ver diabetischer Retinopathie: Ausgeprägte perlschnurartige Venen 3.4 Fokale Laserkoagulation

Abb. 3.9 Frische Laserläsionen eine Stunde nach panretinaler Mild- scatter-Laserkoagulation in Einzelherdtechnik. (Aus Rüfer F u Roider

J 2007)

zAnleitung für die Klinik

Eine panretinale Mild-scatter-Laserkoagulation wird ähnlich einer Full-scatter-Laserkoagulation durchgeführt, mit dem Unterschied, dass insgesamt nur etwa 600 Herde mit einem Herddurchmesser von 500 μm in entsprechend größeren Abständen zueinander appliziert werden.

Die ETDRS-Studie konnte nachweisen, dass eine fokale Laserkoagulation bei diabetischem Makulaödem das Risiko für einen moderaten Visusverlust senken kann. Innerhalb eines Jahres war eine signifikante Visusminderung bei 5% der behandelten Augen feststellbar, wohingegen der Anteil bei nicht behandelten Augen 8% betrug. Nach 2 Jahren bestand in der behandelten Gruppe bei 7% ein Visusverlust, in der unbehandelten Gruppe bei 16%. Im dritten Jahr betrug das Verhältnis 12% zu 24%. Auch die Diagnose eines klinisch signifikanten Makulaödems kann funduskopisch gestellt werden, wenn

▬eine Netzhautverdickung innerhalb von 500 μm vom Zentrum der Makula vorliegt.

▬harte Exsudate innerhalb von 500 μm vom Zentrum der Makula vorhanden sind.

▬eine Netzhautverdickung von der Größe mindestens eines Papillendurchmessers innerhalb eines Abstandes von einem Papillendurchmesser vom Zentrum der Makula auftritt.

zAnleitung für die Klinik und Komplikationen der fokalen Laserkoagulation

Bei der fokalen Laserkoagulation muss die Platzierung der Laserherde auf Basis der Fluoreszenzangiographie geplant werden. Ödematöse Bereiche sollten nah der Leckage behandelt werden. Geeignete Expositionszeiten sind 100 ms bei einer Herdgröße von 100 μm. Die initiale Leistung sollte nicht höher als 70-80 mW liegen. Die Laserapplikation sollte zu einer milden gräulich schimmernden Läsion führen, ggf. muss die Leistung dafür sukzessive gesteigert werden. Die ersten Laserherde zur Titrierung der geeigneten Leistung sollten mit ausrei-

Abb. 3.10 Fundus mit klinisch signifikantem diabetischem Makulaödem. (Aus Rüfer F u Roider J 2007)

chendem Sicherheitsabstand zur Fovea gesetzt werden. Der Abstand zwischen den Laserherden sollte etwa einen Herddurchmesser betragen. Ein therapeutischer Effekt ist nicht vor Ablauf von 3 Monaten zu erwarten.

Die häufigste mögliche Komplikation ist eine Störung der Lesefähigkeit, die durch eine irreversible Schädigung der Photorezeptoren ausgelöst werden kann.

Um das Risiko von Komplikationen zu senken, kann alternativ auch eine modifizierte Gridlaserkoagulation

durchgeführt werden, die dann sinnvoll ist, wenn ein flächiges diffuses Makulaödem vorliegt.

Eine modifizierte Gridlaserkoagulation wird ähnlich wie eine fokale Laserkoagulation durchgeführt, mit dem Unterschied, dass der Abstand zwischen den Laserherden 2-3 Herddurchmesser betragen sollte. Mit dieser Methode sollte der dann der gesamte ödematöse Bereich behandelt werden. Als seltene Komplikation kann eine sekundäre choroidale Neovaskularisation auftreten. Die Autoren empfehlen für eine fokale oder für eine modifizierte Gridlaserkoagulation ausdrücklich nicht die Pattern eines Pattern-scanning-Lasers, da aufgrund der unterschiedlich ausgeprägten Netzhautdicke in ödematösen und nicht ödematösen Bereichen die Gefahr einer lokalen Überkoagulation besteht. Zusätzlich besteht aufgrund der Nähe zur Fovea ein Risiko, dass aus Versehen während eines ca. 1 s dauernden Scanvorgangs auf das Laserlicht fixiert wird, was zu einer Koagulation der Fovea mit irreversiblem Visusverlust führen könnte.

Der therapeutische Effekt einer retinalen Laserbehandlung wurde traditionell der oben beschriebenen Zerstörung der retinalen Gewebe zugeschrieben. Die Wärmeausbreitung ausgehend vom bestrahlten RPE führt bei solchen konventionellen Laserherden zu einer irreversiblen thermischen Denaturierung der Photorezeptoren.

Für einige retinale Erkrankungen, die mit Pathologien des RPE assoziiert sind, kann möglicherweise auch eine selektive Behandlung des RPE ausreichend sein. Auf diese Weise können die darüber liegenden Photorezeptoren geschont werden und so ein Verlust des Gesichtsfeldes verhindert werden, was insbesondere im Bereich der Makula hilfreich ist. Idealerweise kann sich das geschädigte RPE während des Heilungsprozesses durch Migration und Proliferation des benachbarten RPEs regenerieren. Auf diese Weise könnte eine minimal destruktive, selektive RPE-Behandlung für einige Indikationen optimal sein.

Konventionelle Laserexpositionszeiten von 100 ms und mehr führen zu einer ausgeprägten Wärmeausbreitung, da sich Wärme aus dem absorbierenden RPE mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 μm pro Mikrosekunde ausbreitet. Die zeitliche und räumliche Temperaturausbreitung wurde durch mathematische Modelle berechnet und experimentell verifiziert. Nach einer 100-ms-Expo- sition besteht zwischen dem RPE und der Neuroretina nur eine geringe Temperaturdifferenz. Die Differenz vom RPE bis 5 μm in die Retina beträgt nur etwa 18%. Die notwendige verkürzte Pulsdauer, die erforderlich ist, um die Neuroretina zu schonen, kann durch die thermale Relaxationszeit oder als das Zeitintervall berechnet werden, das erforderlich ist, damit Wärme aus einem absorbierenden Gewebe geleitet wird. Bei einer RPE-Zellgröße von etwa 10 μm können hohe Temperaturen auf die RPE-Zelle selbst beschränkt bleiben, wenn die Expositionszeiten sich im Bereich von Mikrosekunden, nicht im konventionellen Bereich von Millisekunden bewegen. Da am Ende eines Laserpulses keine weitere Energie mehr abgegeben wird, fällt die Temperatur danach schnell ab. Wenn das Gewebe zwischen repetitiven Laserpulsen ausreichend Zeit hat, um sich komplett auf die Ausgangstemperatur abzukühlen, dann können innerhalb des RPEs hohe Temperaturen erreicht werden, während gleichzeitig die Temperaturen in den benachbarten Photorezeptoren niedrig bleiben. Abb. 3.11 zeigt den histologischen Effekt nach Exposition einer Kette von 500 repetitiven 5-μs-Laserpulsen.

Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass das RPE in der Lage ist, auf mehrere Arten auf traumatische Veränderungen zu reagieren. Benachbarte RPE-Zellen können sich durch Hypertrophie über Defekte ausbreiten. Dies konnte nach Photokoagulation und nach chi-

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Abb. 3.11 Histologie der Retina 2 Stunden nach selektiver Retinatherapie (»selective RPE treatment«). Das RPE weist eine deutliche Schädigung auf. (Aus Rüfer F u Roider J 2007)

Abb. 3.12 Temperaturen in RPE und Retina im zeitlichen Verlauf während der Applikation von repetitiven Laserpulsen. Trotz der signifikanten Temperaturanstiege innerhalb des RPEs bleibt die mittlere Temperatur in der Retina niedrig, wodurch die Photorezeptoren geschont werden. (Aus Rüfer F u Roider J 2007)

rurgisch induzierten RPE-Defekten an Kaninchen und nach Amotio retinae an Affen gezeigt werden. Eine neue RPE-Barriere etabliert sich schnell.

Bei der Behandlung des diabetischen Makulaödems wird der positive therapeutische Effekt einer Laserkoagulation durch die Wiederherstellung einer neuen RPEBarriere vermittelt. Derselbe Mechanismus ist auch die Rationale bei der Lasertherapie der Retinopathia centralis serosa (RCS).

Ein weiteres mögliches Ziel ist die Therapie von Drusen. Drusen verschwinden nach Photokoagulation des umliegenden Gewebes. Der Nutzen einer prophylaktischen Behandlung von Drusen wird durch mehrere Arbeitsgruppen untersucht. In ersten klinischen Versuchen lag der Fokus der Therapie auf drei unterschiedlichen Pathologien: Diabetisches Makulaödem, RCS und Dru-

sen bei AMD. Die Behandlung wurde mit Ketten von repetitiven Laserpulsen mit einem frequenzverdoppelten Nd: YLF-Laser durchgeführt. In einer Pilotstudie wurde die Selektivität der Behandlung des RPE untersucht. Bis zu einem Jahr nach Lasertherapie wurden dafür mikroperimetrische Untersuchungen direkt im Bereich der Laserherde durchgeführt. Verwendet wurden Pulsenergien von 20-130 μJ. Um die erforderliche Energie zu bestimmen, wurden Testexpositionen in der inferioren Makularegion appliziert. Alle Testläsionen wurden an der Schwelle zu einer RPE-Zerstörung angebracht, mittels Funduskopie waren jedoch keine Laserherde während der Laserkoagulation sichtbar. Nach Exposition mit 500 Pulsen (100 μJ) konnten bei bis zu 73% der Patienten retinale Defekte am ersten Tag nach der Behandlung festgestellt werden. Die meisten Defekte waren jedoch nach 3 Monaten nicht mehr nachweisbar. Nach Exposition mit 100 Pulsen (70 und 100 μJ) konnten am ersten Tag der Behandlung keine retinalen Defekte mehr festgestellt werden. Auch während des Follow-up zeigte sich die Neuroretina ungeschädigt. Auf diese Weise konnte eine selektive Schädigung des RPEs erreicht werden.

In einer multizentrischen klinischen Studie wurden der Visus und die morphologischen Ergebnisse bei Patienten mit fokaler diabetischer Makulopathie untersucht, die mittels der beschriebenen selektiven Retinatherapie (SRT) behandelt wurden ( Abb. 3.13). Dafür wurden 60 Augen von insgesamt 60 Patienten mittels SRT unter Verwendung eines frequenzverdoppelten Q- switched-Nd:YLF-Lasers (527 nm) behandelt. Jede Laserexposition bestand aus einer Kette von 30 Pulsen jeweils mit einer Dauer von 1,7 μs bei einer Repetitionsrate von 100 Hz. Die SRT-Läsionen waren während der Behandlung funduskopisch nicht sichtbar, konnten aber mittels Fluoreszenzangiographie nachgewiesen werden. Die mediane foveale Netzhautdicke, bestimmt mittels OCT, betrug vor Therapie 244 μm und nach 6 Monaten 230 μm. Die maximale Netzhautdicke wurde durch radiäre OCT-Scans bestimmt und verminderte sich im Bereich der behandelten ödematösen Makula von 351 μm auf 330 μm nach 6 Monaten. Die Leckage im Fluoreszenzangiogramm verminderte sich bei 31,1% der Patienten, blieb bei 52,1% stabil und nahm bei 15,8% der Patienten nach 6 Monaten zu. Die Visusergebnisse nach 6 Monaten zeigten bei 39,6% der Patienten eine Besserung von mehr als einer Zeile, bei 49,1% einen stabilen Befund und 11,3% eine Verschlechterung von einer oder mehr Zeilen. Gemäß dieser ersten klinischen Resultate scheint eine SRT das Potenzial für eine frühe und foveanahe Behandlung ohne die mit der konventionellen Laserkoagulation assoziierten Nebenwirkungen zu haben. Auf Grundlage dieser Erkenntnisse konnte durch die SRT gezeigt werden, dass eine Zerstörung der

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Abb. 3.13 a Fokales diabetisches Makulaödem vor Behandlung mit SRT. b Derselbe Fundus zwei Stunden nach SRT – Die Läsionen sind nur in der Fluoreszenzangiographie sichtbar und entsprechen dem Behandlungsmuster. c Fundusbild 6 Monate nach SRT. Die harten Exsudate sind verschwunden. (Aus Rüfer F u Roider J 2007)

Photorezeptoren nicht in jedem Fall erforderlich ist und dass Laserbehandlungen zukünftig genau auf die zugrunde liegenden Krankheitsbilder abgestimmt werden müssen.

Fazit für die Praxis

▬Die ersten retinalen Koagulationen wurden 1949 mit Sonnenlicht von Meyer-Schwickerath durchgeführt. Dieses Verfahren wurde in den fünfziger Jahren durch Xenon-Hochdrucklampen ersetzt.

▬Die Entwicklung der Lasertechnologie begann um 1960.

▬Die wesentliche absorbierende Struktur in der Retina ist das Melanin in den Pigmentgranula des retinalen Pigmentepithels (RPE). Die ersten Rubinlaser führten zu unerwünschten Nebenwirkungen wie Netzhautlöchern und retinalen Blutungen.

▬Die ersten kommerziellen Argonlasersysteme ermöglichten die Diabetic Retinopathy Study zwischen 1972 und 1975.

▬Verschiedene Lasertypen wie Kryptonlaser (647 nm oder 530 nm), Farbstofflaser (560 nm bis 680 nm), Nd:YAGLaser (1064 nm oder 532 nm) oder Diodenlaser (810 nm) wiesen in ihrer Wirkung nur geringe histologische Unterschiede auf. Durch längere Wellenlängen kann das relative Absorbtionsmaximum von Hämoglobin vermieden werden. Die koagulierten Bereiche werden durch unspezifisches Narbengewebe ersetzt.

▬Die Wirkungsweise der retinalen Laserkoagulation ist bisher nicht vollständig geklärt. Durch die retinale Laserkoagulation wird das Verhältnis zwischen Sauerstoffbedarf und Sauerstoffangebot optimiert. Für komplexere Erklärungsmodelle spielen Wachstumsfaktoren in ihrem zeitlichen Verlauf eine Rolle.

▬Bei der diabetischen Retinopathie kann durch eine Laserkoagulation das Risiko, innerhalb von 2 Jahren einen schwerwiegenden Visusverlust zu erleiden, um 50% gesenkt werden.

▬Beim Neovaskularisationen der Iris oder der Netzhaut profitieren Augen von einer panretinalen Full-scatter- Laserkoagulation, allerdings führt die Behandlung in der Regel nicht zu einer Visusverbesserung.

▬Bei retinalen Venenastverschlüssen kann das Risiko, eine Neovaskularisation zu entwickeln, durch eine modifizierte sektorielle Laserkoagulation gesenkt werden.

▬Das RPE kann durch kurze repetitive Laserpulse mit minimaler Wärmeausbreitung in die benachbarten Netzhautschichten selektiv behandelt werden. Damit ist eine Behandlung der Makula ohne Schädigung der darüber liegenden Photorezeptoren möglich. Derzeit wird der therapeutische Nutzen dieses Verfahrens beim diabetischen Makulaödem, bei Retinopathia centralis serosa und bei Drusen im Rahmen der AMD untersucht.