3.1Geschichte der retinalen Lasertherapie

Heute ist die Laserkoagulation eine weitverbreitete Behandlungsmethode, die noch immer die Basis vieler retinaler Gefäßerkrankungen bildet. Die Ursprünge gehen auf Meyer-Schwickerath zurück, der dafür ab 1949 Sonnenlicht als Energiequelle nutzte ( Abb. 3.1). Allerdings erwies sich das Sonnenlicht aus mehreren Gründen als problematisch. Zum einen waren ein aufwändiges System von mehreren Spiegeln und lange Expositionszeiten erforderlich, zum anderen war die Abhängigkeit vom Wetter ein offensichtliches Problem. Durch die Entwicklung der Xenon-Hochdrucklampen zu Beginn der fünfziger Jahre stand genug Leistung für eine Lichtkoagulation der Netzhaut bereit. Zu dieser Zeit wurden zahlreiche Arbeiten publiziert, die den therapeutischen Effekt der retinalen Lichtkoagulation belegten und zu einem breiten Erfahrungsschatz führten. Der wesentliche Fokus lag dabei auf der Retinopexie bei Netzhautdefekten und auf der Therapie der proliferativen diabetischen Retinopathie.

3.2Laserquellen

Mit der Erfindung der Lasertechnologie 1960 durch Maiman setzte auch eine schnelle Entwicklung der retinalen Laserkoagulation ein. Der erste verfügbare Laser war ein Rubinlaser. Am Anfang lag der Fokus der Experimente auf der Interaktion zwischen einem gepulsten Rubinlaser und dem retinalen Gewebe. Es stellte sich heraus, dass die histologischen Effekte in der Retina durch die Absorption verschiedener Strukturen erklärbar waren. Die wichtigste absorbierende Struktur in der Retina sind die Melaningranula im RPE ( Abb. 3.2), andere Absorber wie

Abb. 3.1 Xenon-Hochdrucklampe (Aus Rüfer F u. Roider J 2007)

das Hämoglobin haben eine untergeordnete Bedeutung. Die kurzen Pulse des Rubinlasers (694 nm) variierten in Abhängigkeit vom technischen Modus zwischen 20 und 1.000 ns. Zu kurze Laserpulse verhinderten am Anfang eine sinnvolle klinische Anwendung. Es traten unerwünschte Nebenwirkungen wie retinale Blutungen und Netzhautlöcher auf, und es konnte keine ausreichende Adhäsion im Sinne einer Retinopexie erreicht werden.

Mit der Einführung der Argonlasertechnologie zu Beginn der siebziger Jahre waren Systeme verfügbar, die aufgrund ihrer kontinuierlichen Lichtemission und hohen Leistung eine breite klinische Anwendung ermöglichten. Die ersten kommerziellen Argonlasersysteme wurden 1971 in der Augenheilkunde eingeführt. Zwischen 1972 und 1975 wurde die Diabetic Retinopathy Study durchgeführt, die als große prospektive randomisierte multizentrische Studie angelegt war. Es zeigte sich, dass die Behand-

Abb. 3.2 Lichtabsorption im humanen retinalen Pigmentepithel. (Aus Rüfer F u. Roider J 2007)

lung der proliferativen diabetischen Retinopathie mittels Koagulation große Vorteile brachte und dass so das Risiko für einen schwerwiegenden Visusverlust um 50% reduziert werden konnte. Aus diesem Grund wurde die Studie zugunsten der Laserbehandlung abgebrochen. Es stellte sich auch heraus, dass es keine Unterschiede zwischen den therapeutischen Effekten einer Xenonoder Argonlaserkoagulation gab, auch wenn die technischen Vorteile der Argonlasersysteme überwogen. Die Argonlasersysteme konnten über Spiegelsysteme gut gekoppelt werden und konnten dadurch präziser am Fundus angewendet werden. Mit der Weiterentwicklung der Lasertechnik wurden weitere Lasersysteme verfügbar. Initial wurden alle ausreichend leistungsstarken Continuous-Wave-Laser experimentell getestet und klinische Studien durchgeführt. Die verschiedenen Lasertypen wie Kryptonlaser (647 nm oder 530 nm), Farbstofflaser (560 nm bis 680 nm), Nd:YAGLaser (1064 nm oder 532 nm) oder Diodenlaser (810 nm) unterschieden sich hauptsächlich in der Wellenlänge und in technischen Parametern wie der Größe der Geräte, der Effizienz, der erforderlichen Betriebsspannung und der Notwendigkeit für eine Kühlung.

Da der wesentliche Unterschied vor allem die Wellenlänge war, waren nur geringe Unterschiede im histologischen Ergebnis zu erwarten, wenn Pulsdauern von 100 ms oder länger verwendet wurden. Durch längere Wellenlängen kann zwar das relative Absorptionsmaximum des Hämoglobins vermieden werden, allerdings nimmt gleichzeitig die Absorption im RPE ab. Dadurch kommt es bei längeren Wellenlängen zu einer zunehmenden Schädigung von tiefer liegenden Strukturen wie der Aderhaut. Ein praktischer Vorteil längerer Wellenlängen ist die bessere Transmission durch getrübte Linsen. Keiner der unterschiedlichen Lasertypen hatte einen wesentlichen klinischen Vorteil bei der Koagulation von

subretinalen Membranen oder bei der Behandlung von vasoproliferativen Erkrankungen.

In der klinischen Anwendung führten alle Lasersysteme ausgehend von den absorbierenden Strukturen zu einer ähnlichen Wärmeausbreitung in die umliegenden Gewebeschichten sobald die Expositionszeiten 100 ms oder mehr betrugen.

3.2.1Histologische Befunde nach Lichtund Laserkoagulation

Die ersten histologischen Untersuchungen wurden an retinalem Gewebe durchgeführt, das durch Xenonlicht koaguliert wurde. Die retinalen Läsionen zeigten irreversible Gewebsschädigungen. Bereiche mit funduskopisch milder Koagulation zeigten eine Destruktion der Choriokapillaris, des RPEs und der Photorezeptoren einschließlich der äußeren Körnerschicht ( Abb. 3.3). Die Zerstörung der Photorezeptoren bedeutete einen lokal begrenzten irreversiblen Funktionsverlust des koagulierten Bereichs. Ausgeprägtere Läsionen mit Laserleistungen wie in der klinischen Anwendung zeigten eine weitergehende Schädigung mit pyknotischen Zellen in der inneren Körnerschicht und in der Gangionszellschicht ( Abb. 3.4). Histologisch unterscheiden sich Laserläsionen nicht, solange Expositionszeiten zwischen 100 und 500 ms verwendet werden. Während der ersten Stunde, möglicherweise sogar während der ersten Sekunden wird der Effekt biologisch durch ein intraund interzelluläres Ödem verstärkt. Neben einer Schädigung des RPE sind immer auch die Photorezeptoren betroffen. Diese Befunde sind unabhängig von der Wellenlänge der verwendeten Laser.

Schäden der inneren Netzhautschichten (Ganglionzellschicht, Nervenfaserschicht) sind unerwünscht. Auch wenn Leistungsparameter für Läsionen an der Schwelle zur Sichtbarkeit verwendet werden, kann eine Schädigung der Photorezeptoren nicht verhindert werden, weil es eine breite intraund interindividuelle Variabilität der Netzhautdicke und der Pigmentierung gibt. Retinale Gefäße werden üblicherweise primär nicht durch die retinale Koagulation geschädigt, da die Leistung zu niedrig und die Spotgröße im Vergleich zum Gefäßkaliber von einigen Mikrometern zu groß ist. Die Temperaturerhöhungen im RPE unter gebräuchlichen Koagulationsparametern führen auch nicht zu Koagulationseffekten in den retinalen Kapillaren. Aufgrund der unterschiedlichen Absorptionscharakteristika im RPE sind theoretisch für verschiedene Wellenlänge unterschiedliche Effekte auf das Gewebe zu erwarten. Allerdings lassen sich keine Unterschiede bezüglich des Schadens am RPE und and den äußeren Netzhautschichten feststellen, wenn die unterschiedlichen

Abb. 3.3 Milde Läsion nach Laserkoagulation mit einem grünen Laser (514 nm), Expositionszeit 100 ms – Die Läsion war klinisch nicht sichtbar. (Aus Rüfer F u. Roider J 2007)

Abb. 3.5 Laserläsion, die durch Narbengewebe ersetzt wurde. (Aus Rüfer F u. Roider J 2007)

Abb. 3.4 Histologie einer Laserläsion (514 nm), die klinisch sichtbar war (Expositionszeit 100 ms). (Aus Rüfer F u. Roider J 2007)

Wellenlängen von Kryptonlaser, Nd:YAG-Laser und Diodenlaser zum Einsatz kommen. Die inneren Netzhautschichten können durch die Verwendung von längeren Wellenlängen (z.B. mit dem Kryptonlaser) geschont werden, wie tierexperimentell gezeigt werden konnte. Wegen der geringeren Absorption durch Xanthophyll hat hat der frequenzverdoppelte ND:YAG-Laser (532 nm) einen leichten Vorteil gegenüber dem Argonlaser für die Anwendung in der Makula. Andrerseits penetrieren längere Wellenlängen vermehrt in die Aderhaut, was zu choroidalen Blutungen führen kann. Nach Koagulation mit einem 1064-nm-Nd:YAG-Laser wurden schwerwiegende Veränderungen in der Aderhaut mit Verschlüssen größerer choroidaler Gefäße gefunden, was mit der verminderten Absorption im RPE im Einklang steht.

Die biologische Antwort auf Lichtoder Laserkoagulation ist ähnlich und zeigt sich unabhängig von der Lichtquelle. Unterschiede zeigen sich lediglich im Ausmaß des zerstörten Areals.

Auch der Reparaturprozess eines Laserherdes ist unspezifisch für die Art des verwendeten Lasers und ist dem einer Netzhautablösung ähnlich. Darüber hinaus scheint es auch zwischen verschiedenen Tierarten nur kleine Unterschiede zu geben.

Nach einer Laserkoagulation regeneriert sich das betroffene Areal allmählich durch proliferierende Gliazellen aus der intakten Retina und der benachbarten Choroidea. Dabei trägt das RPE in vielerlei Hinsicht zum Vernarbungsprozess bei: Die Blut-Retina-Schranke beginnt sich nach 7 Tagen neu zu formieren. Die Barriere durch das RPE regeneriert sich anatomisch und funktionell. Nach 3 Monaten können im koagulierten Areal Mikroglia nachgewiesen werden. Defekte in der äußeren Körnerschicht werden durch Müllerzellen ersetzt. Moderate Läsionen führen zu einer differenzierten Regeneration ohne Adhäsionen zwischen Gliagewebe und dem RPE. Ausgeprägtere Läsionen führen zu retinalen Defekten mit einer Adhäsion der Netzhautschichten an das RPE, oder, falls nicht vorhanden, zu Adhäsionen mit der Bruch’schen Membran. Die Befunde bei den Reparaturvorgängen in der Choriokapillaris weichen davon ab. Während bei Katzen 30 Tage nach der Koagulation eine Rekapillarisierung gefunden wurde, wurden in Affen persistierende Defekte nachgewiesen. Die medikamentöse Behandlung von Netzhautschäden zum Beispiel bei Laserunfällen zeigt einen statistisch signifikanten Effekt auf der Größe der zerstörten Fläche, kann aber nicht die irreversible Zerstörung der Photorezeptoren verhindern.

Zusammenfassend betrachtet handelt es sich bei der Koagulation mit Licht um eine unspezifische Methode. Mit gebräuchlichen Laserparametern werden das retinale Pigmentepithel, die Choriokapillaris, die Photorezeptoren und bis zu einem gewissen Grad auch räumlich weiter entfernte Strukturen geschädigt. Das koagulierte Areal wird durch unspezifisches Narbengewebe ersetzt, was zu irreversiblen Gesichtsfeldausfällen führt.