Nach der Resorption eines Lachsflecks kann die Netzhaut vollständig normal ohne Hinweis auf residuales Blut erscheinen oder aber im Bereich der inneren Netzhautschichten eine Reduktion der Schichtdicke aufweisen. Dies zeigt sich ophthalmoskopisch als ein stumpfer Bereich mit glitzernden gelblichen Körnchen, die Hämosiderin-beladenen Makrophagen entsprechen. Histopathologisch zeigen sich die Makrophagen in Retinoschisishöhlen, in denen sowohl intrazelluläres als auch extrazelluläres Eisen zu finden ist.

Die schwarzen Sonnenflecken sind ebenfalls mit den intraretinalen Blutungen verbunden ( Abb. 16.8). Diese Läsionen stellen sich als flache, runde oder ovale schwarze Läsionen dar, die 0,5 bis 2 mm groß sind ( Abb. 16.3d). In diesen Beeten können glitzernde Granula, ähnlich denen in den Glitzerbeeten, vorkommen. Histopathologische Studien zeigen eine fokale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (RPE) mit einer RPE-Hyperplasie und Migration ( Abb. 16.3e). Ebenfalls finden sich Eisenablagerungen, Hämosiderin-beladene Makrophagen und Pigmentablagerungen. Die schwarzen Flecken repräsentieren eine intraretinale Migration von hyperplastischem retinalen Pigmentepithel in Antwort auf die Blutzellen, die das RPE von der neurosensorischen Netzhaut getrennt haben, jedoch scheint die Ätiologie mannigfaltig. Die schwarzen Flecken können sich in Abhängigkeit von der Dissektionsebene der Blutung, also direkt aus Lachsflecken, bilden. Dies ist insofern interessant, als dass sich auch bei Diabetikern häufig Blutungen finden, jedoch keine schwarzen Flecken. Eine andere Hypothese assoziiert die Läsionen mit einem umschriebenen choroidalen Verschluss und der Bildung choroidaler Neovaskularisationen. Das macht eine durch die RPE-Migration induzierte chorioidale Dysfunktion wahrscheinlich. Die meisten schwarzen Sonnenflecken sind in Bereichen einer atrophen, nicht-perfundierten Netzhaut zu finden und mit einer verstärkten Expression des Wachstumsfaktors

16 »transforming growth factor β« (TGFβ), der mit einer Fibrose assoziiert ist, verbunden.

Interessanterweise, obwohl diese unterschiedlichen Zeichen einer Vasookklusion häufig mit einem Verlust der retinalen Perfusion assoziiert sind und daher bei der Entstehung einer proliferativen Sichelzellretinopathie (PSR) wichtig sind, sind sie bei HbSC-Patienten nicht häufig zu finden, obwohl die PSR dort eine große Rolle spielt.

Kapillarverschlüsse am hinteren Pol

Abnormitäten in der Makula und temporal der Raphe wurden bei 32% der HbSS-Patienten, 36% der HbSCPatienten sowie 20% der S-β-thal-Patienten gefunden. Die makulären Veränderungen bestanden aus Cotton- wool-Spots, Mikroaneurysmata, venösen Veränderungen

und fluoreszeinangiographisch aus einer pathologischen vergrößerten avaskulären Zone (PAZ).

!Cave!

Bei Kindern ist die avaskuläre Zone in der Regel nicht vergrößert.

Eine Einziehung der inneren Netzhautschichten kommt nach Rückgang der Cotton-wool-Herde durch eine lokale Verdünnung und Nekrose der inneren Netzhautschichten zustande. Vorübergehende schwarze Flecken, vermutlich durch deoxigenierte und verklumpte Erythrozyten in den kleinen oberflächlichen Gefäßen konnten bei 9 (7 Hb SS) von 80 Sichelzell-Patienten und in 17 von 74 HbSSPatienten beobachtet werden.

Longitudinale Studien bei Patienten mit Cotton-wool- Herden zeigten abrupte Obstruktionen der zuführenden Arteriolen mit einem folgenden Öffnen und späterem Wiederverschließen der initial nicht-perfundierten Arteriole. In einigen Fällen kam es auch zu einer Reperfusion der abhängigen Kapillaren. Venöse Schlingen fanden sich angrenzend an nicht-perfundierte Bereiche.

Es besteht eine inverse Abhängigkeit zwischen der Zahl der perimakulären kapillären Anomalien und der Größe der foveal avaskulären Zone.

Mit dem Fransworth-Munsell-Test können milde bis moderate gelb-blau Defekte bei Patienten mit Sichelzellretinopathie nachgewiesen werden, es besteht jedoch keine Korrelation zu pathologischen avaskulären Arealen. Ebenso gibt es keine strenge Korrelation zwischen dem Ausmaß der peripheren Minderperfusion und der Minderperfusion entlang der Raphe. Weiterhin kann keine Korrelation zwischen Visusverlust und einer ischämischen Makulopathie nachgewiesen werden.

Natürlicher Verlauf der nicht-proliferativen Sichelzellretinopathie

Prospektiv kann ein kontinuierliches Remodeling der peripheren retinalen Gefäße durch Verschluss und Wiedereröffnen der äquatorialen Gefäße ( Abb. 16.5c) gezeigt werden. Dennoch resultiert in der Regel eine zentripetale posteriore Rezession der peripheren retinalen Kapillaren. Fächerförmige Neovaskularisationen können im Verlauf aus teilweise bereits langbestehenden arteriovenösen Anastomosen entstehen. Ein Visusverlust oder ein Verlust des Gesichtsfeldes resultiert nicht aus diesen peripheren Läsionen, sie können aber in eine proliferative Sichelzellretinopathie münden.

16.3.2 Proliferative Sichelzellretinopathie

Retinale Neovaskularisationen und seltener Neovaskularisationen der Papille sind Zeichen einer proliferativen

16.3 · Klinik der Sichelzellretinopathie

Abb. 16.8 Schwarze Sonnenflecken bei einem 45-jährigen HbSCPatienten. (Aus van Meurs et al. 2007)

Sichelzellretinopathie. Da die proliferative Retinopathie in Blutungen und einer Netzhautablösung münden kann, ist diese Form der Retinopathie potentiell visusbedrohlich.

Periphere retinale Verschlüsse sind das initiierende Ereignis in der Pathogenese der proliferativen Sichelzellretinopahtie. Klinisch scheinen arterielle Okklusionen nahe von Y-förmigen Bifurkationen zu entstehen oder im Bereich arteriovenöser Kreuzungen. Der okklusive Prozess induziert wahrscheinlich eine lokale Ischämie, die eine Ausschüttung weiterer Wachstumsfaktoren stimuliert. Periphere retinale Neovaskularisationen haben häufig die Form von fächerartigen Korallen (Gorgonia flabellum »sea fan«) ( Abb. 16.9), können jedoch auch die Ausprägung intraretinaler mikrovaskulärer Anomalien haben (IRMA) ( Abb. 16.10). Die fächerartigen Neovaskularisationen finden sich in der Hauptsache an der Grenze zwischen perfundierter und nicht-perfundierter Netzhaut und wachsen in Richtung auf die ischämische prä-äquatoriale Netzhaut ( Abb. 16.11). Die Fächer können dabei viele sie speisende Arteriolen und drainierende Venolen haben, vermutlich durch die Entstehung aus vielen Angiogenesesprossen, die durch die »inner limiting membrane« (ILM) der Netzhaut brechen und entlang der Netzhautoberfläche an der vitreoretinalen Grenzfläche wachsen ( Abb. 16.10).

Die Fächer sind dynamische Neovaskularisationen, die aktiv wachsende Blutgefäße besitzen können, Gefäßlumen mit Perizyten, aber auch autoinfarzierte Bereiche ( Abb. 16.9). Die Fächer bestehen lediglich aus Endothelzellen und Perizyten und einer Matrix aus Kollagen IV, Heparan-Sulfat Proteoglykan, und Kollagen II an der Grenze zum Glaskörper. Statistisch finden sie sich in absteigender Reihenfolge am häufigsten im superotemporalen Quadranten, im inferotemporalen, superonasalen, und inferonasalen ( Abb. 16.11). Die Fächer repräsentie-

ren echte Neovaskularisationen und zeigen eine diffuse Leckage von Fluoreszein und humanem Serumalbumin als Zeichen für den Verlust der Blut-Retina-Schranke. Funduskopisch nicht sichtbare Neovaskularisationen können daher in der Fluoreszeinangiographie sichtbar gemacht werden.

Sowohl »vascular endothelial growth factor« (VEGF) als auch »basic fibroblast growth factor« (FGF-2) werden in den Fächern exprimiert, jedoch ebenso antiangiogene Faktoren wie PEDF ( Abb. 16.12), wobei jedoch der Anstieg der VEGF-Expression das Gleichgewicht in Richtung Angiogenese beeinflusst.

Durch das Vorwachsen der Fächer in Richtung Glaskörperkavität können delikate vaskuläre Strukturen durch Traktion bluten. Diese traktionsinduzierten Glaskörperblutungen können durch minimale Traumata, wie schon allein normale Glaskörperbewegungen, verursacht werden oder entstehen durch Kontraktion von Glaskörpersträngen. Die Glaskörperblutungen können asymptomatisch auf den Bereich der Neovaskularisationen begrenzt bleiben. Eine Progression der Traktion kann letztendlich jedoch zu einer Traktionsablösung der Netzhaut – meist in der Peripherie führen. Glaskörperstränge und verdichtete Membranen sind häufige Ursache von chronischen Glaskörperblutungen und einer Plasmatranssudation aus neovaskulärem Gewebe und sind die Hauptursache für eine Progression in eine traktive oder traktiv-rhegma- togene Netzhautablösung. Wie zu erwarten sind Netzhautablösungen in der Hauptsache bei SC-Patienten zu finden. Traktive Ablationen finden sich nur selten bei HbAS oder HbSS Patienten.

Die fächerförmigen Neovaskularisationen können sich in bis zu 60% der Fälle durch Autoinfarzierungen zurückbilden ( Abb. 16.13). Bislang noch nicht ausreichend verstanden, scheint die Pathophysiologie der Autoinfarzierung multifaktoriell zu sein. In einem Milieu einer chronischen Hypoxie und Ischämie kommt es zu wiederkehrenden Episoden von Thrombosen und Sichelzellbildungen innerhalb der Fächer, die schließlich zu einem permanenten Verschluss führen können. In den Fächern finden sich darüber hinaus viele neutrophile Granulozyten, die mit einer erhöhten Expression der Adhäsionsmoleküle P-Selectin, VCAM-1 und ICAM-1 verbunden sind. Eine erhöhte PEDF-Expression in autoinfarzierten Fächern verbunden mit einem niedrigen VEGF-Level könnte ebenfalls zu einer Regression der Neovaskularisationen beitragen. Die Hauptversorgungsgefäße bleiben auch in autoinfarzierten Neovaskusalisationssegeln erhalten ( Abb. 16.3). Die mechanische Traktion an diesen Gefäßen kann jedoch auch zu einer vollständigen Unterbindung des Blutflusses im Fächer führen. Autoinfarzierungen und Ausbildung neuer Fächer können simultan innerhalb eines Auges vorliegen ( Abb. 16.11).

Jede neovaskuläre Läsion muss also als möglicherweise progredient gesehen werden und sollte damit behandelt werden ( Abb. 16.14).

Lieb und Mitarbeiter klassifizierten ein Stadium I bei einer Tortuositas und Erweiterung der großen retinalen Gefäße. Im Stadium II kommen zusätzlich ischämische Areale hinzu, Einscheidungen der peripheren Gefäße, Mikroaneurysmen und periphere Teleangiektasien. Stadium III umfasst retinale Blutungen, Glitzerflecken und Obstruktionen kleinerer Venen. Die proliferative Retinopathie mit Glaskörperblutung und Zentralarterien oder

-venenverschlüsse werden als Stadium IV zusammengefasst. Je höher der Grad der Retinopathie, desto schwerer ist der systemische klinische Verlauf des Patienten.

Die gängigste Klassifikation der proliferativen Sichelzellretinopathie ist die von Goldberg: Periphere aterioläre Verschlüsse bilden das Stadium I. Periphere arteriovenöse Anastomosen als Folge von sequentiellen Obstruktionen werden im Stadium II zusammengefasst ( Abb. 16.15). Periphere retinale Neovaskularisationen, die aus den Anastomosen entstehen, bilden das Stadium III ( Abb. 16.16), Glaskörperblutungen aus diesen

Abb. 16.13 a Autoinfarzierte fächerförmige Neovaskularisation bei einem 53-jährigen HbSC-Patienten. b Die Fluoreszeinangiographie bestätigt die Autoinfarzierung – die fibrotisch erscheinende Neovaskularisation ist nicht perfundiert. (Aus van Meurs et al. 2007)

Abb. 16.14 a Eine fibrotisch und involutiert aussehende Fächerneovaskularisation bei einem 31-jährigen HbSC-Patienten. b Die Fluoreszeinangiographie zeigt jedoch eine gute Perfusion der Fächerneovaskularisation. (Aus van Meurs et al. 2007)

Abb. 16.16 Periphere Minderperfusion und arteriovenöse Anastomosen und retinale Neovaskularisationen bei einem 23-jährigen Patienten mit HbSC. (Aus van Meurs et al. 2007)

Neovaskularisationen das Stadium IV. Stadium V beinhaltet teils traktive, teils rhegmatogene (als Folge von Rissen an Neovaskularisationssegeln) Amotiones.

In der Literatur wurde eine PSR bei 3-14% der HbSSPatienten, bei 33-43 % der HbSC-Patienten und in 18% der HbS-ß-Thalassämiepatienten gefunden. Unter den HbSC-Patienten wurde eine Progredienz zu einer Glaskörperblutung in 31% gefunden, zu einer Netzhautablösung in 15%. Mit der Ausnahme eines Falls einer exsudativen Ablösung sind die meisten Fälle traktive oder gemischt rhegmatogen-traktive Amotiones.

Neovaskularisationen der Papille wurden bei 5 Patienten mit HbSC, sowie bei einem Patienten mit HbSS

berichtet, deren Gemeinsamkeit weitere periphere proliferative Bereiche waren ( Abb. 16.17).

Der natürliche Verlauf der proliferativen Sichelzellretinopathie ist progredient mit Glaskörperblutungen und schließlich Netzhautablösungen. Die Prävalenz der PSR steigt zwischen dem 15. Lebensjahr bis zum Alter von 35 Jahren und erreicht dann ein Plateau. Unter 144 Augen mit PSR fanden Condon und Mitarbeiter in 28% der Fälle Autoinfarzierungen verbunden mit Neovaskularisationen im gleichen Auge ( Abb. 16.13, Abb. 16.14). Das durchschnittliche Alter von Patienten mit einer alleinigen Autoinfarzierung war dabei höher als das von Patienten mit Fächerneovaskularisationen. Das Risiko für eine Glaskörperblutung ist bei Patienten mit einem HbSCGenotyp erhöht, insbesondere bei aktiv perfundierten Fächerneovaskularisationen über mehr als 60°. Patienten mit einer unilateralen PSR zeigen mit einer Wahrscheinlichkeit von 16% eine Regredienz, in 14% eine Progredienz zu einer bilateralen PSR.

Die bilaterale PSR hat eine Wahrscheinlichkeit von 8% sich zu einer unilateralen PSR zurückzubilden, und eine Wahrscheinlichkeit von 1% zu einer vollständigen Rückbildung.

Es gibt keine Berichte, dass die peripheren Verschlüsse häufiger in HbSC-Patienten als in HbSS-Pa- tienten vorkommen. Es ist eine Hypothese, dass auf Grund der stark obstruktiven Tendenz bei HbSS retinale Infarkte zusätzlich zur frühen Autoinfarzierung von sich entwickelndem neovaskulären Gewebe eine höhere Prävalenz zeigen. Bei der HbSC entwickeln sich auch Infarzierungen, sind jedoch als Folge der moderaten vaso-okklusiven Tendenz zur Autoinfarzierung von Neovaskularisationen eher selten. Die alternative Hypothese postuliert, dass die größeren Vasookklusionen bei HbSS in der infarzierten Netzhaut keine vasoproliferativen Substanzen freisetzen, während die geringere Vasookklusion bei HbSC eine persistierend ischämische Netzhaut bedingt.

Bei betroffenen Erwachsenen lag die Grenze der nichtperfundierten Netzhaut bei HbSS Patienten im Vergleich zu HbSC-Patienten mehr peripher. Damit korreliert eine größere, ischämische Fläche bei HbSC zu einer höheren Prävalenz der PSR. Andere Arbeiten konnten zeigen, dass Patienten ohne kontinuierliche arteriovenöse Schlingen, aber mit Kapillarsprossen, die in die nicht-perfundierte Netzhaut reichen (Typ IIb), ein höheres Risiko für eine PSR haben.

Elektroretinogramme von Patienten mit einer PSR zeigen reduzierte a- und b-Wellen sowie reduzierte oszillatorische Amplituren, möglicherweise als Folge der Photorezeptorschäden durch die chorioidale Ischämie oder den gestiegenen Sauerstoffbedarf der inneren Netzhautschichten. Die Ischämie der inneren Netzhaut kann eben-