Tab. 7.1 Grundlegende pharmakodynamische Effekte an vaskulären Zielstrukturen.

7.3Pharmakokinetik in der Behandlung retinaler Gefäßerkrankungen

Wichtige Nachteile der topischen Applikation bleiben die geringe okuläre Bioverfügbarkeit, daher auch die Notwendigkeit einer häufigen Behandlung, die pulsatile Penetration, die systemische Resorption durch Bindehaut und Nasenschleimhaut und die geringen Konzentrationen im hinteren Augensegment, die selbst mit besonderen Formulierungen wie Salben und Gelen und somit für den Preis einer schlechteren Optik nicht wesentlich gesteigert werden können. Die Strömung des Kammerwassers, die amphiphile Hornhaut sowie die lange Diffusionsstrecke erschweren für viele Augentropfen ein Überwinden des Iris-Linsen-Diaphragmas. Einzelne kleine Moleküle aus der pharmazeutischen Entwicklung sind in der Lage, den hinteren Augenpol zu erreichen.

Alternative Routen über den periokulären Raum wie subkonjunktivale, subtenonale, periund retrobulbäre Gabe sehen letztlich die Diffusion aus dem juxtaskleralen Raum in den hinteren Augenabschnitt vor. Bezogen auf die gesamte Oberfläche der Sklera (16-17 cm2) ist eine Penetration vor allem im Äquatorbereich durch die niedrige Skleradicke (0,4 mm) aussichtsreich. Episklerale Exoplants sind meist zur Bindehaut hin verkapselt, um die systemische Resorption zu verringern. Lipophile und kleine Moleküle können das dichte Bindegewebe gut penetrieren. Für Stoffe mit höherem Molekulargewicht nimmt die Permeabilität der Sklera mit dem Alter ab. Allerdings ist auch die starke Aderhautperfusion zu beachten und die Barriere des Pigmentepithels zu überwinden.

Neben der systemischen Verabreichung bleibt somit die intraokulare Gabe unmittelbar in den Glaskörperraum ein probates Mittel, um die statischen (korneoskleral) und dynamischen (konjunktival) Barrieren zu um-

gehen. Hohe Wirkstoffdosen und systemische Exposition können so vermieden werden.

7.3.1 Glaskörperraum als »Reservoir«

Der Glaskörper macht mit 3,8-5 ml mehr als ⅔ des Augenvolumens aus. Abgesehen vom hohen Wassergehalt (98%) stellt Hyaluronsäure den wichtigsten Bestandteil dar, indem diese eine mehrfach höhere Viskosität gegenüber physiologischer Kochsalzlösung bewirkt. Entsprechend ist die Diffusionsgeschwindigkeit intravitreal eingebrachter Wirkstoffe gegenüber einer wässrigen Lösung verringert. Die Viskosität des Glaskörpers zeigt allerdings deutliche örtliche Unterschiede. Der zentrale Glaskörper weist in der mittleren Ebene den Cloquetschen Kanal auf, der als embryologisches Relikt (Regression der Arteria hyaloidea) einen Bereich geringerer Viskosität darstellt. Daher ist die Verteilung injizierter Substanzen von der genauen Lokalisation und Injektionsrichtung abhängig. Normalerweise zeigt der Glaskörper vorne an der sogenannten Basis, die als 3-4 mm breites Band jeweils zur Hälfte der peripheren Netzhaut und der Pars plana anhaftet, die stärkste Adhärenz mit der Augenwand.

7.3.2Elimination und Verteilung intravitrealer Medikamente

Die Elimination und Verteilung der Wirkstoffe hängt wesentlich von deren chemischen Eigenschaften und der Verfügbarkeit aktiver Transportmechanismen ab. Lipophile Substanzen wie Fluorescein oder Dexamethason verlassen den Glaskörperraum überwiegend durch Netzhaut und Aderhaut ( Abb. 7.1). Für die transretinale Absorption zeigt sich auf Grund der großen Diffusionsfläche meist eine kurze Halbwertszeit. Hingegen werden hydrophile Stoffe durch die Hinterbzw. Vorderkammer drainiert. Je weiter nach hinten der Wirkstoff in den Glaskörperraum eingegeben wird, umso langsamer ist die Konvektion zum Trabekelwerk. Die Konzentrationen können insbesondere in pseudound aphaken Augen schnell absinken. Eine Störung der Blut-Netzhaut-Schranke beschleunigt in der Regel den Abtransport der Medikamente.

7.3.3 Blut-Netzhaut-Schranke

Die Barriere zwischen Blut und okulärem Gewebe wird vor allem durch das Endothel der retinalen Gefäße (innere Blut-Netzhaut-Schranke) und das Pigmentepithel (äußere Blut-Netzhaut-Schranke) gebildet und soll die Homöostase des neurosensorischen Gewebes sichern.

b

Abb. 7.1 a Hydrophobe Wirkstoffen verlassen den Glaskörperraum vorwiegend durch die Netzhaut. b Für wasserlösliche Medikamente ist die Drainage durch die Vorderkammer meist von größerer Bedeutung als der Abtransport über retinale und choridale Gefäße

Ultrastrukturell erinnern vor allem die retinalen Gefäße an die Blut-Hirn-Schranke ( Abb. 7.2). Tight junctions und multiple interzelluläre Membranproteine formieren den junktionalen Komplex, der in der physiologischen Situation einen Stofftransport an der Endothelzelle vorbei verhindert und eine strenge Abgrenzung zwischen basaler und luminaler Seite bewirkt. Unterhalb des Pigmentepithels ergibt sich noch eine besondere Situation durch das gefensterte Endothel der Choriocapillaris.

Nach wie vor liegen für viele Substanzen lediglich pharmazeutische Spiegelbestimmungen aus dem Glaskör-

7.3.4 Moderne Drug-Delivery-Systeme

Häufige und multiple Injektionen haben nicht nur wegen spitzer Nadeln und möglicher Schmerzen eine schlechte Akzeptanz bei den Patienten. Relevante Komplikationen lassen eine strenge Indikationsstellung fordern und haben das Bemühen um eine längere Wirkungsdauer verstärkt. Die einfache Verdopplung der Dosis kann die Wirkung eines Medikaments im besten Fall um eine Halbwertszeit verlängern. Neben Verbesserungen der Bioverfügbarkeit (Viskosität, Liposomen, Prodrugs, Iontophorese) werden eine verzögerte Freisetzung und protrahierte Wirkung angestrebt.

Materialien mit einer vollständigen Biodegradation umgehen die Notwendigkeit einer späteren Entfernung oder eines permanenten Verbleibens der Implantate, zeigen aber nicht selten einen letzten unkontrollierten Anstieg (»Burst«) im Freisetzungsprofil. Polymilchsäuren (Polylactide, PLA) und Copolymere mit Glykolsäure

(PLGA) werden in die Einzelbestandteile zersetzt und letztlich im Krebszyklus zu CO2 und Wasser abgebaut. Dadurch wird der Wirkstoff innerhalb der gesamten Matrix mittels Diffusion freigesetzt, meist aber mit einer ungleichmäßigen linearen Kinetik. Statt einer festeren Konsistenz erlaubt die Verwendung von Polyorthoesthern (POE) den Einschluss in eine visköse Matrix, die das Medikament nur an den äußeren Flächen kapazitätslimitiert freisetzt. Ozurdex (Allergan) ist beispielsweise ein zugelassenes Implantat aus PLGA, das über eine längere Zeit abfallende Konzentrationen von Dexamethason freisetzt.

Alternative Darreichungsformen wie Mikrosphären (Durchmesser: 1–1.000 mm) oder Nanosphären (1–1.000 nm) können mit Wirkstoff beladen werden. Weil Mikrosphären in den unteren Glaskörperraum absinken, verursachen sie nur eine temporäre opitsche Transparenzminderung. Der Einschluss in biologisch abbaubare Implantate kann Aminound Nukleinsäuren auch vor endogenen Enzymen schützen und so die Stabilität und Wirkungsdauer verbessern. Allerdings bleiben der Erhalt und die Integrität empfindlicher Konformationen innerhalb der Trägersubstanz nicht zwingender Weise erhalten.

Nicht degradierbare Reservoire weisen meist eine zentrale Kammer auf, die von einer permeablen Membran (z.B. aus Polyvinylalkohol) abgetrennt ist. Die Gestaltung der umgebenden semipermeablen Membran (Polymere, Silikon) ermöglicht eine kontinuierliche Freisetzung einer definierten Menge (dosisunabhängige Eliminationskinetik). Beispiele sind Vitrasert (Ganciclovir) und Retisert (Fluocinolon, beide Bausch & Lomb), die mittels Naht fixiert werden. Daneben gibt es Reservoire, die injiziert werden (Iluvien, 3,5×0,37 mm, Alimera Sciences) oder

als kleine Schraube in die Sklera gedreht werden (iIVation, SurModics). Es gibt auch Entwicklungen, die Öffnung des Reservoirs durch einen Mikrochip oder Laser zu kontrollieren.

Perspektivisch gesehen ist die Produktion oder die Hemmung von Proteinen durch nicht-viralen Gentransfer denkbar. Zwei Virusfamilien haben sich aber auch als mögliche Instrumente für den Einbau entsprechender DNA-Fragmente erwiesen: Mit adenoassoziierten Viren (AAV) und Adenoviren lässt sich eine effiziente Transkription in Photorezeptoren und RPE-Zellen erreichen. Über Vektoren mit Adenoviren kann wegen der höheren Immunogenität nur eine kürzere Expression erreicht werden, sie sind aber für größere Genfragmente besser geeignet. AAV-Systeme haben dagegen in verschiedenen Modellen eine stabile Genexpression über lange Zeiträume gezeigt und bieten den Vorteil, dass keine subretinale Injektion, sondern eine intravitreale Applikation ausreichend ist. Transfizierte Zellen (ARPE-19) können auch in kleine Kammern implantiert werden (Encapsulated Cell Technology, Neurotech), die dann Wachstumsfaktoren und Antikörper (CNTF, rHub) durch eine Membran sezernieren.

7.4Intravitreale operative Medikamentenapplikation (IVOM)

Die Eingabe von Medikamenten in den Glaskörperraum stellt aus medizinjuristischer Sicht eindeutig einen operativen Eingriff dar. Von daher ist über die allgemeine Behandlungsinformation hinaus ein informiertes Einverständnis nach einer individuellen Eingriffsaufklärung

Zusätzlich zur allgemeinen Sorgfaltspflicht und Sicherung der Prozessqualität sind die Empfehlungen der wissenschaftlichen Fachgesellschaft zu beachten. Die Hygienestandards an den Eingriffsraum sind in den gesetzlich vereinbarten Qualitätssicherungsmaßnahmen der ambulanten Chirurgie (Abschnitt C, §5 und §6.4) definiert. Es liegt in der Verantwortung des Apothekers

7bzw. Herstellers, den Patienten über evtl. notwendige Kühlanforderungen des Wirkstoffs beim Transport hin-

zuweisen.

Vorbereitung

Nach der ersten Kontaktaufnahme mit Überprüfung der Patientenidentität und Behandlungsseite sollte durch eine Untersuchung des vorderen Augenabschnitts Infektionen ausgeschlossen und Risikofaktoren abgeklärt werden. Wenn eine erhebliche Erregerlast – selbst mit kommensalischen Baktereien – vorliegt, erscheint eine Vorbereitung mittels lokaler Antibiotika für einige Tage sinnvoll.

Eine ausreichende Mydriasis ist für die perioperative Beurteilung des Augenhintergrunds erforderlich. In der Regel ist eine topische Anästhesie mit Tropfen ausreichend, die Verwendung von Einzelophtiolen erscheint sinnvoll. Alternative Verfahren (Infiltrationsanästhesie, Sedierung) kommen vor allem für unruhige oder ängstliche Patienten in Frage. Weil Angst und Erregung – insbesondere vor der ersten Behandlung – den Blutdruck multimorbider Patienten erhöhen können, ist eine beruhigende Kommunikation und die Überwachung der Kreislaufparameter zu empfehlen. Allergien bzw. Unverträglichkeiten auf Jod oder Medikamente sind routinemäßig abzufragen.

Antisepsis und Injektion

Zur Prophylaxe der relevantesten Komplikation (Endophthalmitis) ist eine strenge Beachtung der hygienischen Anforderungen geboten. Wissenschaftliche Studien belegen den Nutzen der präoperativen Desinfektion mit Po- vidon-Jod, das nicht nur die bakterielle Flora deutlich reduzieren, sondern auch die Infektionsrate in prospektiven Untersuchungen signifikant senken konnte ( Abb. 7.3). Für das Ausspülen der betäubten Bindehaut wird eine 5%ige Lösung verwendet, für die äußere Lidhaut eine Konzentration von 10%. Literaturberichte deuten darauf hin, dass das Ausspülen des Bindehautsacks dem alleini-

a

b

Abb. 7.3 a Für das sorgfältige Ausspülen der bulbären und fornikalen Bindehaut mit Povidon-Jod und das periokuläre Abstreichen ist auch eine ausreichende Einwirkzeit zu beachten (90 s). b Durch Abdecken und Verwendung einer Klebefolie können die Zilien aus dem Operationsgebiet gehalten werden

gen Eintropfen der Lösung überlegen ist. Eine Alternative bei bekannten Jododer Kontrastmittelallergien sowie hyperthyreoter Struma sind bakterizide Desinfektionsmittel wie z.B. Octenidin.

Nach der Entlüftung der Spritze sollte die Lokalisation in der unteren Zirkumferenz mit dem Wissen um die Anatomie der Pars plana gewählt werden ( Abb. 7.4). Der Aufblick des Patienten verhindert, dass sich der Bulbus bei Abwehrbewegungen (Bellsches Phänomen) gegenläufig bewegt. Eventuelle Netzhautdefekte zeigen in der unteren Hälfte eine höhere spontane Verschlussrate. Außerdem ist bei tieferliegenden Augen der inferiore Zugang besser zugänglich. Nach multiplen Injektionen oder für den Fall einer Skleromalazie kann auf lokale Verdünnungen Rücksicht genommen werden.

Vergleichende Studien haben gezeigt, dass subjektives Missempfinden und Schmerzen mit dem Durchmesser der Injektionsnadel abnehmen. Von daher empfiehlt sich