Die photodynamische Therapie (PDT) mit Verteporfin hat aufgrund der deutlich besseren Ergebnisse und Wirksamkeit von VEGF-Inhibitoren ihren Stellenwert in der Behandlung subfovealer choroidaler Neovaskularisationen (CNV) infolge einer altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) verloren. Dennoch verbesserte die PDT zum Zeitpunkt ihrer Einführung als erstes Therapiekonzept die funktionellen Ergebnisse in der Behandlung der subfovealen CNV im Rahmen zahl-

4reicher Grunderkrankungen. Hatte sie sich ursprünglich in der Therapie der AMD und pathologischen Myopie bewährt, konnte in zahlreichen Fallserien und prospektiven Studien eine zum Teil noch bessere Wirksamkeit auf CNV außerhalb der AMD nachgewiesen werden, wie z. B. infolge eines okulären Histoplasmose-Syndroms, einer Choroiditis, »angioid streaks«, eines Morbus Stargardt, symptomatischen choroidalen Hämangioms und anderer Ursachen. Daher kann die PDT in speziellen Situationen noch bei CNV außerhalb der AMD, z.B. bei sehr jungen Patienten, als sinnvolle Option erwogen werden. Hingegen gilt die PDT auch weiterhin als Therapie der ersten Wahl in der Behandlung des choroidalen Hämangioms. Sie wird auch bei anderen vaskulären Läsionen der Netzhaut wie vaskulären Tumoren angewandt. Die Wirksamkeit der PDT auf retinale Läsionen sollte jedoch vor dem Hintergrund der niedrigen Inzidenz der zu behandelnden Erkrankungen sowie der geringen Fallzahl und begrenzten Fallserien beurteilt werden.

Dieses Kapitel fasst die Grundlagen und Mechanismen der PDT sowie die Charakteristika des Photosensibilisators Verteporfin zusammen und stellt Daten von verfügbaren Studien dar, insbesondere hinsichtlich der Durchführung und Ergebnisse der Therapie bei retinalen Erkrankungen.

4.1Photodynamische Therapie

Die PDT ist ein nicht-thermisches, photochemisches, zweistufiges Behandlungsverfahren mit einer relativ selektiven Wirksamkeit gegenüber vaskularisierten Zielstrukturen. Sie erfordert

▬die Gabe einer nicht toxischen, photoaktivierbaren Substanz,

▬den Photosensibilisator,

▬die Akkumulation des Sensibilisators im Zielgewebe,

▬Sauerstoff und

▬die Aktivierung des Farbstoffs durch (nichtthermisches) Licht spezifischer Wellenlänge, welches dem Absorptionsmaximum des Photosensibilisators entspricht.

In der Folge wird eine Sequenz photochemischer und -biologischer Prozesse aktiviert. Die relative Selektivität beruht auf der vorzugsweisen Anreicherung des Photosensibilisators in den (pathologischen) Gefäßen des

Zielgewebes sowie der Beleuchtung des zu behandelnden Areals mit einer dem Absorptionsmaximum des Photosensibilisators entsprechenden Wellenlänge.

4.1.1Wirkung von Licht auf biologisches Gewebe

Die therapeutische Wirkung von hochenergetischem Licht auf Gewebe in der Ophthalmologie kann auf photomechanischem, photothermischem und photochemischem Weg erfolgen. Die Photodisruption konzentriert Licht sehr hoher Energie für extrem kurze Dauer auf eine sehr kleine Fläche. Dies erzeugt durch Ionisierung der Gewebemoleküle Schockwellen, die mechanisch zu Mikrorupturen führen. Durch Disruption können mit kurz gepulsten (Nanosekunden) Lasern (ND:YAG Laser) intraokulare Gewebe durchtrennt werden.

Typische Indikationen sind die Iridotomie und Kapsulotomie. Bei der Photokoagulation wird die eingestrahlte Lichtenergie in den Zielstrukturen (Melanin im retinalen Pigmentepithel und in der Aderhaut, das Hämoglobin) absorbiert und in Wärme umgewandelt. Bei ausreichender Temperatur entsteht durch den thermischen Effekt eine irreversible Eiweißdenaturierung mit Zellschäden in Form einer nicht selektiven Koagulationsnekrose, die dem Temperaturfeld entsprechend umgebende Strukturen mit einbezieht. Thermische Effekte werden z. B. bei der Photokoagulation extrafovealer CNV genutzt, um eine Obliteration der Neovaskularisationen zu erreichen. Der restriktive Einsatz in der Behandlung subfovealer Läsionen ist verständlich und erforderte die Suche nach Verfahren, welche die zentralen retinalen Funktionen weniger beeinträchtigen ( Abb. 4.1a). Im Gegensatz dazu handelt es sich bei der PDT um ein photochemisches, medikamentöses Verfahren, welches die Anwesenheit von Sauerstoff im Gewebe erfordert: Zunächst reichert sich die intravenös applizierte, lichtaktivierbare Substanz, der Photosensibilisator, im Zielgewebe an. Anschließend erfolgt durch die nicht-thermische Beleuchtung mit einer Wellenlänge, die dem Absorptionsmaximum des Photosensibilisators entspricht, dessen Aktivierung. Dies sind die beiden Voraussetzungen für die umschriebenen, photoinduzierten oxidativen Reaktionen in dem bestrahlten Areal, den Zielstrukturen. ( Abb. 4.2).

4.1.2Unterschiede der PDT zur Laserkoagulation

Die Laserkoagulation erfordert als thermisches Verfahren eine relativ höhere Intensität (mW/cm2) bei einer kurzen Expositionszeit (ms) und relativ kleinen Spotgröße (μm)

II. Beleuchtung

Wirkung nur im Zielgewebe

Abb. 4.2 Die Photodynamische Therapie erfordert als zweistufiges Verfahren sowohl die intravenöse Verabreichung des Photosensibilisators (Ia), die Verteilung und Akkumulation des Photosensibilisators im zu behandelnden Gewebe (Ib) als auch als auch die Beleuchtung des Zielgewebes mittels Licht spezifischer Wellenlänge (II) zur Aktivierung des Photosensibilisators

sowie eine größere Anzahl Expositionen, die sofort sichtbar werden, wenn sie überschwellig appliziert werden. Im Gegensatz dazu zeichnet sich die PDT durch eine niedrigere Intensität bei langer Expositionszeit (Sekunden bis Minuten) und großflächigen Spot (mm) aus. In der Regel ist nur eine Exposition notwendig. Da die photochemischen Reaktionen keine Lichtdosen mit thermischen oder mechanischen Effekte gestatten, ist unmittelbar nach der PDT im Gegensatz zur Laserkoagulation keine Veränderung im behandelten Areal zu erkennen. ( Abb. 4.1b). Die wesentlichsten Unterschiede der beiden Verfahren hinsichtlich der Behandlungsparameter sind in der Tab. 4.1 gegenübergestellt.

Tab. 4.1 Unterschiede zwischen Laserkoagulation und PDT hinsichtlich der Behandlungsparameter. ↑ höher bzw. länger; ↓ niedriger bzw. kürzer

4.1.3 Wirkmechanismen der PDT

Der Begriff »photodynamisch« wurde für photochemische Reaktionen gewählt, die mit einer Beteiligung bzw. unter Verbrauch von Sauerstoff ablaufen. Die komplexen photochemischen Prozesse der PDT nach der Aktivierung des Photosensibilisators im Zielgewebe werden in ihren wesentlichen Grundzügen in Abb. 4.3 beschrieben.

todynamische Reaktion von Bedeutung sind, scheint die Typ-II-Reaktion mit der Bildung von singulärem Sauerstoff bei der PDT die wesentliche Rolle zu spielen.

Der durch die photodynamischen Reaktionen induzierte oxidative Gewebeschaden ist ferner von den jeweiligen Eigenschaften des Photosensibilisators abhängig, den energetisch höheren Triplett-Zustand zu bilden. Die gebildeten freien Radikale, singulärer Sauerstoff, Superoxidan-

kumulierten Photosensibilisators wird von diesem Licht absorbiert (hν). Durch die Aufnahme von Lichtenergie wird der Photosensibilisators zunächst von einem singulären Grundzustand (S0) in einen angeregten singulären Zustand (S1) überführt. S1 kann unter Photonemission (Fluoreszenz) wieder auf ein energetisch niedrigeres Niveau (S0) zurückfallen oder durch Veränderung des Aktivitätsund Energiezustandes auf Elektronenniveau (»intersystem crossing«, Elektronenspin) in den angeregten Triplett-Zustand (S3) übergehen. Dieser kurzlebige, hochreaktive Aktivitätszustand kann entweder die Energie in Form von Phosphoreszenz abgeben und wieder den singulären Grundzustand S0 erreichen oder direkt mit dem umgebenden Gewebe (Typ I) bzw. mit Sauerstoff (Typ II) reagieren und photochemische Prozesse induzieren ( Abb. 4.3).

Bei der Typ-I-Reaktion führt die Reaktion des Triplettzustandes des Photosensibilisators (S3) mit den Gewebemolekülen (Substrate) über Elektronentransfer unter anderem zur Bildung von freien Radikalen, Superoxidanionen(O2-), Hydroxylradikalen und anderen zytotoxischen Zwischenprodukten. Bei der Typ-II-Reak- tion kommt es zur Reaktion von S3 mit molekularem Sauerstoff. In der Folge bildet sich kurzlebiger (<0,04 μs), sehr reaktionsfreudiger singulärer Sauerstoff (1O2), der oxidative Reaktionen auf zellulärer und subzellulärer Ebene bewirkt. Wenn auch beide Reaktionen für die pho-

Zellorganellen, Zellmembranen und Enzymen. Neben der Wirkung auf zellulärer Ebene kann die PDT vaskuläre und auch immunmodulatorische Effekte auslösen.

Eine Destruktion der Zellmembranen kann schon kurz nach der Lichtexposition nachgewiesen werden und zeigt sich in einer Endothelzellschwellung, verminderten Aktivität der Membrantransportsysteme, einer erhöhten Membranpermeabilität, Hemmung von Enzymen, Peroxidation von Lipidmembranen und membrangebundenen Enzymen sowie einer Deformierung von Zellorganellen und Mitochondrien.

An den Gefäßen bewirkt die PDT nach Reaktion des Photosensibilisators eine Schädigung endothelialer Zellmembranen mit Thrombozytenaggregation, Ausschüttung thrombogener Faktoren, resultierend in Gefäßverschlüssen durch die Ausbildung eines Thrombus (Photothrombose). Die Effekte der PDT auf vaskuläre Strukturen sind in Abb. 4.4 dargestellt. Das Ausmaß der photothrombotischen Effekte dürfte sich dabei proportional zur Konzentration des im Zielgewebe zirkulierenden und mithilfe der Beleuchtung aktivierten Photosensibilisators verhalten.

Nicht zu vergessen sind immunmodulatorische Eigenschaften der PDT, die in erster Linie als Folge der Entzündungsreaktionen zu verstehen sind: Beobachtet wurden u.a. eine Erhöhung von Interleukinen wie IL-1β, IL-2, IL-10,TNF-α und des Granulozyten stimulierenden