4.4 · Verteprofin bei retinalen Erkrankungen

4.4Verteprofin bei retinalen Erkrankungen

Im Folgenden wird auf die Wirksamkeit der PDT bei Vorliegen von retinalen kapillären Hämangiomen, vasoproliferativen Tumoren und parafovealen Teleangiektasien eingegangen, wobei hier einschränkend die begrenzte Fallzahl sowie die geringe Zahl der Fallserien und Publikationen aufgrund der niedrigen Inzidenz der Erkrankungen zu berücksichtigen ist.

4.4.1 Retinales kapilläres Hämangiom

Charakteristische klinische Befunde

Retinale kapilläre Hämangiome (RCH) können sowohl solitär als auch als häufigste Erstmanifestation im Rahmen eines von Hippel-Lindau-Syndroms (VHL) auftreten, wobei sie im Rahmen des VHL in bis zu 46% der Fälle zu finden sind. Die Mehrzahl der RCH ist in der temporalen Peripherie der Retina als rötliche, angiomatöse Veränderung ( Abb. 4.7) mit dilatierten, geschlängelten zuund abführenden Gefäßen zu erkennen, wobei ein Teil der VHL-Gen-Träger auch juxtapapilläre Läsionen aufweisen können. Intraretinale und subretinale Exsudationen, die zunächst umschrieben sind, können bei verzögerter Diagnose und ohne zielgerichtete Therapie zu einer exsudativen Netzhautablösung unter Einbeziehung des hinteren Pols führen und einen irreversiblen Verlust der Sehschärfe bewirken. Epiretinale Membranen, traktive Netzhautablösungen, retinale und vitreale Hämorrhagien wurden als Folge von nicht behandelten retinalen Hämangiomen beobachtet. Die typischen, zur Diagnose führenden Versorgungsgefäße können zuweilen bei sehr kleinen RCH sowie an

der Papille lokalisierten Tumoren erschwert zu erkennen sein. In diesen Fällen hilft die Fluoreszein-Angiografie, die die typische schnelle Füllung eines »Feeder-Vessel« in der Frühphase und ein Staining mit einer Leckage in der Spätphase im Bereich des RCH darstellen lässt ( Abb. 4.8).

Therapie retinaler kapillärer Hämangiome

In Abhängigkeit von der Größe und Lokalisation des RCH sowie sekundären Veränderungen stehen zahlreiche Behandlungsoptionen zur Verfügung. Sie umfassen zum einen

▬die Laserkoagulation von kleinen RCH bis zu einem Durchmesser von 1,5 mm,

▬die Kryobehandlung von kleinen, anterior gelegenen RCH sowie

▬die lokale (Applikator) und perkutane Strahlentherapie, aber auch

▬ein chirurgisches Vorgehen.

Juxtapapilläre RCH stellen in der Regel eine therapeutische Herausforderung dar, zumal ein hohes Risiko irreversibler Beeinträchtigungen des Sehnervs, der Nervenfaserschicht und der retinalen Gefäße entweder durch die Erkrankung selbst oder die Therapie besteht.

Eine Behandlung juxtapapillärer Läsionen ist somit nur

zu empfehlen, wenn zentrale visuelle Funktionen und das Gesichtsfeld nachweislich bedroht sind und eine sorgfältige Abwägung des Risikos eines potentiellen Verlusts der Sehfunktion durch die Erkrankung auf der einen Seite bzw. durch die potentiellen Folgen der Therapie auf der anderen Seite im Einvernehmen mit dem Patienten vorgenommen wurde.

PDT-Wirkung auf RCH

Die Behandlung der RCH mit der PDT ist in kleinen Fallserien publiziert worden. Demnach dürfte die PDT insbesondere für peripher lokalisierte RCH in Frage kommen. Die meisten Autoren empfehlen eine Lichtdosis von 100 J/cm2.

zJuxtapapilläre retinale Angiome

In einer prospektiven Fallserie von Schmidt-Erfurth et al. (2002) wurden 5 Patienten mit symptomatischen juxtapapillären retinalen Angiomen mittels PDT behandelt, wobei die Standarddosis von 6 mg/m2 Körperoberfläche Verteporfin und eine Lichtdosis von 100 J/cm2 appliziert wurden. Zwölf Monate nach Durchführung der ersten PDT-Behandlung war die subretinale Exsudation am hinteren Pol resorbiert und das RCA bei allen 5 Patienten regressiv. Die Sehschärfe war am Ende des Beobachtungszeitraumes von 0,22 (0,5-0,025) auf 0,1 (0,32-0,012) gesunken. Drei Patienten zeigten einen Visusabfall von 1, 3 bzw. 10 Zeilen, je ein Patient konnte den Visus von 0,05 halten bzw. von 0,063 auf 0,1 verbessern. Morphologisch wurden bei 3 von 5 Patienten eine Okklusion der retinalen Gefäße und eine Ischämie der Papille beobachtet, sodass die positiven Effekte der PDT auf die subretinale Exsudation und die Größe des RCA von negativen Einflüssen auf die visuelle Funktion begleitet waren.

zPeriphere retinale kapilläre Hämangiome

Der Effekt der PDT auf periphere RCH im Verlauf nach der Behandlung wird in den Abbildungen Abb. 4.8 bisAbb. 4.12 demonstriert. Aufgrund der eingetretenen Schrankenstörung nach Destruktion des Endothels und der Gefäße infolge der PDT kann die subretinale Exsudation akut erheblich zunehmen ( Abb. 4.9). In der

Regel zeigt sich eine Woche nach PDT ein Verschluss des RCH ( Abb. 4.10) dokumentiert durch eine zunehmende Resorption der subretinalen Exsudation mit einem allmählichen Anstieg der Sehschärfe. Nach drei Monaten kann eine partielle Rekanalisierung des RCH erfolgen und damit eine wiederholte PDT erforderlich werden. Ein Verschluss des RCH ohne signifikante Begleitexsudation wurde drei Monate nach der letzten PDT gesehen.Abb. 4.11 zeigt eine mäßige Exsudation 6 Monate nach der ersten PDT, wobei die Größe des Angioms im Vergleich zum Ausgangsbefund deutlich abgenommen hat. Der Effekt der zweiten PDT wird in Abb. 4.12 dargestellt und zeigt ein hypofluoreszentes Areal um den Tumor als Folge der PDT sowie eine geringe Begleitexsudation im Fluoreszein Angiogramm.

Wie von zahlreichen Autoren in kleinen Fallserien gezeigt, können RCH mithilfe der PDT effektiv behandelt werden.

Die PDT kann als eine sinnvolle Behandlungsalterna-

tive für RCH betrachtet werden, die einer alleiniger Laserkoagulation nicht mehr zugänglich sind, insbesondere bei Vorliegen einer Exsudation und anterioren Lokalisation.

4.4.2 Vasoproliferative Tumore

Charakteristische klinische Befunde

Dieser benigne, meist solitär auftretende, stark vaskularisierte, lachsfarbene unscharf begrenzte retinale Tumor ist in der Mehrzahl der Fälle in der temporal unteren Fundus

Peripherie anterior des Äquators lokalisiert. Begleitend entwickelt sich eine subretinale Exsudation mit Veränderungen des retinalen Pigmentepithels. In der Regel sind das zuführende, arterielle Gefäß und die drainierende Vene im Vergleich zum RCA nur geringfügig dilatiert, fluoreszeinangiografisch können jedoch ähnliche Befunde beobachtet werden. Symptomatisch werden die peripheren Tumore durch tumorferne Veränderungen wie

4eine exsudative Makulopathie, Blutungen und epiretinale Gliosen mit Visusminderung. Vasoproliferative Tumore können idiopathisch oder als sekundäre Veränderungen, typischerweise bei Retinitis pigmentosa, Uveitis, Morbus Coats, okulärer Toxocariasis, Sichelzell-Retinopathie oder länger bestehender Netzhautablösung auftreten. Bei Progressionstendenz im Sinne einer zunehmenden Exsudation, Symptomatik oder Funktionseinbußen sollten vaskuläre Tumore behandelt werden.

Therapie vasoproliferativer Tumore

Die Auswahl des Therapieverfahrens bei vasoproliferativen Tumoren richtet sich nach der Ausdehnung, Lokalisation und begleitenden Fundus Veränderungen. Einheitliche Behandlungsempfehlungen existieren nicht, die publizierten Strategien reichen von der Laserund Kryokoagulation bis zur Strahlentherapie mittels Rutheniumapplikator oder Vitrektomie infolge der Komplikationen. In kleineren Fallserien wurde eine sehr gute Wirksamkeit der PDT bei vasoproliferativen Tumoren meist schon nach einmaliger Anwendung erzielt. Als effektive Behandlungsparameter wurde die Verwendung einer Lichtdosis von 50 J/cm2, seltener 100 J/cm² und der übliche Zeitabstand von 15 min zwischen Infusionsbeginn und Aktivierung des Verteporfin mit der Standarddosis von 6 mg/m2 Körperoberfläche verwendet.

PDT-Wirkung auf vasoproliferative Tumore

Die beobachteten Effekte entsprechen im Wesentlichen jenen nach PDT eines retinalen kapillären Angioms in Form einer Okklusion der Tumorgefäße des vasoproliferativen Tumors mit einer allmählichen Resorption der subretinalen Flüssigkeit, einer Abnahme der Tumorhöhe, gefolgt von einer Visusverbesserung. Diese dauerhafte Tumorregression wurde nach einbis zweimaliger PDTBehandlung bei einer Nachbeobachtungszeit von 7 bis 12 Monaten festgestellt.

4.4.3 Parafoveale Teleangiektasien

Charakteristische klinische Befunde

Parafoveale retinale Teleangiektasien sind klinisch durch dilatierte parafoveale Kapillaren charakterisiert, welche zu einer Exsudation und einem Makulaödem führen

können. Rechtwinklig veränderte Venolen, Kapillarokklusionen, eine Atrophie und Hyperplasie des retinalen Pigmentepithels (RPE), kristalline Ablagerungen und Lipidexsudationen sowie choroidale Neovaskularisationsmembranen (CNV) wurden bei parafovealen Teleangiektasien als charakteristisch beschrieben. Yanuzzi differenziert aneurysmatische und teleangiektatische parafoveale Teleangiektasien, wobei letztere im Verlauf mit einer neovaskulären Form (retionoretinale oder retinochoroidale Anastomose, choroidale Neovaskularisationsmembran) kombiniert sein können. Parafoveale Teleangiektasien sind in Abhängigkeit der jeweiligen Stadien als unilateral, bilateral, fokal oder diffus beschrieben worden. Fluoreszein angiografisch zeigen sich irreguläre parafoveoläre Kapillaren, die mit einer Leckage sowie Defekten des RPE kombiniert sein können. Die initial sehr positiven Effekte von VEGF-Inhibitoren bei der Behandlung von parafovealen Teleangiektasien wurden im Verlauf der Beobachtungsphasen von Rezidiven und Rebound-Phänomenen überlagert, die proportional zum Beobachtungszeitraum sowie zur Anzahl der Injektionen zunahmen. Kovach und Rosenfeld (2009) konnten keine signifikanten Effekte in einer Fallserie von neun Patienten beobachten, sodass sie von einer Behandlung mit VEGF-Inhibitoren ohne gleichzeitiges Vorliegen einer CNV abrieten. Als Ursache für die allenfalls vorübergehenden Effekte dürften Ergebnisse von Studien mithilfe der optischen Kohärenztomografie sein, die über degenerative Befunde im Bereich der Photorezeptoren in Form von verkürzten Außensegmenten und einer verdünnten äußeren Körnerschicht sowie einen Bruch zwischen Photorezptorinnenund -außen- segmenten berichteten. Der erhobene Visus korrelierte jeweils mit dem Ausmaß der degenerativen Befunde im Bereich der Photorezeptoren. Zudem wies die Dicke der äußeren Körnerschicht keine eindeutige Korrelation mit den zystischen Läsionen der Netzhaut auf. Auch ein Verlust und eine Dysfunktion der Müller Zellen wurden als charakteristische pathophysiologische Ursachen identifiziert. Diese Befunde sprechen gegen eine primär vaskuläre Genese der parafovealen Teleangiektasien. Sie lassen daher therapeutische Konzepte mit primär vaskulärem Ansatz zumindest zur Behandlung dieser primären Veränderungen als fraglich wirksam erscheinen.

Therapie parafovealer Teleangiektasien

Sofern keine CNV vorliegt, die mit VEGF-Inhibitoren behandelt werden kann, sind die therapeutischen Konzepte sehr begrenzt. Eine Laserphotokoagulation wurde anfänglich im Fall einer Visusminderung infolge eines Makulaödems und einer Exsudation vor allem bei Typ-1- Teleangiektasien empfohlen, wobei hier im weiteren Verlauf variable Ergebnisse beobachtet wurden, die vor dem Hintergrund der oben erwähnten Befunde der optischen

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Kohärenztomografie im Nachhinein sehr gut nachzuvollziehen sind. Querques und Noci (2008) empfahlen die Injektion von VEGF-Inhibitoren nur im Falle einer normalen zentralen Netzhautdicke, die aufgrund der strukturellen Veränderungen bei parafovealen Teleangiektasien wiederum einer relativen Verdickung im Rahmen eines Makulaödems entsprechen würde. Hingegen konnten Kovach und Rosenfeld (2009) nicht einmal kurzfristige Effekte von VEGF Inhibitoren auf derartige Veränderungen bei parafovealen Teleangiektasien beobachten, sofern diese nicht mit einer CNV assoziiert waren.

PDT-Wirkung auf parafoveoläre

Teleangiektasien

Einige wenige Fallserien untersuchten die Behandlung von juxtafoveolären Teleangiektasien mit einer PDT. Hierbei konnte keine signifikante Wirkung auf die Sehschärfe und die Ausprägung des Makulaödems nach PDT beobachtet werden. Bei gleichzeitig vorhandener CNV wurden bei einigen Fallserien teilweise positive Effekte auf die Therapie der CNV, nicht jedoch auf die juxtafoveolaren Teleangiektasien beobachtet: Nach einem Beobachtungszeitraum von 21 Monaten zeigten sich bei zwei Augen eine Stabilisierung der Sehschärfe (Abfall und Anstieg von weniger als einer Zeile), ein Visusanstieg bei drei Augen (mindestens 1 Zeile) und eine Visusminderung bei zwei Augen (mindestens 1 Zeile) bei gleichzeitiger Resorption der Flüssigkeit bei allen 7 Augen. Als negativer Effekt wurde eine Atrophie des RPE im Bereich des beleuchteten Dioden-Laserareals nach intravenöser Gabe des Verteporfins beobachtet. Insofern kommt der PDT derzeit in Anbetracht der Befunde der Photorezeptoren (OCT) sowie der insgesamt besseren Wirksamkeit von VEGF-Inhibitoren bei neovaskulären Erkrankungen keine Bedeutung zu.

Fazit für die Praxis

▬Die Photodynamische Therapie mit Verteporfin hat als erstes relativ selektives Verfahren die Prognose zahlreicher Erkrankungen der Makula mit Beteiligung der Choroidea, der Choriokapillaris und der Retina verbessert, insbesondere bei subfoveolarer Lage der Läsion. Diese Effekte sind zwischenzeitlich von VEGF-Inhibitoren mit deutlich besseren morphologischen und funktionellen Ergebnissen bei exsudativen und choroidalen neovaskulären Läsionen überholt worden. Dies gilt insbesondere für die Behandlung von CNV.

▬Wenn auch die PDT derzeit bei der AMD durch VEGF-Inhi- bitoren verdrängt worden ist und ihren Stellenwert verloren hat, kann sie durchaus noch in speziellen Situationen bei CNV außerhalb der AMD als sinnvolle Option gelten und ist in der Behandlung des choroidalen Hämangiom weiterhin die Therapie der ersten Wahl. Während die PDT bei retinalen kapillären Hämangiomen, bei denen eine

Laserbehandlung nicht mehr möglich ist und ein Applikator überproportional viel gesundes Gewebe beeinträchtigen würde, sowie vasoproliferativen Tumoren eine sinnvolle Indikation darstellt, hat sich die Behandlung bei parafovealen Teleangiektasien nicht bewährt.

▬Die PDT ist ein nicht-thermisches, photochemisches, medikamentöses, zweistufiges Verfahren mit einer relativen Selektivität gegenüber dem vaskularisierten, pathologischen Gewebe als Zielstruktur, bevorzugt in der Aderhaut, unter relativer Schonung der retinalen Strukturen. PDT erfordert:

–Einen photoaktivierbaren Photosensibilisator, der vorzugsweise in dem Zielgewebe akkumuliert,

–Sauerstoff,

–Licht spezifischer Wellenlänge, welches das Absorptionsmaximum des Photosensibilisators besitzt und diesen aktiviert.

▬Während die Photokoagulation im Falle eines überschwelligen Stimulus mit hoher Intensität und kurzer Applikationszeit unmittelbar einen sichtbaren thermischen Effekt in Form einer nicht selektiven Koagulationsnekrose verursacht, benötigt die PDT gegensätzliche Parameter in Form einer längeren Lichtexpositionszeit, einer kleineren Anzahl von Beleuchtungen, im Idealfall eine, mit einem größeren Zielstrahl und geringerer Lichtintensität. Die dadurch entstehende Photothrombose ist zunächst sowohl während als auch unmittelbar nach der Behandlung ophthalmoskopisch nicht sichtbar.

▬Nach der Akkumulation des Photosensibilisators im Zielgewebe führt die Exposition von Licht spezifischer Wellenlänge zu einer Aktivierung und Transformierung des Sensibilisators in einen angeregten, sogenannten TripletZustand, der entweder in Form einer Typ-I-Reaktion mit dem Gewebe oder in Form einer Typ-II-Reaktion mit Sauerstoff reagieren kann. Letztere führt zu sehr reaktiven singulären Sauerstoff und dürfte beim Wirkmechanismus der PDT die größere Rolle spielen.

▬Die PDT kann zelluläre, vaskuläre und immunmodulatorische Effekte auslösen, die in einer Destruktion und Deformierung der Zellorganellen, Peroxidation von Lipidmembranen, einer erhöhten Membranpermeabilität, Endothelschäden, Thrombosen, Gefäßokklusionen, Aktivieren verschiedener Interleukine und Lymphozyten sowie immunsuppressiven Effekten bestehen.

▬Verteporfin (Benzoporphyrinderivat Monoacid A) ist in zahlreichen tierexperimentellen und klinischen Multizenterstudien untersucht worden und der derzeit einzige zugelassene Photosensibilisator für die klinische Anwendung und die Therapie okulärer Erkrankungen.

–Die liposomale Aufbereitung als Medikament erleichtert die Bindung an Plasmalipoproteine und LDLRezeptoren im Zielgewebe und verstärkt so die phototoxischen Effekte.