Pathologie, Klinik und Behandlung von diabetischen retinalen Gefäßerkrankungen

Die mikrovaskulären Veränderungen im Rahmen des Diabetes mellitus führen zur diabetischen Retinopathie und -makulopathie.

Während die Einführung der Lasertherapie vor 35 Jahren einen ersten Meilenstein in der Therapie der Gefäßveränderungen darstellte, konnte in den vergangenen Jahrzehnten das Wissen um die pathophysiologischen Vorgänge wesentlich erweitert werden. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen wurden neue anti-angiogene Therapieverfahren entwickelt. Die Kap. 8.1-8.3 erläutern diese Verfahren auf dem Hintergrund der Pathogenese der proliferativen Veränderungen und des diabetischen Makulaödems und diskutieren neue Therapieverfahren vor dem Hintergrund der Standardtherapie, der Laserphotokoagulation.

Der Diabetes mellitus führt zu zahlreichen Stoffwechselstörungen. Die Pathogenese der diabetischen Retinopathie ist daher komplex. Einer der Hauptgründe für die Entwicklung einer diabetischen Retinopathie ist ein Ungleichgewicht von pround antiangiogenen Faktoren. »Vascular endothelial growth factor« (VEGF), aber auch IGF-1 und GH spielen in der Pathogenese der diabetischen Retinopathie eine Rolle. Eine Mikroangiopathie der Netzhaut entwickelt sich, weil neben der Überexpression von proangiogenen Wachstumsfaktoren wie VEGF, IGF-1 und »basic fibroblast growth factor« (bFGF) gleichzeitig eine Reduktion an natürlichen, antiangiogenen Faktoren, wie z.B. »transforming growth factor β« (TGF-β) und »pigment epithelial derived factor« (PEDF), auftritt. Es zeichnet sich aufgrund von experimentellen und klinischen Studien zunehmend ab, dass einer der bedeutendsten Wachstumsfaktoren VEGF zu sein scheint.

Ziel der pharmakologischen Therapie ist derzeit im Wesentlichen eine Hemmung von angiogenen Stimulatoren. Systemische Therapieansätze sollen in den primären Pathomechanismus der diabetischen Retinopathie eingreifen. Sie verändern den Stoffwechsel aber nicht nur lokal im Auge, sondern haben auch systemische Effekte, was sowohl für die Wirkungen, als auch die Nebenwirkungen von Bedeutung ist. Im Folgenden werden Somatostatin-Analoga und Proteinkinase-C-Inhibitoren behandelt.

8.1.2Pathogenese der diabetischen Retinopathie

Die Pathogenese der diabetischen Retinopathie ist komplex, da in unterschiedlichen Stadien verschiedene Faktoren eine Rolle spielen. Es gibt zahlreiche biochemische, funktionelle, strukturelle und endokrine Faktoren, die die Manifestation und Progredienz der diabetischen Retinopathie beeinflussen. Die Hyperglykämie führt im Frühstadium unter anderem zur Produktion von »advanced glycation endproducts« (AGEs), zur Aktivierung des PolyolWegs und Aktivierung der PKC, sowie zu verschiedenen Veränderungen in der zellulären Signaltransduktion. Funktionelle Änderungen sind Veränderungen des Blutflusses, eine Hyperviskosität, Störungen von interzellulären Verbindungen und erhöhte Gefäßpermeabilität. An strukturellen Veränderungen findet man vor allem einen Verlust von Perizyten und Endothelzellen sowie Verschlüsse von Kapillaren und Gefäßen. Weitere Faktoren, die eine Rolle in der Manifestation und Progredienz der diabetischen Retinopathie spielen, sind ein proinflammatorisches Milieu, die Leukozytenadhäsion und oxidativer Stress.

Klinisch wird die diabetische Retinopathie eingeteilt in nicht proliferative und proliferative Stadien. Die nicht proliferativen Stadien sind charakterisiert durch das Auftreten von Mikroaneurysmen, Blutungen, harten Exsudaten, Cotton-wool-Herden, intraretinalen mikrovaskulären Anomalien und venösen Kaliberschwankungen. Im Stadium der proliferativen diabetischen Retinopathie entstehen präretinale Neovakularisationen, Glaskörperblutungen, Rubeosis irdis und ein Winkelblockglaukom. Makulaödeme können in jedem Stadium der diabetischen Retinopathie auftreten.

Histologisch findet man früh eine Verdickung der Basalmembran. Durch den Verlust von intramuralen Perizyten und retinalen Endothelzellen ist die vaskuläre Reaktivität verändert. Veränderungen der Tight-junctions führen zu einem Zusammenbruch der inneren Blut-Netzhaut- Schranke mit Akkumulation von Flüssigkeit und eventuell Lipoproteinen in der Netzhaut. Als Folge von zunehmenden Verschlüssen von Netzhautkapillaren resultiert in fortgeschrittenen Stadien eine retinale Hypoxie. Dies führt zu einer Überexpression von proangiogenen Wachstumsfaktoren wie VEGF und IGF-1, die an der Entwicklung von retinalen Neovaskularsationen beteiligt sind.

8.1.3Somatostatin und Somatostatin-Analoga

Somatostatin (»Somtotropin-release inhibitory factor«) ist ein zyklisches Tetrapeptid, das aus Hypothalamusextrakt isoliert wurde und das die GH-Sekretion reguliert.

Dieses Neuropeptid wird auch in verschiedenen anderen menschlichen Organen wie Hypophyse, Darm, exokrinen und endokrinen Drüsen und in der Retina gebildet. Somatostatin wird über verschiedene Zellen verteilt und seine Wirkung betrifft unterschiedliche biologische Prozesse wie die Erregungsübertragung zwischen den Nervenzellen, Hormonsekretion, Zellproliferation, Membranstabilisierung und Entzündung.

Somatostatin wirkt über die Bindung an fünf Soma- tostatin-Rezeptor-Subtypen (SSTR1-5), die an G-Proteine gekoppelt sind. In der menschlichen Retina wurden nicht nur Somatostatin, sondern auch die Somatostatinrezeptoren identifiziert ( Abb. 8.1).

Somatostatin hat einen antiangiogenen Effekt. Es wurde im Glaskörper gefunden und bei Diabetikern wurde über reduzierte Somatostatinspiegel im Glaskörper berichtet. Somatostatin scheint auch einen Effekt auf den Flüssigkeitstransport vom retinalen Pigmentepithel zur Chorioidea zu haben, einem Prozess, der bei der Entwicklung des Makulaödems eine Rolle spielt.

Somatostatin inhibiert die Freisetzung von verschiedenen Hormonen und Enzymen. Die klassische Wirkung von Somatostatin ist die Hemmung der Freisetzung von GH über die Rezeptoren 2 und 5. Nach der Bindung von Somatostatin generiert der Rezeptor ein Transmembransignal. Dies führt zu einer Reduktion der Kalziumkonzentration und Aktivierung der Tyrosinphosphatase. Somatostatin ist also ein Postrezeptorantagonist von Wachstumsfaktoren, der über die Hemmung der Signaltransduktion wirkt. Octreotid hat eine hohe Aktivität am SSTR2, gute Aktivität am SSTR5 und mäßige Aktivität am SSTR3. Es ist inaktiv am SSTR1 und 4.

Das GH wird im Hypophysenvorderlappen gebildet und führt zu einer Synthese von IGF-1. Dieses erhöht die zelluläre Aufnahme von Glukose im Gewebe und agiert als Überlebens-, Wachstumsund Progressionsfaktor. Wahrscheinlich ist es eines der Schlüsselsignale für die Zelle, um in den Mitosezyklus zu gehen. IGF-1 stimuliert die Somatostatin-Sekretion und hemmt die GH-Sekretion.

Somatstatinanaloga zeigen ähnliche pharmakologische Eigenschaften wie das natürliche Hormon Somatostatin.

Sandostatin (Octreotidacetat) ist ein synthetisches Oktapeptidanalogon von Somatostatin. Es ist ein spezifischer und potenter Agonist der SSTR2 und 45-mal so wirksam in Bezug auf die Hemmung der Wachstumsfaktorsekretion verglichen mit dem nativen Somatostatin. Natives Somatostatin hat eine kurze Halbwertszeit von etwa 3 min. Das länger wirkende, synthetische Somato- statin-Analogon Sandostatin LAR wurde für Patienten entwickelt, die eine Langzeittherapie benötigen. Es besteht aus Octreotidacetat, das in einem biodegradierbaren Polymer mikroverkapselt ist. Das ursprüngliche, injizierbare Octreotid musste 3-mal täglich subkutan injiziert werden. Sandostatin LAR ist ein langwirksames Depot, das einmal monatlich intramuskulär appliziert wird. Nach der Verabreichung erreicht die Serum-Octreotid- Konzentration einen initialen Gipfel innerhalb einer Stunde und dann ein Plateau innerhalb von 2 Wochen. Konstante Serumspiegel von Octreotid werden nach der dritten Injektion erreicht.

Somatostatin, Wachstumshormon und IGF-1 bei diabetischer Retinopathie

Es gibt Hinweise darauf, dass ein GH/IGF-1-Exzess und Interaktionen zwischen IGF-1 und VEGF eine Rolle in der Entwicklung und Progredienz der diabetischen Retinopathie spielen. Der Hypophysenvorderlappen sekretiert GH, was zur Synthese von IGF-1 in zahlreichen Organen führt. GH mediiert sowohl systemische als auch die lokale IGF-1-Produktion. IGF-1 wirkt als Wachstumsund Progressionsfaktor.

Poulsen fand eine Korrelation zwischen Hypophysenhormon und diabetischer Retinopathie bei einer Patientin mit proliferativer diabetischer Retinopathie, die eine postpartale Hypophyseninsuffizienz im Rahmen eines Sheehan-Syndroms entwickelte. Fünf Jahre nach dem Ereignis hatte sich die Retinopathie zurückgebildet. Dies zeigt, dass GH und IGF-1 bei diabetischer Retinopathie eine Rolle spielen. Nach der Erstbeschreibung 1953 wur-

den 20 Jahre lang Patienten mit Diabetes mellitus zur Behandlung der proliferativen diabetischen Retinopathie einer Hypophysenablation unterzogen. Bei diesen Patienten zeigten sich eine Regression von Neovaskularisationen und eine signifikante Reduktion der Erblindungsrate. Man nimmt an, dass der Effekt durch den postoperativen GH-Mangel bewirkt wurde. Interessanterweise findet sich bei zwergwüchsigen Patienten mit Diabetes mellitus, deren Ursache des Zwergwuchses ein Defizit an GH ist, keine diabetische Retinopathie, was ebenso diese Hypothese unterstützt.

Es gibt Hinweise darauf, dass bei Diabetes mellitus eine Übersekretion von GH vorliegt, da deutlich erhöhte GH-Werte bei Patienten mit Diabetes mellitus gefunden wurden. Eine weitere Evidenz für die Rolle des GH in der Pathogenese der diabetischen Retinopathie liefert ein Bericht über zwei Patienten, die nicht an Diabetes mellitus litten. Bei ihnen traten nach Behandlung mit GH retinale

8 Veränderungen auf, die klinisch wie eine diabetische Retinopathie aussahen.

Der mitogene Effekt von GH wird über IGF-1 vermittelt. Bei Patienten mit diabetischer Retinopathie wurden erhöhte Serumspiegel von IGF-1 gefunden. Somatostatin reduziert die systemische Freisetzung von IGF-1 über die Suppression von GH ( Abb. 8.2). Zusätzliche Hinweise für die Rolle von IGF-1 liefern Studien über das normoglykämische Reentry-Phänomen. Dieses Phänomen beschreibt die Verschlechterung der diabetischen Retinopathie, die nach rascher Senkung des Blutzuckers bei Patienten auftritt, die über einen längeren Zeitraum schwere Hyperglykämien hatten. Ein rascher Anstieg der Serum-IGF-1-Spiegel wurde bei den Patienten gefunden, bei denen eine intensivierte Insulintherapie durchgeführt wurde, die zu einer raschen Verbesserung der metabolischen Kontrolle führte.

Es ist bekannt, dass Somatostatin, GH und IGF-1 eine Rolle in der Manifestation und Progredienz der di-

Abb. 8.2 Im Rahmen des Diabetes mellitus kommt es zu progredientem Kapillarverschluss mit retinaler Ischämie. »Vascular endothelial growth factor« (VEGF) ist einer der wichtigsten proangiogenen Wachstumsfaktoren und »insulin-like growth factor-1« (IGF-1) ein permissiver Faktor in Bezug auf die Entwicklung der Neovaskularsationen und damit der proliferativen diabetischen Retinopathie. IGF-1 kann mit Somatostatin-Analoga blockiert werden

abetischen Retinopathie spielen. Retinale Hypoxie führt zu einer verstärkten intraokularen Synthese von IGF-1 und VEGF. Im Glaskörper von Patienten mit Diabetes mellitus fanden sich erhöhte Spiegel von IGF-1. Die höchsten Spiegel zeigten sich bei Patienten mit proliferativer diabetischer Retinopathie. Bei Patienten, bei denen nach Laserbehandlung eine Vitrektomie durchgeführt wurde, fanden sich die intravitrealen Spiegel von VEGF reduziert, nicht jedoch die IGF-1-Spiegel, was auf die Bedeutung von IGF-1 bei den fortgeschrittenen Formen der diabetischen Retinopathie hinweist, insbesondere bei Patienten, bei denen die Laserbehandlung alleine nicht effektiv war.

Der natürlich vorkommende Wachstumshormoninhibitor Somatostatin besitzt antiangiogene Eigenschaften sowohl über die Wachstumshormonachse und IGF-1, als auch über direkte antiproliferative und antiapoptotische Effekte auf Endothelzellen.

Experimentelle Studien

Zahlreiche Laborversuche unterstützen die Hypothese der therapeutischen Wirkung von Octreotid bei diabetischer Retinopathie. Somatostatinund IGF-1-Rezeptoren wurden an retinalen vaskulären Endothelzellen nachgewiesen.

In präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass GH die Proliferation humaner, retinaler Endothelzellen stimulieren kann. Sall et al (2004) fanden bei Kulturen von humanen retinalen Pigmentepithelzellen, dass IGF-1 eine dosisabhängige Zunahme der IGF-1-Rezeptorphos- phorylierung und der VEGF-mRNA-Spiegel bewirkt. Somatostatin und Octreotid hemmten in physiologischen Spiegeln (1 nM) die IGF-1-Rezeptorphosphorylierung und reduzierten die VEGF-Produktion. Diese Ergebnisse legen nahe, dass diese Wirkung durch den SomatostatinRezeptor Typ 2 vermittelt wird.

Die Rolle von GH und IGF-1 wurde auch an transgenen und mit MK678 behandelten Mäusen untersucht. MK678 ist ein lange wirksames Somatostatin-Analogon, das dem Octreotid ähnlich ist. Im Mausmodell zeigte sich eine signifikante Reduktion der Neovaskularisationen. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Interaktion von IGF-1 und dessen Rezeptoren notwendig ist für eine maximale Induktion der retinalen Neovaskularisation durch VEGF. Diese Daten legen ebenfalls nahe, dass IGF-1 eine wichtige Rolle in den fortgeschrittenen Stadien der diabetischen Retinopathie als permissiver und Progressionsfaktor im Hinblick auf die Neoangiogenese spielt.

Es konnte auch gezeigt werden, dass Octreotid die durch IGF-1 oder bFGF stimulierten Endothelzellproliferation bei niedrigen Konzentrationen von 10 nM Octreotid hemmt. In präklinischen Studien fand sich

8.1 · Nicht-proliferative diabetische Retinopathie

auch eine direkte Inhibition der Endothelzellproliferation durch Octreotid, was einen zusätzlichen antiangiogenen Mechanismus evtl. durch direkt über den SST Rezeptor mediierte Inhibition vermuten lässt.

Diese präklinischen Daten weisen auf die Bedeutung von parakrinen und autokrinen Effekten von Octreotid hin. Es hemmt die Endothelzellproliferation, die durch VEGF und IGF-1 stimuliert wird. Daher könnte Octreotid ein pharmakologischer Ansatz zur Therapie der diabetischen Retinopathie sein.

Klinische Anwendung von Octreotid

Octreotid ist derzeit zugelassen für die Behandlung von Tumoren wie

▬das GH produzierende Hypophysenadenom,

▬die Akromegalie,

▬das maligne Carcinom-Syndrom,

▬VIPome,

▬gastropankreatische Tumore und

▬neuroendokrine Tumore.

Es hemmt die Freisetzung von GH aus der Hypophyse und erniedrigt die IGF-1-Plasmaspiegel. Eine Zulassung für die diabetische Retinopathie gibt es nicht.

Therapie der diabetischen Retinopathie mit Octreotid

Die Idee, die diabetische Retinopathie mit SomatostatinAnaloga zu behandeln, ist etwa 25 Jahre alt. Die Medikamente Sandostatin und Sandostatin LAR (Novartis) sind selektiver und zeigen eine stärkere Wirkung als Somatostatin.

In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass So- matostatin-Analoga spezifische und potente Inhibitoren von GH und IGF-1 sind. Es konnte nachgewiesen werden, dass Octreotid erhöhte Serumspiegel von GH und IGF-1 senken kann.

Es gibt kasuistische Berichte über die Wirksamkeit von Sandostatin-off-label-Anwendungen bei zystoider Makulopathie und proliferativer diabetischer Retinopathie. Klinisch kann Octreotid die Neoangiogenese hemmen und es stabilisiert auch die Blut-Netzhaut-Schranke bei Makulaödem. Dies führt zu einer Besserung des Makulaödems und einer Regression von präretinalen Neovaskularisationen. In kleinen Studien zeigte sich eine positive Wirkung bei Patienten mit diabetischer Retinopathie.

Es wurde in einigen Studien die Wirkung von So- matostatin-Analoga bei diabetischer Retinopathie untersucht.

Mallet et al. (1992) berichteten über eine signifikante Regression von retinalen Neovaskularisationen bei Patienten mit schwerer proliferativer diabetischer Retinopathie, die trotz panretinaler Laserbehandlung eine Progre-

dienz zeigten. Die Patienten wurden mit SMS 201-995 (Octreotid) mit subkutaner Infusion für bis zu 20 Monate behandelt.

Böhm et al. (2001) behandelten 9 von 18 Patienten mit persistierender proliferativer diabetischer Retinopathie mit Glaskörperblutung, die trotz einer panretinalen Laserbehandlung auftrat, mit Octreotid. Die Therapie wurde für bis zu 3 Jahre in einer Dosis von 100 μg pro Tag dreimal täglich subkutan injiziert. Neun Patienten dienten als Kontrolle. In der mit Octreotid behandelten Gruppe zeigten sich signifikant weniger Rezidive der Glaskörperblutung und eine geringere Anzahl von Vitrektomien ( Abb. 8.3). In der behandelten Gruppe blieb der Visus stabil, während in der Kontrollgruppe der Visus abnahm. Die Neovaskularisationen zeigten bei 85% der mit Octreotid behandelten Patienten eine Regression und blieben bei den restlichen 15% stabil. Bei der Kontrollgruppe nahmen bei 42% die Neovaskularisationen zu und waren bei 58% unverändert. Octreotid wurde über den Zeitraum von 3 Jahren gut vertragen. Die Insulindosis musste unter der Octreotid-Therapie bei Insulinabhängigen Patienten um bis zu 50% reduziert werden. Kein Patient erlitt eine schwere Hypoglykämie.

Grant et al. (2000) untersuchten den Effekt von Octreotid bei 23 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2. Die Patienten wurden mit der maximal tolerierten Dosis von Octreotid (200-5.000 μg/Tag subkutan) behandelt. Die Patienten wurden 15 Monate lang therapiert oder bis zu dem Zeitpunkt, bis eine beidseitige Laserbehandlung erforderlich war. In der mit Octreotid behandelten Gruppe entwickelten signifikant weniger Patienten eine Hochrisikoform einer proliferativen diabeti-

Abb. 8.3 Das Risiko einer Glaskörperblutung und eines vitreoretinalen Eingriffs ließ sich durch die Behandlung mit Octerotid signifikant reduzieren.

Abb. 8.4 In der mit Ocretotid behandelten Gruppe zeigte sich eine signifikant geringere Zahl von Patienten mit Hochrisikoform der proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR) im Vergleich zur Kontrollgruppe

8schen Retinopathie ( Abb. 8.4). In der Octreotid-Gruppe musste nur eines von 22 Augen mit Laser behandelt werden wegen Hochrisikoform der proliferativen diabetischen Retinopathie im Gegensatz zu 9 von 24 Augen in der Kontrollgruppe. Die Octreotid-Behandlung führte zu einer signifikanten Reduktion der Progredienz der diabetischen Retinopathie.

Hernaez-Ortega et al. (2006) berichteten von einer Besserung des diabetischen Makulaödems unter Therapie mit Sandostatin LAR. Es war vorher ohne Erfolg versucht worden, das beidseitige diabetische Makulaödem mit einer Vitrektomie und mit periokulären Steroiden zu behandeln. Der Patient wurde mit Sandostatin LAR 20 mg einmal monatlich therapiert. Nach einem Jahr Behandlung war das Makulaödem am rechten Auge komplett resorbiert, am linken Auge hatte es sich deutlich gebessert. Der Visus nach Behandlung betrug rechts 20/40 und links 20/100.

Kuijepers et al. (1998) haben einen Patienten ohne

Diabetes mellitus mit Makulaödem beschrieben, der mit Octreotid 100 μg pro Tag subkutan behandelt wurde. Die zystoide Makulopathie verbesserte sich während der Behandlung und rezidivierte nach Unterbrechung der Therapie und besserte sich danach wieder durch erneute Behandlung.

Shaha et al. (2010) haben bei 14 von 21 Patienten mit chronischem, therapierefraktärem, zystoiden Makulaödem nicht diabetischer Genese und Visus von 0,8-0,05 eine Therapie mit monatlichen, intramuskulären Injektionen von 30 mg Octreotid vs. Placebo durchgeführt. Nach 6 Monaten zeigte sich eine signifikante Visusverbesserung um zwei oder mehr Zeilen bei 50% der mit Octreotid behandelten Patienten. Die Netzhautdicke änderte sich nicht signifikant.

Chantelau und Frystyk (2005) berichteten über Patienten, bei denen die Progredienz der diabetischen Reti-

nopathie, die während einer intensivierten metabolischen Kontrolle eintrat, mit Octreotid behandelt wurde. Dadurch kam es zu einer Senkung des gesamten IGF-1-Spie- gels im Serum. Das Makulaödem besserte sich und der Visus stieg an. Die Verbesserung der metabolischen Kontrolle kann bei schlecht eingestellten Typ-1-Diabetikern im Sinne eines Reentry-Phänomens zu einer floriden diabetischen Retinopathie mit einer akuten Verschlechterung und Entwicklung eines Makulaödems führen. Dies kann mit Octreotid behandelt werden und ist verbunden mit einer Senkung der IGF-1-Spiegel.

Octreotid wurde in zwei prospektiven, randomisierten, multizentrischen doppelt maskierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien (802 und 804, Novartis) untersucht. Eingeschlossen wurden Typ-1- und Typ-2-Diabetiker mit mäßiger bis schwerer nicht proliferativer diabetischer Retinopathie und früher proliferativer diabetischer Retinopathie (Stadium 47-61). Die Patienten wurden mit dem langwirksamen Octreotid (Sandostatin LAR, Novartis) behandelt, das einmal monatlich intramuskulär injiziert wurde. Die Studie wurde 1999 begonnen und 2006 beendet mit einer mittleren Behandlungsphase von 4 Jahren und einer maximalen Behandlungszeit von 6 Jahren. Die europäische Studie (802) untersuchte 585 Patienten, die nordamerikanische/brasilianische Studie (804) 313 Patienten. Die Probanden wurden mit 20 (nur 802) oder 30 mg Octreotid (beide Studien) intramuskulär alle 4 Wochen mit Standostatin LAR behandelt. Der primäre Endpunkt war die Progredienz der diabetischen Retinopathie (≥3 ET- DRS-Stufen), der sekundäre Endpunkt die Veränderung des Visus (Verschlechterung um ≥15 ETDRS-Buchstaben) und die Progredienz des Makulaödems. Nur in einer Studie (804) wurde der primäre Endpunkt erreicht mit einer signifikanten Reduktion (p<0,043) der Progredienz der diabetischen Retinopathie, jedoch nicht in der Studie 802. Dies kann unter anderem an einer zu niedrigen Dosierung von Octreotid liegen, da in der Studie 802 die systemischen IGF-1-Spiegel nicht gesenkt wurden. Dieser Therapieansatz wird derzeit nicht weiter verfolgt.

Nebenwirkungen von Octreotid

Sandostatin beeinflusst den Glukosestoffwechsel durch Hemmung von Wachstumshormon, Glukagon und Insulinfreisetzung. Octreotid führt zu einer Reduktion des Blutzuckerspiegels bei Patienten, die mit Insulin behandelt werden. Dies führt zu einer Reduktion der erforderlichen Insulindosis. Daher muss die Insulindosis bei den meisten Patienten um 25 bis 50% reduziert werden. Engmaschige tägliche Kontrolle des Blutzuckers ist unter Octreotid-Therapie unbedingt erforderlich wegen des Risikos von Hypoglykämien.

Hypoglykämien treten unter der Therapie von Sandostatin LAR meistens 10 bis 14 Tage nach der ersten