8.3 · Diabetisches Makulaödem

Insbesondere bei kombinierten Kataraktoperationen mit Vitrektomien und ausgiebiger Endolaserkoagulation kommt es vermehrt zu exsudativen (Zunahme des Makulaödems) und entzündlichen Komplikationen am Vorderabschnitt, die durch Steroide abgefangen werden können. Zudem lässt sich durch intraoperative TriamcinolonAnwendung der Glaskörper gut darstellen und sicherer komplett entfernen.

Fazit für die Praxis

Glaskörperchirurgie bei proliferativer diabetischer Retinopathie kann Medientrübungen entfernen und die Netzhaut von Traktionen entlasten.

Die Retinopathie kann günstig beeinbflusst werden durch eine mögliche Verbesserung der Sauerstoffversorgung der inneren Netzhaut und eine Entfernung der Leitschienen für Proliferationen.

Die Laserbehandlung der Netzhaut ist essentiell, um das Risiko für Komplikationen wie Rubeosis iridis oder Nachblutungen zu reduzieren

Die funktionellen Ergebnisse nach Vitrektomie werden durch die primäre mikrovaskuläre Grundkrankheit und das Ausmaß der Ischämie limitiert.

8.3Diabetisches Makulaödem

A. M. Joussen, S. Winterhalter, V. Kakkassery

8.3.1 Einleitung

Weltweit sind ca. 194 Millionen Menschen am Diabetes mellitus erkrankt. Die Tendenz ist allein durch die demographische Entwicklung weiterhin steigend. Aufgrund der Weiterentwicklung des Insulins und der immer besseren internistischen Betreuung und Schulung dieser Patienten stehen heute die Langzeitkomplikationen im Vordergrund. Das diabetische Makulaödem (DMÖ) ist dabei die häufigste Ursache für eine Sehverschlechterung. Grobe Schätzungen gehen, abhängig vom Diabetes-Typ und von einer Insulinbehandlung, von eine Sehverschlechterung von 9% bis 37% aller Patienten nach 10 Jahren aus. Ein wichtiger Risikofaktor für die Ausbildung des Makulaödems ist der Schweregrad der peripheren Retinopathie. Während ein Makulaödem nur in 3% der Augen mit leichten, nicht proliferativen Stadien auftritt, sind 71% der Augen mit proliferativen Stadien davon betroffen (s. folgende Übersicht). Weitere Risikofaktoren sind Alter, männliches Geschlecht, schlechte Blutglukosekontrolle (HbA1c) und Bluthochdruck. Aufgrund der weltweit weiterhin steigenden Inzidenz des Diabetes mellitus und der damit verbundenen Zunahme des DMÖ als Erblindungs-

ursache ist die Therapieoptimierung der diabetologischen Einstellung (z.B. anhand des HbA1c als Messparameter) von hoher klinischer Relevanz.

Auswahl publizierter Inzidenz und Prävalenzdaten zum diabetischen Makulaödem

▬BKK-Studie: 0,85% DMÖ

▬WESDER: Zwischen 0 und 29% je nach Alter, Diabetesdauer und Insulintherapie

▬Exeter Screening Programme:

–DMÖ Inzidenz: 4,79 bis 5,18%,

–DMÖ Prävalenz: 4,1 bis 11,5%

▬Liverpool: DMÖ Prävalenz: 6,4%

▬Denmark: DMÖ Prävalenz: 9,6 (7,9 für Typ 1 und 12,8 für Typ 2)

Noch in den 60er Jahren wurde von Duke-Elder ein schicksalhafter Verlauf der diabetischen Retinopathie beschrieben. Während die Laserkoagulation zwar die Folgen der peripheren Ischämie und der Gefäßleckage eindämmen konnte, hat erst die Beschäftigung mit Wachstumsfaktoren seit den 80er Jahren die Moleküle identifizieren können, die für eine erhöhte Gefäßpermeabilität ursächlich sind.

Obwohl außer Zweifel steht, dass die Inzidenz einer Erblindung oder einer schweren Visusminderung durch die diabetische Retinopathie mit der Einführung der retinalen Photokoagulation und der Vitrektomie drastisch abgenommen hat, zeigt die tägliche klinische Praxis, dass die diabetische Retinopathie nach wie vor zu den Visus bedrohenden Erkrankungen gehört. Insbesondere beim diabetischen Makulaödem führt die Lasertherapie nicht zu der erwünschten Visusbesserung oder kann, wie im Falle der ischämischen Form, gar nicht angewandt werden. Umso dringender ist der Bedarf nach einer präventiven oder zumindest unterstützenden pharmakologischen Therapie.

8.3.2Pathophysiologie des Diabetischen Makulaödems

Hyperglykämie führt zu Veränderungen im Polyolund des Hexosamin-Stoffwechsel, einer nicht-enzymatische Glykosilierung und der Aktivierung der Proteinkinase C (PKC).

Makulaödeme entstehen durch den Zusammenbruch der inneren Blut-Retina-Schranke. Tight-junc- tion-Proteine spielen in diesem Prozess eine Rolle.

Die Hyperglykämie und ihre Folgen

Die Hyperglykämie ist mit einer Reihe von biologischen Effekten wie beispielsweise einer Änderung des Glukosetransportes, einer Verdickung der kapillären Basalmembran und dem Verlust von Perizyten assoziiert. Es werden hauptsächlich vier Mechanismen diskutiert, über die die Hyperglykämie zu vaskulären Veränderungen und damit zur diabetischen Retinopathie führt ( Abb. 8.36):

▬der Polyol-Stoffwechsel,

▬die nicht-enzymatische Glykosilierung,

▬der Hexosamin-Stoffwechsel und

▬die Aktivierung der Proteinkinase C (PKC).

Als grundlegender Mechanismus wird angenommen, dass durch die Hyperglykämie vermehrt Superoxide in der mitochondrialen Elektronentransportkette entstehen. Superoxide inhibieren das Enzym GAPDH der Glykolyse, wodurch vermehrt Metaboliten in den Polyolund Hexo-

8 samin-Stoffwechsel gelangen. Dadurch wird wiederum die PKC aktiviert und es entstehen Vorstufen von Glykosilierungsendprodukten (AGEs). Diese Mechanismen haben nun vielfältige, zum Teil noch nicht ganz aufgeklärte Konsequenzen. Es kommt zum oxidativen Stress, zu Veränderungen des Blutflusses (u.a. über NO), zu einer proinflammatorische Genexpression, zu Störungen der Zellinteraktion und zu einem Anstieg von VEGF, mit den Konsequenzen einer erhöhten Gefäßleckage und einer Ödembildung.

Es ist sehr schwierig, in grundlegende Prozesse wie den Polyol-Stoffwechsel einzugreifen, da auf dieser Stufe mehr als ein paralleler Stoffwechselweg existiert, sodass die Inhibition nur eines Weges therapeutisch nicht hinreichend effizient ist.

Anatomische Ursachen für die Entstehung eines Makulaödems

Die Blutversorgung der Retina erfolgt über die Gefäßsysteme der retinalen Kapillaren und der Aderhautgefäße. Im gesunden Auge wird der Übertritt von Flüssigkeit aus diesen Gefäßen in die Netzhaut im Falle der Aderhautgefäße durch das retinale Pigmentepithel (RPE) und im Falle der retinalen Kapillaren durch das Gefäßendothel verhindert. Diese Zellschichten werden deshalb auch als äußere beziehungsweise innere Blut-Retina-Schranke bezeichnet.

Bei Hyperglykämie kommt es zu einem Zusammenbruch der Blut-Retina-Schranke mit nachfolgender Flüssigkeitsansammlung im Bereich der Netzhaut. Betroffen ist hiervon vor allem die innere Blut-Retina-Schranke, obwohl auch Störungen des RPE nachweisbar sind. Sowohl die fokale, als auch die diffuse Form des Makulaödems ist charakterisiert durch eine Ansammlung von extrazellulärer Flüssigkeit in der Henle-Schicht und der inneren Körnerschicht der Retina. Die Kompartimentierung des Ödems ist wahrscheinlich bedingt durch die relativen Barriereeigenschaften der inneren und äußeren plexiformen Schicht.

Diese anatomischen Besonderheiten erklären, warum besonders die zentrale Netzhaut so anfällig für die Entstehung eines Ödems ist. Da die Makula im Bereich der zentralen avaskulären Zone gefäßfrei ist, erfolgt ihre Versorgung hier durch Diffusion. Flüssigkeit, die sich in diesem Bereich einlagert, kann nur sehr langsam wieder resorbiert werden.

Der Ursprung der extrazellulären Flüssigkeit beim Makulaödem ist das intravasale Kompartiment. Obwohl auch Veränderungen im retinalen Blutstrom zum Austritt von Flüssigkeit beitragen, ist der wichtigste Mechanismus der Zusammenbruch der inneren Blut-Retina-Schranke.

8.3 · Diabetisches Makulaödem

Die Bewegung von Flüssigkeit über die Blut-Retina- Schranke hat zwei verschiedene Komponenten: die überwiegend passive Leckage von Flüssigkeit aus den Gefäßen in das Retinagewebe und den aktiven Rücktransport in die entgegengesetzte Richtung. In-vitro-Studien an isolierten RPE-Choroidea-Präparaten belegen, dass unter normalen Bedingungen die Kapazität des Rücktransports die Gefäßleckage deutlich übersteigt. Im Unterschied zum aktiven Rücktransport ist die Gefäßleckage aber von der Ausprägung der diabetischen Retinopathie abhängig. Patienten mit nicht-proliferativer Retinopathie weisen mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung eine signifikante Erhöhung der Leckage aus den retinalen Gefäßen auf. Obwohl auch der Rücktransport kompensatorisch erhöht wird, ist dieser Anstieg zu gering, um bei zunehmender Gefäßleckage ein Ödem zu verhindern.

Das histologische Korrelat der inneren Blut-Retina- Schranke ist die Endothelzellschicht, die die retinalen Gefäße nach innen auskleiden. Gefäßleckage durch das Endothel kann generell auf drei unterschiedliche Weisen erfolgen:

1.durch parazellulären, passiven Flüssigkeitsausstrom aufgrund defekter interzellulärer Verbindungen der Endothelzellen,

2.durch den Verlust der Endothelkontinuität bei direkter Schädigung und Untergang von Endothelzellen und

3.durch transzellulären, aktiven Transport durch die Endothelschicht ( Abb. 8.37).

Gefäßleckage durch parazellulären

Flüssigkeitsausstrom

Endotheliale Permeabilität wird in gesunden Geweben hauptsächlich über die interzellulären Verbindungen reguliert. Dabei handelt es sich um komplexe Strukturen,

Abb. 8.37 Mechanismen der Gefäßleckage: Die Gefäßwand vereinfacht vorgestellt als einlagige Endothelzellschicht kommen drei grundsätzliche Mechanismen der Gefäßleckage in Betracht: durch defekte Endothelzellen (z.B. durch Apoptose), parazellulär durch veränderte Tight junctions, transzellulär durch einen erhöhten transzellulären Transport.

die aus transmembranen Verbindungsmolekülen gebildet werden, die intrazellulär mit dem Zytoskelett verbunden sind. Für die Regulation der parazellulären Permeabilität sind vor allem die Zonula occludens (»tight junctions«) und die Zonula adhaerens (»adherens junctions«) verantwortlich.

Tight junctions sind die am weitesten apikal gelegene »Komponenten« der interzellulären Verbindung. Viele ihrer molekulare Bestandteile sind bereits identifiziert worden. Occludin, Claudine und JAM (»junctional adhesion molecule«) sind integrale Membranproteine, die extrazellulär die Verbindung zur Nachbarzelle bilden. Intrazellulär sind sie über ZO-1 (zonula occludens 1), ZO-2 oder ZO-3 am Zytoskelett der Zelle verankert.

Ähnlich aufgebaut ist die Zonula adherens, die sich im interzellulären Spalt basal an die Tight junctions anschließen. Ihre transmembrane Komponente bilden die Cadherine, im Gefäßendothel vor allem das VE-cadherin (»vascular endothelium cadherin«, cadherin-5). Diese sind über β-Catenin und α-Catenin ebenfalls mit dem Zytoskelett verbunden.

Obwohl die molekulare Struktur der Tight junctions generell in allen Geweben ähnlich ist, gibt es Unterschiede zwischen epithelialen und endothelialen Tight junctions, sowie zwischen Tight junctions des peripheren Gefäßendothels und der Blut-Hirn-und Blut-Retina- Schranke. Im Unterschied zu epithelialen Tight junctions sind die strukturellen und funktionellen Eigenschaften von Tight junctions der Endothelzellen hochgradig beeinflussbar durch äußere Faktoren.

Die Mechanismen, die das Öffnen und Schließen von endothelialen Zellverbindungen steuern, sind bisher unbekannt. Es ist vorstellbar, dass Substanzen wie Entzündungsmediatoren die Permeabilität dadurch erhöhen, dass sie an spezifische Rezeptoren binden, die intrazelluläre Signalkaskaden auslösen und so zu eine zytoskelettalen Umstrukturierung und einer Öffnung der Zellverbindungen führen. Die Wechselwirkungen zwischen den Komponenten der Tight junctions und der Adherens junctions legen zudem eine enge funktionelle Abhängigkeit dieser beiden Zell-Zell-Kontaktsysteme nahe ( Abb. 8.38).

In humanen retinalen Endothelzellen wurden die Expression von Occludin und VE-cadherin nachgewiesen. Die Expression ihrer jeweiligen zytoplasmatischen Proteine ZO-1 und β-Catenin an Stellen des Endothelzellkontaktes lässt eine Beteiligung dieser Proteine an der Aufrechterhaltung der retinalen Endothelbarriere vermuten. Der Anstieg der Gefäßleckage, der in der diabetischen Retina beobachtet wird, könnte mit einer Reduktion der Expression des wichtigen Adherens-junction-Proteins VE-cadherin verbunden sein. Immunfluoreszenzuntersuchungen haben in diabetischen Augen eine unveränderte

Abb. 8.38 Tight junction: eine Gruppe von Tight-junction-Molekü- len ist für die strukturelle Verbindung zwischen Endothelzellen verantwortlich. Hierbei sind insbesondere Occludin und ZO-1 zu nennen sowie die Gruppe der Claudins.

8

Anfärbung für Occludin und ZO-1, aber eine verminderte Anfärbung für VE-cadherin nachgewiesen.

Beim Diabetes ist die Regulation der Tight-junctions verändert. Durch VEGF, das bei diabetischer Retinopathie vermehrt exprimiert wird, wird die OccludinExpression in retinalen Endothelzellen gesenkt. Im Tiermodell wurde bei diabetischer Stoffwechsellage eine verminderte Occludin-Expression in den retinalen Gefäßen nachgewiesen, die sich durch die Gabe von Insulin wieder normalisierte. Die molekularen Mechanismen, über die Hyperglykämie die Zellverbindungen beeinflusst, sind bisher noch unbekannt, kürzlich konnte jedoch gezeigt werden, dass eine Inhibition der PKC den Effekt von VEGF165 auf die Expression von Tight-junction- Molekülen wie Claudin-1 und die Permeabilität nicht zurückbilden konnte.

Gefäßleckage durch transendothelialen Flüssigkeitstransport – die Rolle von »vascular endothelial growth factor« (VEGF)

»Vascular endothelial growth factor« (VEGF) wurde ursprünglich als »vascular permeability factor« (VPF) beschrieben.

VEGF ist nachweislich der hauptursächliche Wachstumsfaktor bei der proliferativen diabetischen Retinopathie aber auch Hauptursache der Gefäßleckage im Rahmen des Makulaödems

Neben der Zunahme der Gefäßpermeabilität durch Veränderungen der Zellverbindungen und durch endothelialen Zelltod ist möglicherweise auch ein aktiver Flüssig-

keitstransport mittels Pinozytose an der diabetischen Gefäßleckage beteiligt. Obwohl pinozytotischer Transport maßgeblich am transendothelialen Flüssigkeitsaustausch beteiligt ist, wurde seine Regulation bei der diabetischen Retinopathie bisher noch nicht untersucht. Studien an VEGF-behandelten Augen haben jedoch ergeben, dass erhöhte Konzentrationen von VEGF, wie sie auch in der diabetischen Netzhaut vorkommen, zu einer Steigerung des transendothelialen Transports mittels pinozytotischer Vesikel führen und dadurch eine erhöhte Permeabilität der Blut-Retina-Schrank verursachen. In den betroffenen Blutgefäßen war die Anzahl der pinozytotischen Vesikel an der luminalen Membran der Endothelzellen deutlich erhöht und diese Vesikel transportierten Plasmaproteine wie IgG.

Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass pinozytotischer Transport bei vielen der Vorgänge beteiligt ist, die bei der Störung der diabetischen Blut-Retina-Schranke eine Rolle spielen. Die pathophysiologischen Ursachen und Konsequenzen dieses Phänomens sind bisher aber noch nicht geklärt.

Der Wachstumsfaktor VEGF ist ein extrem wirksamer Auslöser von Gefäßleckage. Seine permeabilitätssteigernde Potenz liegt noch 50.000fach höher als die des Entzündungsmediators Histamin.

Während histologische Veränderungen im diabetischen Tiermodell erst nach Monaten einer Hyperglykämie nachweisbar sind, kann man schon nach wenigen Tagen und Wochen die Hochregulation von Wachstumsfaktoren wie z.B. VEGF zeigen.

Die VEGF-Expression ist zum einen direkt von der Glukosekonzentration abhängig, wird zum anderen aber auch durch die oben beschriebenen Stimuli beeinflusst.

Das historische Synonym »vascular permeability factor (VPF)« des heute als »vascular endothelial growth factor« (VEGF) bezeichneten Wachstumsfaktors deutet bereits eine Induktion der Durchlässigkeit von Blutgefäße an. In Versuchen mit kultivierten bovinen retinalen Endothelzellen konnte eine VEGF bedingte Permeabilitätserhöhung nachgewiesen werden. Dieser Effekt konnte in den gleichen Zellen mit dem VEGF-Antikörper-Frag- ment Ranibizumab (Lucentis) neutralisiert werden.

VEGF ist als pathogenetischer Faktor bei der nichtproliferativen und der proliferativen Form der diabetischen Retinopathie nachgewiesen. Die intraokuläre VEGF-Konzentration ist bei Patienten mit einer Dia- betes-bedingten Störung der Blut-Retina-Schranke und Neovaskularisationen erhöht.

In-vivo-Untersuchungen am Primatenauge zeigten Veränderungen nach einer Injektion von VEGF165, die denjenigen des Diabetes mellitus am Auge entsprechen. Endothelzellhyperplasien, Mikroaneurysmen, ischämischen Arealen der Netzhaut, Proliferationen in den Glas-

körper sowie eine Rubeosis iridis manifestierten sich im Verlauf des Versuches. VEGF erhöht dabei die Gefäßpermeabilität im diabetischen Auge und steigert durch die Induktion von ICAM (»intercellular adhesion molecule«) die Adhäsion von Leukozyten an die Endothelzellen. Schließlich induziert VEGF die Expression von eNOS (endotheliale Stickoxidsynthetase/«nitric oxide synthase«) in der diabetischen Retina, was zu Veränderungen des Blutflusses führt. Über die Interaktion mit Faktoren die die Gefäßreifung beeinflussen, wie die Angiopoietine, hat VEGF Einfluss auf die Gefäßstabilität ( Abb. 8.39).

Eine spezifische Inhibition von VEGF im Tiermodell vermag die pathologische Durchlässigkeit der Blut-Retina- Schranke zu verhindern. Die Gabe von VEGF TrapA40, einem löslichen VEGF-Rezeptor, der die biologische Aktivität von VEGF inhibiert, reduziert nicht nur die pathologische Gefäßleckage im diabetischen Auge, sondern unterdrückt darüber hinaus die Leukostase in retinalen Arteriolen, Venolen und Kapillaren (s.u.). Die Expression von Entzündungsmediatoren wie ICAM-1 nimmt im Vergleich zu nicht behandelten Kontrolltieren deutlich ab.

Zu den bisher bekannten Modulatoren der VEGFExpression gehören

▬cAMP,

▬Steroide,

▬PKC-Inhibitoren,

▬Wachstumsfaktoren,

▬Sauerstoff,

▬freie Radikale und

▬Glukose.

Am wirksamsten ist allerdings die Hypoxie.

Die Frage nach der Ursache der Hypoxie in den retinalen Gefäßen lässt sich zumindest teilweise aus der anatomischen Situation erklären. Das retinale Gefäßsystem ist gemessen an seinen Anforderungen spärlich ausgelegt, möglicherweise um eine optische Interferenz mit dem durchfallenden Licht zu verhindern. Die Folge ist eine hohe Sauerstoffspannung zwischen den retinalen Arterien und Venen. Gefäßschädigungen bewirken frühzeitig Gewebehypoxie. Hypoxie setzt einen Kreislauf von kapillärer Minderperfusion, Verlust von retinalen Kapillaren, weiterer Hypoxie und Wachstumsfaktorund Zytokinausschüttung in Gang. Makulaödeme bilden sich in Reaktion von peripherer Ischämie. Vollständig ist das Gefüge von Wachstumsfaktoren und ihrer Reaktion auf Hypoxie noch nicht bekannt. Der Hypoxie-induzierte Faktor HIF-1a (»hypoxia-inducible factor-1a«) scheint einer der Haupttranskriptionsfaktoren zu sein. HIF-1a ist ein Transkriptionsfaktor, der die Expression verschiedener Gene fördert, die, wie beispielsweise VEGF, bestimmte Promotor-bindende Elemente, die sogenannten »hypoxia-responsive elements« (HREs) tragen. Bei der diabetischen Retinopathie induziert HIF-1a die Freisetzung weiterer Faktoren, insbesonders VEGF, und kann somit ein Makulaödem bewirken.

Gefäßleckage durch Endothelzellschädigung: Das diabetische Makulaödem –

eine inflammatorische Erkrankung?

Ebenso wie die Entstehung der peripheren retinalen Gefäßveränderungen bei diabetischer Stoffwechsellage ist die Entstehung der diabetischen Makulopathie von einer Vielzahl biochemischer Stoffwechselprodukte abhängig, die in komplexer Weise mit Zytokinen und zellulären Komponenten interagieren.

Veränderte Leukozyten spielen eine entscheidende Rolle in der frühen Pathogenese der diabetischen Retinopathie, indem sie sich bei Diabetes vermehrt an das retinale Gefäßendothel anlagern und in der Folge direkt den Untergang von Endothelzellen induzieren können. Durch Störung der Endothelkontinuität tragen Leukozyten so zur Entstehung des diabetischen Makulaödems bei.

Ausgehend von der gängigen Technik der retinalen Gefäßdarstellung mittels Trypsin-Verdauungs-Präparaten 8 ( Abb. 8.40) ging man bisher davon aus, dass der Verlust der Perizyten auch tatsächlich die erste Schädigung der retinalen Gefäße darstellt. In jüngster Zeit konnte gezeigt werden, dass intravaskuläre Veränderungen eine bedeutende Rolle in der Pathogenese des Makulaödems spielen und dass das retinale Gefäßsystem von Menschen und Nagern mit Diabetes mellitus eine erhöhte Anzahl von Leukozyten enthält. Die vermehrte Adhäsion von Leukozyten am retinalen Gefäßendothel lässt sich bereits früh im Verlauf der experimentellen diabetischen Retinopathie nachweisen. Wir konnten zeigen, dass Leukozytenadhäsion und endothelialer Zelluntergang bereits vor dem Auftreten erster klinischer Krankheitszeichen nachweisbar sind und zeitlich parallel mit der Störung der Blut-Retina-Schranke und dem Verschluss von Kapillaren auftreten. Das Leukozyten-Adhäsionsmolekül ICAM-1 (»intracellular adhesion molecule 1«) auf der Oberfläche der Endothelzellen und sein Ligand CD18 auf der Leukozytenoberfläche spielen nachweislich eine entscheidende Rolle bei diesen Ereignissen. Die Expression beider Moleküle ist bei Diabetes erhöht, und die spezifische Hemmung von ICAM-1 oder CD18 verhindert sowohl die Leukozytenadhäsion in den retinalen Kapillaren als auch die erhöhte Gefäßleckage. Die Induktion von ICAM-1 wird zumindest teilweise durch VEGFvermittelt, das in

der diabetischen Netzhaut vermehrt exprimiert wird.

Die spezifische Wirkung von Leukozyten auf bestimmte Zielorgane wird zusätzlich durch eine Reihe weitere Adhäsionsmoleküle und Chemotaxine reguliert. Endothelzellen synthetisieren Chemokine wie Interleukin-8 (IL-8), Monozyten-Chemokine-Protein 1 (MCP-1) und »macrophage inflammatory protein« (MIP-1), die Adhäsionsrezeptoren auf Leukozyten aktivieren und deren Migration vermitteln. Leukozyten können nachfolgend zwischen den Endothelzellen hindurchwandern und im

Abb. 8.40 Trypsin Digest Präparate. Oben: retinales Kapillarbett einer nicht-diabetischen Maus. Unten: retinales Kapillarbett einer Maus nach 24 Monaten Diabetes: es zeigen sich azelluläre Kapillaren, Mikroaneurysmen, Perizytenverlust sowie Endothelzellrarifizierungen

Gewebe Zytokine und angiogene Stimuli freisetzen. Ähnliche Mechanismen sind auch bei der diabetischen Retinopathie zu erwarten.

Zusätzlich zu den positiven Modulatoren und Stimulatoren der Leukozyten-Extravasation exprimiert das Gefäßendothel auch Faktoren, die diesen Prozess negativ regulieren und damit zusätzliche Kontrollmechanismen zum Erhalt einer Homeostase bieten: CD95 (Fas)-Ligand (CD95-L) induziert einen apoptotischen Zelltod in den Zellen, die den entsprechenden Rezeptor Fas (CD95) tragen. Experimentelle Untersuchungen zur Frage des Mechanismus der Leukozyten-Endothel-Interaktion zeigten in vitro, dass Leukozyten diabetischer Tiere vermehrt Endothelzellapoptose induzieren, während normale, unbehandelte humane Endothelzellen in vitro keine Fas-ver- mittelte Apoptose zeigten. Die Hemmung von Fas/FasL mit spezifischen Antikörpern verhindert den Endothelzelltod. Neutrophile Granulozyten vermitteln somit bei der diabetischen Stoffwechsellage eine Apoptose in Endo-