). Nach 12 Monaten zeigte Ranibizumab in Kombination mit einer Lasertherapie ein besseres Ergebnis bei der durchschnittlichen Zunahme der Sehschärfe als die Laser-Monotherapie mit 9 Buchstaben Visugewinn nach 1 Jahr versus Baseline.

Durch die Ranibizumabtherapie konnte ein anhaltender Visusgewinn über 2 Jahre erreicht waren.

Ungefähr 50% der Augen hatten eine substantielle Verbesserung (≥10 Buchstaben), verglichen mit 28% der Augen bei der Lasermonotherapie. Interessanterweise erhielten nur 28% der Patienten des späteren Laser-Arms überhaupt einen Laserbehandlung, entsprechend den Studienkriterien. Hinsichtlich Visusgewinn und Anzahl benötigter Ranibizumab-Injektionen zeigten sich nach 12 Monaten keine Unterschiede in beiden RanibizumabGruppen. Im Median wurden 8 bis 9 Injektionen im ersten Jahr benötigt und nur noch 2 bis 3 im 2. Jahr entsprechend der abnehmenden Injektionshäufigkeit, die auch in der RESTORE beobachtet wurde. Die Triamcinolon- Laser-Kombination zeigte nach 12 Monaten im Gegensatz zur Ranibizumab-Laser-Kombination verminderte Visuswerte, was im Wesentlichen durch die hohe Katarktrate zu erklären ist. Allerdings folgerichtig konnte in der Subgruppe der pseudophaken Patienten eine Gleichwertigkeit der Triamcinolon-Therapie und der RanibizumabTherapie gezeigt werden.

Zurzeit werden die RISE-Studie (Study of Ranibizumab Injection in Subjects With Clinically Significant Macular Edema With Center Involvement Secondary to Diabetes Mellitus, ClinicalTrials.gov, NCT00473330) und die RIDE- Studie (Study of Ranibizumab Injection in Subjects With Clinically Significant Macular Edema With Center Invol-

vement Secondary to Diabetes Mellitus, ClinicalTrials. gov, NCT00473382) in den USA durchgeführt.

Beide Studien laufen 3 Jahre und untersuchen erstmals den Effekt auf Progredienz. Mit Ergebnissen ist jedoch nicht vor Ende 2012 zu rechnen.

Therapie des diabetischen Makulaödems mit VEGF Trap Eye

Als weiterer Ansatz VEGF-basierten Therapie am Auge wurde das Medikament VEGF Trap Eye entwickelt. VEGF Trap Eye stellt im Gegensatz zu allen anderen An- ti-VEGF-basierenden Therapien keinen Antikörper oder Antikörperfragment dar, sondern ist ein humanisiertes, lösliches Rezeptor-Fusions-Protein, welches ebenfalls freies VEGF bindet. Neben seinen primären Bemühungen der Zulassung zur Behandlung der AMD wurden erste Untersuchungen hinsichtlich der Sicherheit und der Bioverfügbarkeit bei Patienten mit einem DMÖ durch-

geführt (ClinicalTrials.gov, NCT00789477). Bei fünf Patienten mit einem DMÖ wurden bei einer intravitrealen Gabe von 4 mg keine okulären oder systemischen unerwarteten Ereignisse oder Nebenwirkungen festgestellt. Die durchschnittliche retinale Schichtdickenverminderung 6 Wochen nach der Injektion betrug 74 μm mit einer Visusbesserung bei vier von fünf Patienten.

Die größte publizierte Untersuchung umfasste 200 Patienten und konnte nach 24 Wochen in vier verschiedenen Dosisgruppen eine signifikante Visusverbesserung zwischen 8,5 und 11,4 Buchstaben nach VEGF Trap Eye im Vergleich zu 2,5 Buchstaben nach Laserbehandlung zeigen.

Therapie des diabetischen Makulaödems mit Pegaptanib (Macugen)

Pegaptanib-Natrium (Macugen) ist ein VEGF-Aptamer, das bioaktives VEGF vor seiner Wirksamkeit an der Zelle abfängt und zur Behandlung der feuchten AMD zugelas-

sen ist. Hinsichtlich der Behandlung des DMÖ wurde bisher eine Phase-II-Studie durchgeführt. Diese Studie der Macugen Diabetic Retinopathy Study Group, multizentrisch, explorativ, prospektiv, randomisiert, kontrolliert, und doppelblind, untersucht an 172 Patienten die intravitreale DMÖ-Behandlung mit einer Dosis von 0,3 mg, 1,0 mg oder 3,0 mg Pegaptanib-Natrium im Vergleich zu einer Placebogruppe. Vorgeschriebene Injektionen erfolgten bei Studienbeginn, nach 6 Wochen und nach 12 Wochen. Nach der 3. Injektion konnte entsprechend dem Studienprotokoll adjuvant eine zentrale Laserkoagulation durchgeführt werden. Im Anschluss folgten in den nächsten 18-30 Wochen weitere Injektionen nach Maßgabe des behandelnden Augenarztes.

Interessanterweise zeigte die Gruppe mit der niedrigsten Dosis Pegaptanib die besten Ergebnisse nach 36 Wochen. Hierbei wurde eine signifikante Visusverbesserung von 5,1 Buchstaben ETDRS-Tafel (entsprechend einer Zeile) und eine Reduktion der retinalen Schichtdicke um 71,7 μm im Vergleich zur Placebogruppe nachgewiesen. Insbesondere war dieses Ergebnis beeindruckend, da im Design dieser Dosisfindungsstudie keine Power hinsichtlich des Nachweises der Visusbesserung, unter anderem aufgrund der verschiedenen gemessenen Parameter, angestrebt wurde.

In den gleichen Studien konnte in einer gesonderten Auswertung gezeigt werden, dass eine Behandlung mit Pegaptanib zu einer signifikanten Minderung der diabetischen bedingten Neovaskularisation führte. Eine retrospektive Auswertung von 48 Patienten zeigte ebenfalls eine signifikante Visusverbesserung und eine signifikante Verringerung der retinalen Schichtdicke nach Pegapta- nib-Injektionen. Insgesamt konnte ein positiver Effekt von Pegaptanib in der Behandlung des diabetischen Makulaödems gezeigt wurden.

Therapie des diabetischen Makulaödems mit Bevacicumab (Avastin)

Bevacizumab (Avastin) ist für die intraokulare Therapie nicht zugelassen und muss als Off-label-use betrachtet werden. Vergleicht man die publizierten Daten mit den verschiedenen anti-VEGF Therapeutika zur Behandlung des diabetischen Makulaödems, so sind weltweit die meisten Untersuchungen, wenn auch mit niedrigem Evidenzlevel, zu Bevacizumab (Avastin) durchgeführt worden. Viele kleine Studien wurden in den letzten Jahren mit unterschiedlichem Aufbau, zum Teil als Fallserien, vergleichend oder mit verschieden Behandlungsschemata publiziert, und sind in Tab. 8.4 zusammengefasst.

Diese ersten nicht vergleichenden Versuche mit zum Teil deutlicher anatomischer Besserung waren sicher wegweisend für die weitere Untersuchung der BevacizumabTherapie bei DMÖ und stellten mit weiteren Studien erste

Primärdaten dar. Dennoch waren weitere vergleichende Untersuchungen notwendig, um eine neue Therapieverbesserung durch die Anti-VEGF-Therapie überzeugend darstellen zu können ( Tab. 8.4).

Zeitgleich zu den ersten Untersuchungen wurden verschiedene retrospektive Auswertungen von Bevaci- zumab-Behandlungen des DMÖ durchgeführt. Als eine der wichtigsten ist hierbei die Auswertung der Pan-Ame- rican Collaborative Retina Study Group zu nennen. In 101 Augen wurden durchschnittlich 5,8 Injektionen pro Auge zur Behandlung des DMÖ appliziert. Nach einem Jahr zeigte sich eine signifikante Visusbesserung verbunden mit einer Minderung der retinalen Schichtdicke im Vergleich zum Ausgangsbefund. Der retrospektive Vergleich der Dosen 1,25 mg und 2,5 mg Bevacizumab konnte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Dosierungen zeigen. Diese Daten wurden in der retrospektiven 24-Monaten-Auswertung der gleichen Gruppe bestätigt. Weitere retrospektive Untersuchungen konnten ebenfalls signifikante Visusbesserungen nach der Bevacizumab-Behandlung belegen. Jedoch ließen sich im Vergleich zu einer Triamcinolonbehandlung, mit oder ohne Laserkoagulation, keine Unterschiede herausarbeiten. Aufbauend auf diese retrospektiven Auswertungen wurde die Planung weiterer, prospektiver, vergleichender Untersuchungen vorangetrieben.

In einer der ersten vergleichenden, prospektiven Studien wurde die einmalige intravitreale Bevacizumab-Gabe mit der von Triamcinolon bei DMÖ durch die Arbeitsgruppe von Shimura et al. und Paccola et al. untersucht. Es zeigten sich bei beiden Untersuchungen jedoch keine signifikanten Unterschiede in der Visuszunahme nach 24 Wochen zwischen beiden Behandlungsgruppen. Eine Schlussfolgerung aus diesen Ergebnissen war, dass, im Vergleich zur signifikanten Visusbesserung in der retrospektiven Untersuchung der Pan-American Collaborative Retina Study Group nach einer durchschnittlichen Injektionsrate von 5,8 pro Patient, eine einmalige Injektion eines VEGF-Inhibitors als Therapie für das DMÖ nicht alleine ausreichend sein kann.

Infolgedessen untersuchten 2 Studien daraufhin prospektiv die mehrfache Bevacizumab-Injektion zur Behandlung des DMÖ. Eine prospektive, randomisierte Phase- II-Studie mit einem fünfarmigen Versuchsansatz wurde durch das »Diabetic Retinopathy Clinical Research Network« (www.DRCR.net) durchgeführt, die unterschiedliche Dosen Bevacizumab gegen eine Laserbehandlung in einem Cross-over-Ansatz, also einem Wechsel der Therapie nach 6 Wochen, untersucht hat. Endpunkte waren der Visus und die retinale Schichtdicke nach 12 Wochen. Hierbei ließ sich weder im Hinblick auf den Visus noch die retinale Schichtdicke ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen nachweisen. Die »Bevacizumab

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Tab. 8.4 Tabelle 5: Studien zur Behandlung des DMÖ mit Bevacizumab: X frühe vergleichende Serien mit einzelner Injektion X retrospektive Studien X ausgiebige Studien mit verschiedenen Behandlungsarmen und mehrmaligen Injektionen

DMÖ diabetische Makulaödem, LK zentrale Laserkoagulation, SI Scheininjektion, RSD Retinale Schichtdicke, IVB Intravitreale Injektionen von Bevacizumab

Gefäßerkrankungen retinalen diabetischen von Behandlung und Klinik Pathologie, · 8 Kapitel 152

or laser therapy in the management of diabetic macular edema«-Studie (BOLT-Studie) verglich die intravitreale Injektion mit 1,25 mg Bevacizumab mit einer parazentralen Laserbehandlung beim DMÖ. In diesem prospektiven, randomisierten Ansatz wurden in der Bevacizumabgruppe initial 3 Injektionen und im Verlauf alle 4 Wochen, je nach Entwicklung der retinalen Schichtdicke, weitere Injektionen verabreicht. In der Lasergruppe wurde nach der initialen Laserbehandlung entsprechend der ETDRS-Kriterien nach 16, 32 und 48 Wochen über eine Wiederbehandlung entschieden. Nach 12 Monaten konnten eine signifikante Verbesserung des Visus von 8 Buchstaben und eine Abnahme der retinalen Schichtdicke um 50 μm im Vergleich zum Lasern gezeigt werden. In der BOLT-Studie wird eine Anzahl von 9 Injektionen im Median angegeben, im Vergleich dazu wurden in der RESTORE-Studie mit Ranibizumab im Mittel 7 Injektionen appliziert.

Weitere Untersuchungen und eine Metaanalyse konnten diese Ergebnisse, abhängig von den Injektionsintervallen in kleineren Fallzahlen teilweise bestätigen.

Anti-VEGF-Injektionen sind eine wirksame Therapie bei

diabetischem Makulaödem. Während Ranibizumab seit Anfang 2011 für die Therapie des diabetischen Makulaöems zugelassen ist, ist die Behandlung mit Bevacicumab weiterhin Off-label-use. Wie für die AMD sind hier »Head-to-head-Studien« zu fordern. Nach derzeitiger Studienlage verbessert eine zusätzliche Lasertherapie das Visusergebnis nicht. Weitere Studien werden hinsichtlich eines sequentiellen Vorgehens bzw. einer Verkürzung der Therapiedauer durch Optimierung der Stoffwechselsituation benötigt.

Während Pegaptanib keine weitere Verbreitung gefunden hat, ist die Wirkdauer von VEGF-Trap abzuwarten und muss mit der Wirkung von Ranibizumab verglichen werden.

Sicherheit der Anti-VEGF-Therapie beim DMÖ

Langzeitdaten hinsichtlich der Sicherheit von Bevacizumab bei der Behandlung des diabetischen Makulaödems wurden bislang nicht veröffentlicht, zumal Pharmakovigilanzdaten bei der fehlenden Zulassung nicht erhoben werden. Für VEGF Trap-Eye sind bislang ebenfalls noch keine Sicherheitsdaten publiziert.

Validierte Daten hinsichtlich der Sicherheit der Anti- VEGF-Therapie zur Behandlung des diabetischen Makulaödems wurden bisher aus Studien mit Ranibizumab gewonnen. In der RESOLVE-Studie zeigten insgesamt 4 von 102 Patienten mit Ranibizumab-Behandlung eine schwere okuläre Nebenwirkung mit einer Endophthalmitis oder Netzhautablösung. Vierzehn Patienten hatten

schwere nicht-okuläre Nebenwirkungen. Ähnliche Häufigkeiten, jedoch keine neuen Sicherheitsaspekte konnten in der RESTORE Studie registriert werden. Diese Daten gleichen dem Sicherheitsprofil von vorherigen für die AMD durchgeführten Studien für Ranibizumab und belegen die Sicherheit der Behandlung mit Ranibizumab beim diabetischen Makulaödem.

Die Unterschiede in der Molekülstuktur und der Pharmakokinetik und -dynamik der Substanzen werden intensiv diskutiert und lassen durchaus Unterschiede vermuten, die sich im Sicherheitsprofil niederschlagen könnten. Eine retrospektive Kohortenstudie von 147.000 Patienten mit altersbedingter Makuladegeneration wurden nach einer anti-VEGF-Therapie im Hinblick auf Mortalitätsrisiken, Myokardinfarkte, Blutungen und Schlaganfälle untersucht. Hierbei war die Mortalität unter Verwendung von Ranibizumab kleiner als diejenige nach Verwendung von Bevacizumab. Eine signifikante Korrelation zwischen den anti-VEGF-Behandlungsgruppen und Blutungen oder Schlaganfällen bestand insgesamt nicht.

Diskussion

Die Anti-VEGF-Therapie führt beim DMÖ zu einem signifikanten und anhaltenden Visusgewinn im Vergleich zu alternativen Methoden wie der Laserkoagulation oder der Triamcinolon-Injektion. Wie bei den Studien zur AMD zeigt sich, dass eine Wiederbehandlung erforderlich ist und die einmalige Injektion nicht ausreicht. Offenbar hängt zumindest im ersten Jahr der Behandlungserfolg von der Anzahl Injektionen ab. Die RESTORE und DRCR.net-Studie haben gezeigt, dass die Therapie mit einem individuellen z.B. auf Stabilitätskriterien ausgelegten Behandlungsplan den Visus auch mit einem nicht-festen Injektionsschema schnell und signifikant verbessern und langfristig mit abnehmender Injektionszahl sichern kann.

Interessanterweise kann die Kombination der Laserkoagulation mit der Injektion den Visusgewinn im ersten Behandlungsjahr nicht weiter verbessern und auch keine Einsparungen bei Injektionen oder notwendigen Visiten erreichen. Es bleibt jedoch abzuwarten, ob diese Effekte der Kombinationstherapie innerhalb der zweiten und dritten Studienjahre (RESTORE) auftreten, da die Wirkung des Lasers eher langfristig zu sehen ist.

Die BOLT-Studie untersuchte neben dem Effekt der Anti-VEGF-Therapie einen möglichen negativen Einfluss auf die ischämischen Makulopathie bei der diabetischen Retinopathie. Mittels einer Fluoreszenzangiographie wurde die avaskulären Zonen vor und nach Therapie bestimmt und die Differenz ermittelt. Der Vergleich der Gruppen zeigte keinen positiven, jedoch auch trotz des VEGF-Entzuges keinen negativen Effekt auf die ischämische diabetische Makulopathie.