442 Kapitel 17 · Vaskuläre Tumoren der Netzhaut

Fazit für die Praxis

Das kapilläre Hämangiom der Netzhaut ist ein prinzipiell gutartiger Tumor, der jedoch aufgrund von sekundären Veränderungen das Sehvermögen erheblich beeinträchtigen kann. Es gibt verschiedene Behandlungsmöglichkeiten, die vorwiegend bei Tumorprogression und zunehmender Begleitexsudation zum Einsatz kommen.

Wichtig ist eine systemische Abklärung hinsichtlich des Vorliegens einer von Hippel-Lindau-Erkrankung, da in diesem Zusammenhang diverse Malignome auftreten können und entsprechend behandelt werden müssen. Oft ist hier das kapilläre Netzhauthämangiom die Erstmanifestation der Systemerkrankung.

17.3Kavernöses Hämangiom

B. Jurklies, C. Jurklies

17.3.1 Einleitung

Das kavernöse Hämangiom der Netzhaut ist ein seltenes vaskuläres Hamartom und kann sich sowohl in der Netzhautperipherie als auch zentral entwickeln. Wenn auch über bilaterale Manifestationen berichtet wurde, findet es sich in der Regel unilateral und beim Erwachsenen. Im Kindesalter wird der Tumor selten diagnostiziert. Als typische Erscheinungsform des Tumors gelten traubenartig in Gruppen angeordnete, sackförmige Aneurysmen im Bereich der inneren Netzhautschichten. Aufgrund einer Separation von Plasma und Erythrozythen kommt es fluoreszenzangiographisch zu einem unverwechselbaren Färbemuster. Meist handelt es sich um eine Zufallsdiagnose, da der Tumor in der Regel keine Beschwerden verursacht. Visuelle Beeinträchtigungen können allerdings bei makulären sowie parapapillären Tumoren auftreten oder durch Einblutungen.

Kavernöse Hämangiome der Netzhaut können im Rahmen »okulo-neuro-kutaner Syndrome« mit Häman- 17 giomen des ZNS und der Haut assoziiert sein. Entsprechend dem klinischen und genetischen Befund werden zerebrale Hämangiome als zerebrale kavernöse Malfor-

mation (CCM) und Kavernome definiert.

Im Folgenden wird auf die charakteristischen klinischen und pathologischen Befunde kavernöser Hämangiome der Netzhaut sowie deren mögliche Systembeteiligung eingegangen.

17.3.2 Historie

Die erste verlässliche Beschreibung eines kavernösen Hämangioms der Netzhaut wurde 1934 von Nicol und Moore

publiziert sowie nachfolgend auch von anderen Autoren beobachtet. Vermutlich wurden bis 1971 viele derartige Befunde als Teleangiektasien, Morbus Coats, kongenitale retinale Angiome, Angiomatosis retinae oder reaktive sekundäre Gefäßveränderungen fehlinterpretiert. Gass erfasste die typischen Merkmale des Tumors 1971, nachdem er die bei seinen Patienten beobachteten Befunde im Vergleich mit der Literatur untersuchte und die charakteristischen Merkmale des Tumors als eigenständiges Krankheitsbild definierte. Über ein gemeinsames Auftreten klinischer Befunde im Sinne eines »okulo-neuro-kutanem Syndroms« berichteten erstmals 1940 Weskamp und Cotlier. Bei einer jungen Frau mit einem retinalen Gefäßtumor ließen vaskuläre Veränderungen der Haut und des ZNS histopathologisch ein kavernöses Hämangiom vermuten. Die charakteristischen Merkmale des Tumors wurden von Gass 1971 als eigenständiges Krankheitsbild definiert.

17.3.3 Pathologie

Histologisch bestehen kavernöse Hämangiome aus multiplen, dünnwandigen, mit Endothel ausgekleideten, miteinander kommunizierenden Aneurysmen, welche die normale kapillaro-venöse Gefäßstruktur im Bereich der inneren Netzhautschichten einnehmen. Mit einem nichtfenestrierten Endothel und einer Basalmembran besitzen sie die histologischen Merkmale normaler Netzhautgefäße. Über der Läsion finden sich präretinale Membranen aus spindelförmigen Zellen und immunhistochemisch nachweisbarem GAP (»glial fibrillary acidic protein«), sodass es sich um eine Gliamembran in Anwesenheit multipler Defekte der Lamina limitans interna handeln muss. Entsprechend kann letztere im Bereich der Tumoroberfläche nicht separiert werden.

17.3.4 Klinisches Bild und Charakteristika

Das kavernöse Hämangiom der Netzhaut kann sowohl in der Netzhaut als auch im Bereich des Sehnerven auftreten. Es findet sich in der Regel unilateral, wobei sehr selten auch bilaterale Manifestationen beschrieben wurden.

Ophthalmoskopisch sieht man im Bereich der inneren Netzhautschichten typischerweise traubenförmig in Gruppen angeordnete, sackförmige, tiefrote Aneurysmen unterschiedlicher Größe, die von Mikroaneurysmen bis zu einem halben Papillendurchmesser variieren können. Die Aneurysmen können aber auch flächenhaft über den Fundus verstreut sein und sind oft entlang venöser Gefäße angeordnet ( Abb. 17.18). Charakteristischerweise kommt es durch die Sedimentation der Erythrozyten zu einer Separation von Plasma mit einer Spiegelbildung. Häufig fal-

len eine präretinale Fibrose über der Läsion sowie kleinere Hämorrhagien auf. Nutritive Gefäße oder eine Exsudation werden auch im Langzeitverlauf nicht beobachtet, das

Abb. 17.18 Kavernöses Hämangiom der Netzhaut mit traubenförmig in Gruppen angeordneten sackförmigen Aneurysmen

umgebende retinale Gefäßsystem bleibt unauffällig. Das kavernöse Hämangiom besitzt eine intakte Blut-Retina- Schranke. Es finden sich typischerweise keine Leckagen und Exsudationen oder arteriovenöse Shunts.

Mithilfe der Fluoreszenzangiographie gelingt eine ausgezeichnete Darstellung des kavernösen Gefäßsystems. Es zeigt sich in der mittleren Phase eine sehr langsame und inkomplette Füllung der Aneurysmen. In der Spätphase verbleibt das Fluoreszein in den kavernösen Räumen. Infolge der Trennung von Plasma und Erythrozyten und deren Sedimentation kommt es zu einer ausgeprägten Hyperfluoreszenz in der oberen Hälfte der Aneurysmen, während sich der untere Teil mit dem Erythrozytenkonglomerat hypofluoreszent darstellt, was zu den charakteristischen Spiegelbildungen führt ( Abb. 17.19). Dies lässt auf einen von der retinalen Strömung relativ unabhängigen Blutfluss schließen.

Wenn auch die meisten retinalen kavernösen Hämangiome für eine echographische Darstellung zu klein sind, so erkennt man im A-Bild ein hohes Anfangsecho mit hoher innerer Reflektivität. Das B-Bild zeigt ein akustisch

solides Gewebe mit unregelmäßiger Oberfläche ohne Aderhautexkavation.

Mittels optischer Kohärenztomographie lassen sich insbesondere in den inneren Netzhautschichten retinale Zysten darstellen und hohe Reflektivität.

Spezifische Beschwerden treten normalerweise nicht auf, zumal der Tumor vorzugsweise in der Netzhautperipherie auftritt und es sich meist um eine Zufallsdiagnose handelt. Selten werden visuelle Beeinträchtigungen durch Glaskörperblutungen verursacht. Etwa 10% der kavernösen Hämangiome sind im Bereich der Makula zu sehen und können zu einer Visusminderung und zu einer Amblyopie führen. Weitere 10% der Tumore grenzen an die Papille oder überlagern sie und vergrößern entsprechend den blinden Fleck. Als Ursache flüchtiger visueller Funktionseinbußen wurde eine fluktuierende Größe der Aneurysmen verantwortlich gemacht.

Der Verlauf ist im Wesentlichen stationär, eine Wachstumstendenz besteht nicht. Sowohl die Größe der Aneurysmen als auch die Ausdehnung der Läsion sind jedoch individuell außerordentlich variabel. Ganze Angiome oder auch einzelne Aneurysmen können thrombosieren und werden dann fibrotisch umgebaut. In Langzeitbeobachtungen konnte eine weitgehende Spontanobliteration der Aneurysmen sowie eine Zunahme der präretinalen Fibrose beobachtet werden. Extrem selten entwickeln sich im Zusammenhang mit der epiretinalen Membranbildung Makular Pucker oder zentrale Netzhautfalten. Nur in Ausnahmen kommt es zu einer Größenzunahme oder schweren Glaskörperhämorrhagien.

Kavernöse Hämangiome der Netzhaut können auch mit intrakraniellen sowie kutanen vaskulären Hamartomen assoziiert sein. Die zerebralen Kavernome (CCM) stellen eine Anhäufung abnorm erweiterter Kapillarräume ohne dazwischenliegendes Nervengewebe dar. Intrakranielle Blutungen, Krampfanfälle oder neurologische Herdsymptome mit der Folge lebensbedrohlicher Komplikationen können erste Zeichen für das Vorliegen eines meist asymptomatischen zerebralen Angioms sein.

Angesichts des Risikos lebensbedrohlicher Kompli-

kationen wird bei Patienten mit einem kavernösen Hämangiom der Netzhaut eine klinische und bildgebende Diagnostik (CCT, MRT) zum Ausschluss einer extraokulären Manifestation empfohlen.

Die genaue Inzidenz solitärer retinaler kavernöser Hämangiome ist aufgrund der meist fehlenden Beschwerden nicht bekannt. Allerdings sind sie bei 5% der familiären zerebralen kavernösen Malformationen zu beobachten. Die Prävalenz zerebraler Kavernome wird mit 0,5% ange-

geben, wobei bis zu 10% familiär auftreten. Anhand der vorliegenden Daten lässt sich die Inzidenz des kavernösen Hämangioms der Netzhaut auf etwa 1:40.000 in der Bevölkerung schätzen. Das mittlere Alter der an einem zerebralen Kavernom erkrankten Patienten mit und ohne retinale Manifestation unterscheidet sich mit 40,3 Jahren (20,2- 55,3 Jahre) und 42,6 Jahren (9,6-67,8 Jahre) nicht nennenswert.

17.3.5 Genetik

Das familiäre Auftreten kavernöser Hämangiome der Netzhaut und neurokutaner Veränderungen lässt einen autosomal dominanten Erbgang mit inkompletter Penetranz und variabler Expressivität vermuten. Bei zwei Betroffenen einer Familie mit autosomal dominanten Hämangiomen wurden kavernöse Hämangiome des Gehirns, der Haut und des Auges diagnostiziert. Dennoch dürfte das Auftreten zerebral kavernöser Hämangiome unter Bezug auf die zusätzliche Manifestation an der Haut und im Auge variieren. Untersuchungen an 60 Patienten mit einem familiären zerebralen Kavernom konnten bei keinem Patienten eine Manifestation an der Haut nachweisen, während bei drei von diesen 60 Patienten ein retinales kavernöses Hämangiom vorhanden war.

Autosomal dominante Vererbungsformen einer zerebralen kavernösen Malformation (CCM) sind mit Mutationen im CCM-Gen (OMIM 116860) assoziiert, welches als ursächlich für diese Erkrankung identifiziert worden ist. Mehrere CCM-Genorte konnten lokalisiert werden: Dabei ist CCM-1 mit Mutationen im KRIT-1-Gen auf Chromosom 7q11.2-q21 verknüpft. Es kodiert ein mikrotubuliassoziiertes Protein, welches für die Funktion der Endothelzellen und der Gefäßformierung während der Angiogenese von Bedeutung sein dürfte. CCM-2 ist auf Mutationen im CCM2-Gen (MGC-4607) auf Chromosom 7p15-p13 zurückzuführen, welches das Protein Malcavernin kodiert. CCM-3 weist Mutationen im PD- CD-10-(programmierter Zelltod 10) Gen (3q26.1) auf. Zu CCM-2 und CCM-3 führende Mutationen wurden für Beeinträchtigungen der Angiogenese (CCM2) und der Apoptose (CCM3) verantwortlich gemacht. Hinweise für weitere CCM-Genloci existieren z. B. in Form des CCM-4-Genlocus auf Chromosom 3q26.3-27.2. Bei einem Patienten mit zerebralen und retinalen Angiomen wurden im KRIT1/CCM1 Gen sowohl zu einem größeren Transkriptionsabbruch führende Mutationen als auch »Splice-Mutationen« nachgewiesen. Auch bei Patienten mit kavernösem Hämangiom der Retina und des Zerebrums konnten Mutationen in jedem der drei Gene (CCM-1/KRIT1, CCM-2/MGC 4607, CCM-3/PDCD10) als ursächlich identifiziert werden.

17.3 · Kavernöses Hämangiom

17.3.6 Differentialdiagnose

Die typische Läsion ist durch das Fehlen exsudativer Veränderungen, den Nachweis einer präretinalen Membran sowie eine intakte Blut-Retina-Schranke gut abzugrenzen. Folgende Erkrankungen können differentialdiagnostisch jedoch eine Rolle spielen:

▬Parafoveale Teleangiektasien können insbesondere in den Frühstadien ein ähnliches Erscheinungsbild zeigen wie kavernöse Hämangiome. Im Verlauf treten jedoch intraund subretinale Exsudationen auf mit zunehmender Erweiterung der Gefäße. Infolge der direkten Beteiligung retinaler Kapillaren füllen sich die teleangiektatischen Gefäße bereits in der Frühphase mit mäßiger Leckage. Im Verlauf treten gewöhnlich flächige Leckagen auf, insbesondere bei symptomatischen Befunden. Im Gegensatz zum kavernösen Hämangiom wird der arterielle Gefäß-

schenkel bevorzugt. Wie von Gass (1971) aufgezeigt, stellen retinale Teleangiektasien eine voranschreitende Erkrankung dar, welche die retinale Gefäßstruktur betrifft, während das kavernöse Hämangiom als breitbasiger Tumor (Hamartom) aus dem retinalen Gefäßsystem hervorragt und zumindest teilweise von diesem isoliert ist.

▬Kapilläre retinale Hämangiome können sowohl solitär als auch im Rahmen des von Hippel-Lindau- Syndroms auftreten und aufgrund der teils deutlich dilatierten nutritiven Tumorgefäße, der Tortuositas, intraund subretinaler Exsudation sowie ggf. einer exsudativen Ablatio retinae und der eindeutigen Leckage in der Fluoreszeinangiographie sicher von kavernösen Hämangiomen abgegrenzt werden. Initial sind sie jedoch als Ansammlung erweiterter Kapillaren zu sehen, die versorgenden Gefäße sind meist noch nicht sichtbar, sodass eine Differenzierung der kleinen kapillären Hämangiome schwierig sein kann.

▬Razemöse Hämangiome stellen teils stark erweiterte, geschlängelte arterio-venöse Anastomosen dar, die unter Ausschluss des Kapillarplexus entstehen. Sie können mit intrakraniellen arteriovenösen Anomalien assoziiert sein (Wyburn-Mason-Syn- drom).

17.3.7 Behandlung

Da es in der Regel zu keiner Größenzunahme kommt und ausgeprägte Glaskörperblutungen extrem selten sind, bedürfen kavernöse Hämangiome der Netzhaut keiner Therapie. Sie sollten allerdings gelegentlich kontrolliert werden. Im Fall einer schweren, persistierenden Glaskör-

perblutung kann eine Pars-plana-Vitrektomie erforderlich werden. Eine Laseroder Kryo-Therapie erbringt im Verlauf keinen signifikanten Vorteil.

Fazit für die Praxis

Kavernöse Hämangiome der Netzhaut sind seltene benigne vaskuläre Hamartome. Sie gehen von den inneren Netzhautschichten aus und können sich sowohl in der Peripherie als auch zentral entwickeln. Ihre typischen klinischen Merkmale erleichtern die Abgrenzung zu anderen retinalen Erkrankungen. In der Regel finden sie sich unilateral. Die Diagnose wird meist im Erwachsenenalter gestellt.

Typische klinische Merkmale des Tumors sind:

▬Traubenförmig in Gruppen angeordnete, sackförmige, tiefrote Aneurysmen unterschiedlicher Größe im Bereich der inneren Netzhautschichten.

▬Ein unverwechselbares fluoreszenzangiographisches Färbemuster mit Spiegelbildung/Fluoreszeinkäppchen infolge der Erythrozyten-Sedimentation.

▬Das Fehlen exsudativer Veränderungen (intakte Blut- Retina-Schranke).

▬Kleine retinale/epiretinale Blutungen.

▬Extrem selten eine Größenzunahme, häufiger eine spontane Rückbildung durch Thrombosierung,

▬Präretinale fibrogliale Membranen, die im Verlauf größer werden können.

▬Bei exzentrischer Lokalisation ist der Befund in der Regel asymptomatisch. Läsionen im Bereich der Makula oder Papille sowie Blutungen können zu Funktionseinbußen führen.

Eine Behandlung ist in der Regel nicht notwendig, sie sollten jedoch angesichts einer möglichen Größenzunahme von Zeit zu Zeit kontrolliert werden. Extrem selten kommt es zu therapiebedürftigen Glaskörperblutungen. Ein eindeutiges Wachstum oder irreversible Visuseinbußen sind nur in wenigen Fällen beobachtet worden.

Gelegentlich sind kavernöse Hämangiome der Netzhaut mit intrakraniellen oder auch kutanen Angiomen assoziiert, die sporadisch oder hereditär im Rahmen zerebraler kavernöser Malformationen (CCM) auftreten. Das familiäre Auftreten kavernöser Hämangiome der Netzhaut und neurokutaner Veränderungen lässt einen autosomal dominanten Erbgang mit inkompletter Penetranz und variabler Expressivität vermuten. Autosomal dominante Vererbungsformen einer zerebralen kavernösen Malformation (CCM) sind mit Mutationen im CCM-Gen (OMIM 116860) assoziiert, welches als ursächlich für diese Erkrankung identifiziert worden ist.

Da die meist asymptomatischen zerebralen Angiome lebensbedrohliche Komplikationen verursachen können, wird bei Patienten mit einem retinalen kavernösen Hämangiom eine klinische und bildgebende Diagnostik zum Ausschluss einer extraokulären Manifestation empfohlen.