3.2.2 Wirkungsweise der Behandlung

Bei der proliferativen diabetischen Retinopathie war einer der ersten Erklärungsansätze für den Effekt der Laserkoagulation die Zerstörung der sauerstoffverbrauchenden Photorezeptoren. Es wurde angenommen, dass dadurch die Relation zwischen Sauerstoffbedarf und zur Verfügung stehendem Sauerstoff optimiert werden kann. Andere tierexperimentelle Befunde zeigten frühe Veränderungen im RPE und führten so zu der Annahme, dass der therapeutische Effekt eine Folge der Zerstörung und Ersetzung der spezifisch geschädigten RPE-Zellen ist. Ein weiteres Erklärungsmodell stammt von Marshall et al., die nach Koagulation von Schweineaugen proliferierende Zellen fanden, die von venösen Kapillaren ausgingen. Solche aktivierten Zellen wurden bis in die inneren Netzhautschichten hinein nachgewiesen und lassen den Effekt einer biologischen Substanz über eine größere Distanz vermuten. Wahrscheinlich handelt es sich bei dieser vermuteten Substanz um den »vascular endothelial growth factor« (VEGF), der sauerstoffabhängig ausgeschüttet wird und sowohl bei retinalen Ischämien als auch bei bei okulären Neovaskularisationen vermehrt auftritt. VEGF ist ein starker angiogener Faktor.

Um die positiven Effekte der retinalen Laserkoagulation zu erklären, untersuchten Wilson et al. die Genexpression von Retina, RPE und Choroidea in Mäuseaugen drei Tage nach retinaler Laserkoagulation. Unter 265 verschiedenen Genen wurde eine erhöhte Expression des Angiotensin-II-Typ-2-Rezeptors festgestellt, der in der Inhibition der VEGF-Expression und in der VEGF-indu- zierten Angiogenese eine Rolle spielt. In derselben Studie wurden auch verminderte Expressionen der Vorstufen

▬des »calcitonin receptor like receptor« (CRLR),

▬von Interleukin 1 (IL-1βm),

▬der »fibroblast growth factor« FGF 14 und FGF 16 und

▬des »plasminogen activator inhibitors II« (PAI-2) gefunden, die ebenfalls zu den antiangiogenen Effekten der Lasertherapie beitragen können.

Ogata et al. fanden eine Hochregulation des »pigment epithelium derived factor« (PEDF) in kultivierten RPEZellen nach Photokoagulation. Es wurde nachgewiesen, dass PEDF ein potenter Inhibitor der okulären Angiogenese ist. Ogata et al. fanden in kultivierten RPE-Zellen, dass nach Laserkoagulation nicht nur anti-angiogene Faktoren hochreguliert waren, sondern dass vorübergehend auch angiogene Faktoren in erhöhter Konzentration nachweisbar waren. Mittels PCR wurde ein signifikanter Anstieg des Expressionslevels des »basic fibroblast

growth factor« (bFGF) mit einem Maximum 6 Stunden nach Photokoagulation und einem Abfall unter das Ausgangsniveau nach 72 Stunden gefunden. Auch bFGF ist ein starker angiogener Faktor. Zusätzlich beschleu-

nigt bFGF die Wundheilung. Somit wird vermutet, dass bFGF zumindest in der Zellkultur die Proliferation von laserbehandelten RPE-Zellen fördert. Neben angiogenen Faktoren fanden Ogata et al. 6 Stunden nach Koagulation auch eine erhöhte Expression von »kinase insert domaincontaining receptor-1« (KDR/flk-1) und Ets-1, das ein Transkriptionsfaktor ist, der in Endothelzellen bei der Angiogenese exprimiert wird. Ogata et al. fanden darüber hinaus vermehrt »nuclear factor kappa B »(NF-κB), was die Initiation der Angiogenese und VEGF reguliert. Interessanterweise zeigte sich nach 72 Stunden auch für KDR/flk-1, Ets-1, NF-κB und VEGF erniedrigte Level unterhalb des Ausgangsniveaus vor Laserkoagulation.

Diese experimentellen Befunde in kultivierten RPEZellen zeigen, dass es nicht nur auf das Vorhandensein verschiedener Wachstumsfaktoren, sondern auch auf ihr Auftreten im zeitlichen Verlauf ankommt, um die komplexen Vorgänge nach retinaler Laserkoagulation zu verstehen. Nach wie vor ist die Wirkungsweise nicht komplett verstanden.

3.3Standards und Indikationen für eine panretinale Laserkoagulation

3.3.1Panretinale Full-scatter- Laserkoagulation

Diabetes

Die derzeitigen Empfehlungen für die panretinale Laserkoagulation basieren im Wesentlichen auf den Erfahrungen mit der diabetischen Retinopathie. Die Laserbehandlung der proliferativen diabetischen Retinopathie geht auf die Diabetic Retinopathy Study (DRS) zurück. Die DRS war eine prospektive, randomisierte und multizentrische Studie. Dafür wurden 1.700 Patienten mit proliferativer und nicht-proliferativer diabetischer Retinopathie zwischen 1972 und 1975 darauf hin untersucht, ob eine retinale Koagulation mittels Xenonoder Argonlasers zu einem günstigeren Ergebnis als dem Spontanverlauf führt. Die Behandlungsparameter waren Expositionszeiten von 100 ms und Herdgrößen zwischen 500 und 1.000 μm. Pro Sitzung wurden 500 bis 1000 Laserherde appliziert.

Bei derart intensiver Zerstörung von retinalen Geweben konnte das Risiko für einen schwerwiegenden Visusverlust über einen Zeitraum von 2 Jahren um 50% vermindert werden. Als Konsequenz wurde die Studie zugunsten der Laserbehandlung für alle Patienten abgebrochen. Die systematische Analyse der retinalen Veränderungen erbrachte 4 Faktoren für ein hohes Risiko, einen akuten Visusverlust zu erleiden. Das Vorhandensein dieser Faktoren wird weiterhin als Indikation für eine dichte (»full scatter«) panretinale Laserkoagulation anerkannt.

Während Augen mit nur einem Risikofaktor ein relatives Risiko für einen schwerwiegenden Visusverlust von 4,2-6,8% haben, steigt das Risiko beim Vorhandensein von 4 Faktoren auf 37%. Risikofaktoren, die gleichzeitig auch die Indikationen für eine panretinale Full-scatter- Laserkoagulation darstellen, sind im Einzelnen:

3 1. Vorhandensein einer Glaskörperoder präretinalen Blutung

2. Neovaskularisationen auf oder neben der Papille (NVD)

3. Neovaskularisationen andernorts am Fundus (NVE)

4. Größe der Neovaskularisationen (größer als ¼ der Papillenfläche)

Zentralvenenverschluss

Eine weitere Indikation für eine panretinale Full-scatter- Laserkoagulation besteht bei retinalem Zentralvenenverschluss (ZVV). Eine wesentliche Komplikation bei ZVV – abgesehen von einem Makulaödem – besteht in Neovaskularisationen der Retina und der Iris. Die Inzidenz retinaler Neovaskularisationen ist stark mit dem Ausmaß der Ischämie korreliert. Die Empfehlungen für die Laserbehandlung eines ZVV basieren auf der Central Retinal Vein Occlusion Study, die von 1988 bis 1992 durchgeführt wurde. Durch die Studie konnte gezeigt werden, dass ein Makulaödem durch eine Gridlaserkoagulation zwar reduziert werden kann, dass es dadurch aber nicht zu einer signifikanten Visusverbesserung kommt. Es konnte kein Effekt einer prophylaktischen panretinalen Laserkoagulation zur Verhinderung von Irisneovaskularisationen nachgewiesen werden. Allerdings profitieren eindeutig Augen von einer panretinalen Full-scatter- Laserkoagulation, bei denen bereits Neovaskularisationen der Retina oder der Iris vorhanden sind.

Anleitung für die Klinik

zEinzelherdtechnik

Geeignete Expositionszeiten sind 100-200 ms und eine Herdgröße von 500 μm. Die Leistung muss individuell so titriert werden, dass durch das Lasern zart weißliche retinale Läsionen entstehen. Der Abstand zwischen den Laserherden sollte 0,5 bis 1 Herddurchmesser betragen. Bei »Hochrisikoaugen« mit proliferativer diabetischer Retinopathie sollten 1.000 bis 2.000 Herde (abhängig von der Herdgröße) platziert werden. Es ist empfehlenswert, die Herde aufgeteilt in 2 bis 4 Sitzungen zu applizieren, mit einem Sicherheitsabstand von etwa 2 Wochen, um eine Aderhautamotio zu vermeiden und die Behandlung für die Patienten besser erträglich zu gestalten. Im Bereich von intraretinalen Blutungen sollte eine Laserung vermieden werden, da eine Absorption des Laserlichts in den inneren Netzhautschichten sonst zu einer Überkoagulation und Schädigung der inneren Netzhautschichten führen kann. Bei Zentralvenenverschluss mit manifesten Neovaskularisationen ist häufig eine noch dichtere

Koagulation erforderlich. Eine Regression der Neovaskularisationen ist frühestens nach 4-6 Wochen zu erwarten.

zPattern-scanning-Laser

Mit einem Pattern-scanning-Laser ist es möglich, innerhalb eines Augenblicks unterschiedliche Pattern mit bis zu 56 Einzelherden zu applizieren. Die verwendeten Pattern bestehen aus Einzelherden, die in kurzer Abfolge mit einem Scanner appliziert werden. Damit dies möglich ist, werden für die Einzelherde sehr viel kürzere Expositionszeiten (10-30 ms) gebraucht. Bei derart verkürzten Expositionszeiten ist es gleichzeitig notwendig, die erforderliche Leistung der Einzelherde zu erhöhen, um vergleichbare weißliche Herde zu erzielen. Auf diese Weise werden für die Einzelherde Leistungen von etwa 500-2.000 mW benötigt. So wird die erforderliche Laserenergie schlagartig auf ein kleineres Volumen deponiert. Hierdurch wird der therapeutische Bereich zwischen gerade eben sichtbaren Herden und einer Überkoagulation mit Blutungen kleiner. Es ist deshalb ratsam, für Areale mit unterschiedlicher Pigmentierung oder unterschiedlicher Netzhautdicke die erforderliche Leistung mit Einzelherden häufig neu zu titrieren und ggf. anzupassen. Da die Herde mit dem Pattern-scanning-Laser maximal einen Durchmesser von 400 μm haben, ist es ggf. erforderlich, mehr als 2.000 Herde zu applizieren. Es ist in vielen Fällen sinnvoll, kleinere Pattern (2×2 Herde, 3×3 Herde oder 4×4 Herde) zu verwenden, da bei größeren Pattern häufig die Intensität der Einzelherde als Folge der in der Peripherie dünneren Netzhaut sehr unterschiedlich gerät.

Venenastverschluss

Der Spontanverlauf bei Venenastverschlüssen ist vielfach durch ein Makulaödem und Glaskörperblutungen aus retinalen Neovaskularisationen charakterisiert. Ohne Therapie erholt sich der Visus bei 30 bis 50% der Patienten auf 0,5 oder besser. Fälle mit einem schlechteren Visus werden durch eine Ischämie bedingt. Bei 2/3 der Patienten führt ein Makulaödem zu einem Visusverlust. Neovaskularisationen können sich entwickeln, wenn große ischämische Bereiche vorhanden sind.

Die Empfehlungen zur Lasertherapie beruhen nach wie vor auf der Branch Vein Occlusion Study. In der Behandlungsgruppe zeigte sich nach 3 Jahren ein besserer Visus. Es konnte auch bewiesen werden, dass das Risiko, eine Neovaskularisation zu entwickeln, durch eine modifizierte sektorielle Laserkoagulation gesenkt werden konnte.

zAnleitung für die Klinik

Die retinale Laserkoagulation sollte nicht früher als 3-6 Monate nach dem Auftreten eines Venenastverschlusses durchgeführt werden. Sie sollte erst dann erfolgen, wenn sich etwaige streifige intraretinale Blutungen zurückgebildet ha-

b

Abb. 3.6 a Fluoreszenzangiographie eines Patienten mit ausgeprägter Neovaskularisation der Papille (NVD). b Fluoreszenzangiographie nach panretinaler Laserkoagulation. Die NVD hat sich signifikant zurückgebildet. (Aus Rüfer F u. Roider J 2007)

ben. Andernfalls kommt es zu einer unerwünschten Schädigung der inneren Netzhautschichten. Von den übrigen Parametern entspricht die Behandlung dem o.g. Schema bei der diabetischen Retinopathie, mit dem Unterschied, dass nur die vom Verschluss betroffenen ischämischen Areale koaguliert werden und die unbetroffene gesunde Netzhaut nicht behandelt wird. Beim Auftreten von Neovaskularisationen ist eine modifizierte sektorielle Koagulation mit den Parametern einer Full-scatter-Laserkoagulation indiziert.

3.3.2Panretinale Mild-scatter- Laserkoagulation

Die Behandlungsempfehlungen der nichtproliferativen diabetischen Retinopathie basieren auf den Ergebnissen der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). Vergleichbar mit der DRS handelte es sich um eine multizentrische, prospektive und randomisierte Studie, an der 3.711 Patienten mit nichtproliferativer oder beginnender proliferativer diabetischer Retinopathie teilnahmen. Zur Klassifikation wurden im Wesentlichen funduskopisch sichtbare Netzhautveränderungen verwendet. Die Analyse der gefundenen Risikofaktoren führte zur noch immer gültigen Empfehlung, auch bei schwerer nichtproliferativer diabetischer Retinopathie eine retinale Laserkoagulation durchzuführen.

Zur Diagnose einer schweren nichtproliferativen diabetischen Retinopathie kann die sogenannte 4:2:1-Regel herangezogen werden.

Eine schwere nichtproliferative diabetische Retinopathie liegt vor, wenn entweder

▬intraretinale Blutungen in 4 Quadranten vorliegen oder

▬wenn perlschnurartige Venen in mindestens 2 Quadranten vorliegen oder

▬wenn eine intraretinale mikrovaskuläre Anomalie (IRMA) in mindestens einem Quadranten vorhanden ist